Blutkonserven versus Erythropoietin in der Onkologie

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1 Blutkonserven versus Erythropoietin in der Onkologie K. Strasser-Weippl Zentrum für Hämatologie und Onkologie Wilhelminenspital

2 Anämie bei onkologischen Patienten Definition: Männer: Hb <13.5g/dL Frauen: Hb <11.5g/dL Prävalenz: ~20 60% aller Krebspatienten Inzidenz/Ausprägung abhängig von: Alter Anwesenheit/Abwesenheit von Comorbiditäten Histologie/Stadium der Erkrankung Therapie

3 Einteilung der Anämie nach Hb (g/dl) Grad WHO NCI ECOG SWOG CALGB GOG 0 > 11 WNL WNL WNL WNL WNL WNL 10-WNL 10-WNL 10-WNL 10-WNL < 6.5 < 6.5 < 6.5 < 6.5 < 6.5 < 6.5 WNL: within normal limits d.h. bei Frauen Hb = g/dl; bei Männern Hb = g/dl

4 Prävalenz der Anämie bei onkologischen Patienten

5 Ätiologie / Pathophysiologie der Anämie Myelosuppression durch Chemo- und/oder Radiotherapie Verringerte EPO Produktion: renale Toxizität, Chemotherapie, tumorbedingte Anämie Verringerte EPO Sensitivität: inflammatorische Zytokine (z.b. TNF-, IL-1, IL-6), Knochenmarksinfiltration

6 Formen der Anämie bei Tumorpatienten Tumor-induzierte Anämie = anemia of chronic disease Chemotherapie-induzierte Anämie Radiotherapie-induzierte Anämie

7 Pathomechanismen der tumorinduzierten Anämie Tumorzellen Erythrozyten Erythrophagozytose Dyserythropoese TNF Aktiviertes Immunsystem Makrophagen Verkürzte Überlebenszeit IFN-α,β IFN-γ IFN-γ IL-1 IL-1 IL-1 TNF TNF TNF α 1 -Antitrypsin Anämie Suppression Störung Suppression der EPO- der erythrozytärer Produktion Eisenutilisation Vorstufen TNF = Tumour Necrose Factor; IFN =Interferon; IL-1 = Interleukin-1; Nowrousian MR. Med Oncol 1998;15(Suppl. 1):S19 28

8 Inzidenz der Anämie Tumorart Mammakarzinom Kolorektale Karzinome Lymphome NSCLC Ovarialkarzinom Prostatakarzinom* Anämie Grad 3-4 bei Standardchemotherapie 2% - 20% 5% - 10% 10% - 80% 20% - 40% 5% - 40% 4% - 13% NCI und WHO: Grad 3: Hb = g/dl; Grad 4: < 6.5 g/dl Groopmann JE et al. J Natl Cancer Inst 1999; 91: * Tandem 1998; BioMedical Insights Inc. 1999

9 Chemotherapie-induzierte Anämie

10 Radiotherapie-induzierte Anämie RT supprimiert die Erythropoese (abhängig vom Bestrahlungsfeld) Langzeitschäden des hämatopoetischen Zellpools

11 Radiotherapie-induzierte Anämie Uterus/Cervix Kolore ktal Bronchial Mamma Prostata nach RTx vor RTx Häufigkeit (%) Harrison et al. Proc. ASCO 2000

12 Anämie und Prognose Referenz n Erkrankung Prognostischer Indikator (PI) p-wert Sokal JE, et al CML Niedriger Hämatokrit Binet JL, et al CLL Hb <10g/dL* <0.001 Durie BGM, Salmon SE MM Hb <8.5g/dL <0.02 Hasenclever D, Diehl V HD Hb <10.5/dL <0.001 Moullet I, et al NHL Hb <12g/dL** < * und Thrombozyten 100,000/mm 3 ** bei Patienten >50 Jahre. Hb-Wert <11g/dL bei Frauen <50 Jahre

13 Anämie und Prognose % Rezidizvfreiheit Patienten behandelt mit Strahlentherapie und stratifiziert nach dem Grad der Anämie (n=889) Nicht anämisch anämisch P< Jahre Frommhold H. et al., Strahlenther Onkol 1998;174 (Suppl. 4)

14 Anämie und Prognose

15 Anämiebehandlung beim Tumorpatienten prinzipiell kausal und individuell Erythrozyten-Substitution in D.: 3 Mio EK/Jahr; davon > 50% bei Tumoroperationen (Heiss M; 2000) in USA: 1 Mio EK/J v.a. in der palliativen Tumortherapie (Abels R. 1993) Erythropoetin-Gabe

16 Blutkonserven in der Onkologie entscheidend: klinische Symptomatik (bei onkologischen Patienten v.a. Fatigue) Bei Notwendigkeit eines schnellen Hb-Anstiegs Notwendigkeit einer Transfusion nach Hb: Hb < 6 praktisch immer Hb < 8 oft Hb < 10 selten (nur bei schweren Begleiterkrankungen) bei reduzierter EPO-Empfindlichkeit

