Sklerosierende Cholangitis: primär sklerosierende Cholangitis (PSC) und sekundär sklerosierende Cholangitis (SSC)

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1 Falk Gastro-Kolleg Leber und Gallenwege Sklerosierende Cholangitis: primär sklerosierende Cholangitis (PSC) und sekundär sklerosierende Cholangitis (SSC) Prof. Dr. U. Leuschner Interdisziplinäres Facharztzentrum Stresemannallee Frankfurt am Main Zusammenfassung Bei dem Krankheitsbild der sklerosierenden Cholangitiden handelt es sich zum einen um die primär sklerosierende Cholangitis (PSC), zum anderen um die sekundär sklerosierende Cholangitis (SSC). Die PSC ist eine cholestatische Lebererkrankung. Sie ist durch eine chronische, fibrosierende und sklerosierende Cholangitis der intra- und/oder extrahepatischen Gallengänge charakterisiert, die wahrscheinlich durch Autoimmunvorgänge hervorgerufen wird. Die PSC ist meist mit einer chronisch entzündlichen Darmkrankheit assoziiert, am häufigsten mit einer Colitis ulcerosa. Die Krankheit ist oft nur ein Zufallsbefund bei erhöhten Cholestasewerten. PSC-spezifische Autoantikörper gibt es nicht. Stenosen in den Gallenwegen verschlechtern die Prognose und können zu Komplikationen führen. Die PSC birgt ein beträchtliches Risiko für ein cholangiozelluläres Karzinom. Die Therapie der Wahl der PSC stellt die Gabe der Gallensäure Ursodeoxycholsäure kombiniert mit der endoskopischen Dilatation relevanter Gallengangsstenosen dar, obwohl der Nutzen der Gallensäurentherapie nicht ganz gesichert ist. Die SSC unterscheidet sich von der PSC nur dadurch, dass sie sich von bekannten pathologischen Prozessen ableitet. Bei der SSC handelt es sich also um eine Gruppe von Krankheiten verschiedener Ätiologie bei sehr ähnlichem klinischem und morphologischem Bild. Die Abgrenzung gegen die PSC kann sehr schwer sein. Häufige Ursachen sind Gallensteine, Autoimmunkrankheiten, Pankreaserkrankungen, toxische und ischämische Schäden u. v. a. Die Prognose der SSC ist ungünstig. Fragebeantwortung unter Falk Gastro-Kolleg Titelbild: Typischer ERC-Befund bei PSC mit extra- und intrahepatischen Gallengangsveränderungen: Kaliberschwankungen, Aussackungen und Stenosen im Wechsel. 1

2 Schlüsselwörter Primär sklerosierende Cholangitis PSC chronisch entzündliche Darmkrankheiten Ursodeoxycholsäure cholangiozelluläres Karzinom kolorektales Karzinom Lebertransplantation sekundär sklerosierende Cholangitis SSC Ätiologie der SSC ischämische Cholangitis Therapie Sklerosierende Cholangitis: primär sklerosierende Cholangitis (PSC) und sekundär sklerosierende Cholangitis (SSC) A. Primär sklerosierende Cholangitis (PSC) 1. Definition und Epidemiologie Bei der primär sklerosierenden Cholangitis (PSC) handelt es sich um eine chronische, fibrosierende, sklerosierende Cholangitis der intra- und/oder extrahepatischen Gallengänge. Männer befällt sie häufiger als Frauen. Die Krankheit beginnt sehr häufig unbemerkt; sie ist oft Zufallsbefund bei erhöhten Laborparametern, in seltenen Fällen kann sie sich aber auch zum ersten Mal durch eine Ösophagusvarizenblutung bei einer kompletten Leberzirrhose bemerkbar machen. Das durchschnittliche Lebensalter der Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose liegt bei 42 Jahren. Die Krankheit findet sich am häufigsten auf der nördlichen Halbkugel, seltener bei Südeuropäern, Asiaten oder Afrikanern. Bevölkerungsbasierte epidemiologische Studien zur PSC sind selten. Danach beträgt die Inzidenz 0,9 1,3 Fälle pro Nordeuropäer, aber weniger als 0,1 pro Südeuropäer und Asiaten. Die Prävalenz beträgt 8 14 pro Einwohner in Nordeuropa und den Vereinigten Staaten und etwa 1,1 1,4 in Südeuropa und Asien. Damit ist die PSC seltener als die primär biliäre Zirrhose (PBC) und die Autoimmunhepatitis (AIH) (Tab. 1). Primär sklerosierende Cholangitis Epidemiologische Daten Tab. 1 Inzidenz Berechnete Prävalenz Gefundene Prävalenz 0,9 1,3/ Einw. 2 8/ Einw. 8,5 13,6/ Einw. Männer : Frauen 2 : 1 Häufigkeit der PSC bei CED Morbus Crohn (meist Crohn-Colitis) bei PSC: Colitis ulcerosa bei PSC: Häufigkeit von CED bei PSC Morbus Crohn: Colitis ulcerosa: 2,4 7,5% 1 14% etwa 85% 70 80% 10 15% 85 90% Bei 70 80% der Patienten mit PSC findet sich gleichzeitig eine chronisch entzündliche Darmkrankheit (CED), bei Asiaten nur bei 20%. Umgekehrt haben Patienten mit einer CED in 2 7% gleichzeitig auch eine PSC (Tab. 1). 