17 Transfusionsrisiken Medizinische Transfusionsrisken: Immunologisch Unmittelbare Transfusionsreaktionen GvHD Allo-Immunisierung Immunsuppression Acute lung injury Volumenüberladung Eisenüberladung Infektionsrisiko Organisatorische Transfusionsrisken: Fehltransfusion Hohes Alter des Erythrozytenkonzentrats Weitere Probleme: Verfügbarkeit Kosten

18 Immunologische Transfusionsrisiken Nichthämolytische Reaktionen: (z.b. durch Eiweißunverträglichkeiten Zytokinausschüttung) Fieber, Schüttelfrost, Übelkeit, Kopfschmerzen, RR-Abfall bis zum anaphylaktischen Schock Acute lung injury Hämolytische Reaktionen (Fehltransfusion oder andere Antikörperreaktionen) Akut mit Fieber, Schüttelfrost, RR-Abfall, Kreislaufschock; Verzögert (Protrahiert) Bakteriell bedingte Reaktionen (v.a. endotoxinbildende Keime) Mit Schüttelfrost, Fieber, Hyperventilation bis Schocksymptomatik

19 Allogene Bluttransfusion mehr Infektionen Immunsuppression durch allogenes Blut Infektionsrate (%) postop. Wundinfektion nicht Op.-bedingte Infektion Buffy coat depl. Konserven Leukozytendepletierte Konserven Jensen et al.; Lancet 1996

20 Allogene Bluttransfusion schlechteres Überleben? Cochrane Review 2006: 36 Studien aus 237 Referenzen Moderate Assoziation zwischen Rezidivrisiko bei kolorektalem Karzinom und perioperativen Transfusionen OR 1.42 (95% CI ) vorsichtige Indikationsstellung für perioperative Transfusionen bei kurativ operierten Karzinompatienten Amato et al, Cochrane Database 2006

21 Andere med. Transfusionsrisiken Volumenüberladung kardiale Dekompensation Eisenüberladung Infektionsrisiko HIV ca. 1: 5 Mio, HCV ca. 1: 5 Mio., HBV ca. 1: (PCR-Test, in Ö gesetzlich). Die Virus-C-Hepatitis ist in mehr als 90% der Fälle eine Transfusionshepatitis! Getestet wird in Ö: HIV, HCV, HBV, Ringelröteln, Lues, der Leberwert GPT und Neopterin (= unspezifischer Infektionsmarker)2 Weitere Infektionsrisiken (nicht getestet) Sämtliche Tropenerkrankungen (Malaria, Leishmaniosen, Chagas- Krankheit, Dengue-Fieber etc) Zunahme durch verstärkte Reisetätigkeiten Prionenerkrankungen oder Retroviren

22 Transfusionsassoziiertes Infektionsrisiko

23 Häufigkeit von Transfusionsrisiken

24 Anämiebehandlung beim Tumorpatienten prinzipiell kausal und individuell Erythrozyten-Substitution in D.: 3 Mio EK/Jahr; davon > 50% bei Tumoroperationen (Heiss M; 2000) in USA: 1 Mio EK/J v.a. in der palliativen Tumortherapie (Abels R. 1993) Erythropoetin-Gabe

25 Die physiologische Aufgabe von Erythropoetin Abnahme der O 2 -Versorgung der Niere Peritubuläre interstitielle Zellen detektieren niedrigen O 2 -Gehalt im Blut EPO Peritubuläre interstitielle Zellen sezernieren Erythropoetin (EPO) in das Blut Pro-Erythroblasten im Knochenmark reifen schneller zu Retikulozyten Mehr Retikulozyten im peripheren Blut Steigende O 2 -Abgabe ins Gewebe Rückkehr zur Homöostasis sobald sich die O 2 -Versorgung der Niere normalisiert hat Größere Anzahl von Erythrozyten (RBC) im Blutkreislauf

26 Erythropoetin - Charakteristika Glykoprotein: 165 AS, 4 KH-Seitenketten induziert Proliferation, Differenzierung und Ausreifung erythroider Vorläuferzellen hemmt die Apoptose erythroider Stammzellen normaler Plasmaspiegel: U/l (3-7 pmol/l) Bei 0 2 -Mangel: nach ca 1,5 h Anstieg der EPO-Konz.