2. Natürlicher Verlauf der PSC Die PSC ist eine Krankheit, die den Patienten lebenslang begleitet. Sie beginnt schleichend, verläuft langsam, heilt niemals spontan aus und führt häufig zum Tod. P Die PSC ist eine sklerosierende chronische Entzündung der extraund intrahepatischen Gallengänge. Sie befällt Männer häufiger als Frauen. Inzidenz: 0,9 1,3/ Nordeuropäer. In 70 80% ist die PSC mit CED vergesellschaftet. 2

3 Von der Diagnosestellung bis zum Tod oder zur Lebertransplantation vergehen im Durchschnitt Jahre, doch unterliegt diese Zeitspanne großen Schwankungen. Die Lebenserwartung hängt vom Zeitpunkt und vom Krankheitsstadium bei der Diagnosestellung ab. Auch kann die Progression der PSC stark variieren und sie kann, wie schon erwähnt, mit CED und wie später erwähnt werden wird, auch mit verschiedenen Karzinomen assoziiert sein, die den Krankheitsverlauf beeinflussen. Auch beim Vor liegen relevanter Gallengangsstenosen und bei Befall mit Candida ist das Überleben verkürzt. Asymptomatische Patienten scheinen eine bessere Prognose als symptomatische zu haben. Diese Aussage ist aber, ähnlich wie bei der PBC, nicht gut fundiert. Asymptomatische Patienten sind meist jünger, haben ein früheres Stadium der PSC und weniger laborchemische Veränderungen. Vergleicht man sie mit einer Gruppe von symptomatischen PSC-Patienten, dann vergleicht man 2 völlig verschiedene Kollektive. Hier finden sich nämlich meist fortgeschrittene Stadien mit entsprechenden morphologischen Veränderungen. Neben der klassischen PSC (Large-duct PSC: LDPSC) gibt es noch eine Small-duct PSC (SDPSC) oder Pericholangitis, die langsamer verläuft. Ihre Inzidenz beträgt 0,15 0,23/ Einwohner pro Jahr. Nur 12 16% der Fälle mit SDPSC gehen in eine klassische LDPSC über, aber auch die SDPSC kann in seltenen Fällen zur Leberzirrhose führen. Dass sich ein Gallengangskarzinom entwickelt, wurde erst nach Übergang in eine LDPSC beobachtet. Da die ERC die in der Peripherie gelegenen feinen Gallengänge, an der die SDPSC abläuft, nicht darstellt, muss bei Verdacht auf SDPSC eine Leberpunktion erfolgen. Die SDPSC ist keine Frühform der LDPSC und stellt auch keine eigene Krankheit dar, sondern ist nur eine Variante der LDPSC. P Die Krankheit ist nicht heilbar. Neben der klassischen PSC existiert noch eine Variante, die Pericholangitis oder Small-duct PSC. Ihre Prognose ist besser als die der klassischen PSC. 3. Klinik Befunde und Symptome Bei vielen Patienten wird die PSC zufällig diagnostiziert % aller PSC-Patienten sind, abhängig von der Krankheitsdauer, asymptomatisch. Nur 15% geben zum Zeitpunkt der Diagnosestellung uncharakteristische abdominelle Beschwerden oder Schmerzen im rechten Oberbauch an (Tab. 2). P 10 50% der PSC-Patienten sind asymptomatisch. Die Symptomatik hängt weitgehend von der Art der Komplikationen ab. Das Krankheitsbild der PSC ist durch eine hohe Variabilität charakterisiert, die hauptsächlich durch die Gallengangskomplikationen bedingt ist. Typische Komplikationen sind Strikturen, die zu aszendierenden Cholangitiden und zur Entwicklung von extraund intrahepatischen Gallengangssteinen führen können, sowie verschiedene Karzinome. Gallensteine kommen bei 40 60% der Patienten vor, meist bei fortgeschrittenen Fällen, und können zu heftigen Schmerzen, typischen Gallenkoliken sowie Fieber und Schüttelfrost führen (Tab. 3). Symptome bei primär sklerosierender Cholangitis Tab. 2 Unklare Oberbauchbeschwerden Juckreiz (Pruritus) Gewichtsverlust (Anorexie) Fieber, Schüttelfrost Gelenkbeschwerden (Gallen)koliken bis 75% 10 70% 25 80% 20 30% Bei begleitender Darmkrankheit Durchfälle Rumoren, Gluckern Blutige, schleimige Stühle Asymptomatisch (abhängig vom Krankheitsstadium) 10 50% 3