27 Die Geschichte von rhuepo In den späten 1980ern von Amgen entwickelt Dzt verfügbar: Epoetin alfa (Erypo ) Epoetin beta (NeoRecormon ) rhuepo Darbepoetin (Aranesp ) Längere HWZ durch längeren Kohlehydratanteil Gruppe: ESA (erythropoietinstimulating agent)

28 ESAs führen zu Hb-Anstieg Mittlerer Hb-Anstieg (g/dl) Asynchron Synchron Zyklus 1 Zyklus 2 Zyklus 3 Zyklus 4 Zyklus 5 Chemotherapie-Zyklus Glaspy J, Henry D, Patel R, et al. European Journal of Cancer 2005

29 Hb-Anstieg bei versch. Tumortypen gleich

30 Effektivität von ESAs wöchentlich Meta-Analyse von 4296 Patienten, wöchentliches Epoetin alfa: Signifikante Reduktion der Transfusionshäufigkeit Gascon et al: Ann Oncol 2006

31 Effektivität von ESAs 3-wöchentlich transfusionspflichtige Patienten (%) 50 % 45 % 40 % 35 % 30 % 25 % 20 % 15 % 10 % 5 % 0 % 46 % 25 % Plazebo (n = 50) Aranesp (n = 188) Kotasek D, et al. Eur J Cancer. 2003:39:

32 Definition Response auf ESA-Therapie

33 Verträglichkeit von ESAs Vergleich mit Placebo Übelkeit bei 15% der Patienten 33% 38% Fatigue 32% 39% Erbrechen 22% 20% Verstopfung 18% 21% Diarrhoe 21% 20% Dyspnoe 19% 18% Bauchschmerzen Periphere Ödeme 8% 14% 15% 18% Aranesp (n = 198) Plazebo (n = 51) Knochenschmerzen 9% 18% 0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 35% 40% 45% 50% Kotasek D, et al. Eur J Cancer. 2003:39:

34 Zulassungsdaten von ESAs: Signifikante Reduktion der Transfusionshäufigkeit ESA zugelassene Indikationen in der Onkologie: Patienten: Mit nicht-myeloischen Malignomen Unter Chemotherapie für mindestens 2 Monate Um die Transfusionshäufigkeit zu reduzieren

35 ESA Zulassungs-Eckpunkte

36 ESA-Verschreibungen USA FDA Briefing Document for ODAC 2008

37 Verlängertes Überleben durch ESA? Littlewood et al JCO 19: 2865, 2001

38 Verkürztes Überleben durch ESA? SCCHN während Radiatio; Trigger: Hb Henke et al, Lancet 2003

39 Verkürztes Überleben durch ESA? Mamma-CA während Chemotherapie Leyland-Jones JCO 2005

40 Epoietin Beta Meta-Analyse 9 Studien; OS nicht primärer Endpunkt; Log-rank test P=0.87 Aapro, Br J Cancer 2006

41 Unabhängige Meta-Analysen Epoietin alfa und beta; Daten bis 2006 Bohius JNCI 2006

42 Cochrane-Subgruppen Bohius JNCI 2006

43 Rezente Studien mit Survival-Endpunkt

44 Neg. Studien: ESA + Chemotherapie FDA Briefing Document for ODAC 2008

45 Neg. Studien: ESA + Radiatio FDA Briefing Document for ODAC 2008

46 Neg. Studien: ESA ohne Radiatio/Chemo FDA Briefing Document for ODAC 2008

47 Meta-Analyse 2008 Mortalität in onkologischen Phase-III Studien mit ESA vs Placebo/Kontrolle: ANEMIA OF CANCER HR 1.29, 95% CI , P=.05 Benett JAMA 2008

48 Meta-Analyse 2008 TREATMENT-RELATED ANEMIA HR 1.09, 95% CI , n.s. GESAMT: n= Phase-III Studien HR (Mortalität) 1.10 (95% CI , P=.03) OR (TVT) 1.57 (95% CI ) Benett JAMA 2008

49 FDA Safety Update 2007 Use the lowest dose of ESAs that will gradually increase the hemoglobin concentration to the lowest level sufficient to avoid blood transfusions. ESAs increased the risk for death and for serious cardiovascular events when administered to target a hemoglobin greater than 12 g/dl. A higher incidence of deep venous thrombosis was documented in patients receiving epoetin alfa pre-operatively for reduction of allogeneic blood transfusions. These patients did not receive prophylactic anticoagulation. FDA reminds physicians that ESAs are approved for the reduction in red blood cell transfusions. These products have not been shown to improve or relieve the symptoms of anemia nor to improve quality of life in patients with cancer.

50 ESA vs Konserven - Zusammenfassung Anämie als kausalen Faktor für Symptome identifizieren Falls möglich Behandlung der Ursache Beginn ESA-Therapie bei Hb < 10 mit Zielwert bei Patienten unter laufender Chemotherapie für noch mind. 2 Monate Ende ESA-Therapie bei Nichtansprechen nach 4-6 Wochen oder Ende Chemotherapie oder Hb > 12 Gabe von Transfusionen bei stark symptomatischen Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Anämie und Notwendigkeit eines raschen Hb-Anstiegs oder ESA- Non-Responder

51 Vielen Dank! K. Strasser-Weippl Zentrum für Hämatologie und Onkologie Wilhelminenspital