4 Wie bei der PBC ist auch der Pruritus ein häufiges Symptom der PSC, der durch erhebliche Kratzspuren an den Extremitäten, am Bauch und am Rücken charakterisiert ist. Fatigue, die chronische Müdigkeit, ist dagegen seltener und auch nicht so stark wie bei der PBC. Aufgrund der Cholestase kann es zur Steatorrhö mit Verlust fettlöslicher Vitamine (A, D, E, K) kommen. Ein Vitamin-A-Mangel wurde bei fortgeschrittener PSC bei 80%, ein Mangel der Vitamine D und E bei 50% beschrieben. Vitaminmangelstörungen sind aber sehr selten, eine Therapie ist meist nicht erforderlich. PSC-assoziierte Komplikationen P Schwerwiegende Komplikationen sind Gallengangsstenosen, aszendierende Cholangitiden und Gallengangskarzinom. Tab. 3 Cholestase-bedingt Pruritus (häufiges Symptom) Steatorrhö (seltener, erst in Spätstadien möglich) Vitaminmangel (klinisch relevant hauptsächlich Vitamin-K-Mangel) Osteoporose (?) Striktur-bedingt Sludge in der Gallenblase, Cholezysto-Choledocholithiasis Intensivierung der Cholestase, Ikterus Bakterielle Cholangitis (relativ selten, aber mit hohem Risiko verbunden) Cholangitis-bedingt Stenosen, Strikturen Gallengangskarzinom Früher nahm man an, die PSC sei mit zahlreichen Immunsyndromen assoziiert. Heute zählen diese Formen der sklerosierenden Cholangitis aber zur sekundär sklerosierenden Cholangitis (SSC, s. unten) und werden mit der PSC unter dem Oberbegriff sklerosierende Cholangitis subsumiert: sklerosierende Cholangitis = PSC + SSC. Genauere Untersuchungen über die Häufigkeit der Osteoporose bei PSC liegen nicht vor. Über die Assoziation mit CED und über die Entwicklung von Karzinomen wird weiter unten berichtet. Labordiagnostik Laborchemisch findet sich bereits in den Frühstadien der PSC eine Erhöhung der Cholestase anzeigenden Enzyme, alkalische Phosphatase (AP) und Gammaglutamyltransferase (GGT), die Transaminasen sind nur mäßiggradig erhöht. Analog zum schwankenden Verlauf der Krankheit verändern sich auch die Laborparameter. Entwickelt sich eine Zirrhose, so finden sich die hierfür typischen Veränderungen: Abfall des Albumins, Abfall der Gerinnungsparameter, Anstieg der Gammaglobuline, Anstieg des Serumbilirubins. Typische, die PSC beweisende Autoantikörper wie die antimitochondrialen Antikörper (AMA) bei der PBC gibt es bei der PSC nicht, obwohl die Krankheit mit einer Vielfalt von Autoantikörpern einhergeht. Besonders sei darauf hingewiesen, dass auch die panca (atypical perinuclear antineutrophilic cytoplasmic antibodies) nicht für die PSC spezifisch sind, und die Titerhöhe auch nichts über die Prognose aussagt. So werden panca z. B. auch bei 42% der Patienten mit AIH, bei 34% mit Colitis ulcerosa und bei 4% mit Morbus Crohn gefunden. Antinukleäre Antikörper (ANA) finden sich bei etwa 60% der PSC-Patienten und Antikörper gegen glatte Muskelfasern (SMA) bei durchschnittlich 40%. Weiterhin ließen sich ANCA-BPI (bacterial permeability-increasing protein) und Anti-Cardiolipin-Antikörper nachweisen, deren Bedeutung noch unklar ist. AMA sind bei etwa 5% niedrigtitrig positiv (Tab. 4), Immunglobulin M (IgM) kann bei bis zu 50% der Patienten erhöht sein, was bei der Abgrenzung gegenüber der PBC Schwierigkeiten bereiten kann. Alle Autoantikörper sind nicht pathogenetisch. P Es gibt zahlreiche Autoantikörper, aber keiner ist für die PSC typisch. Laborchemisch findet man eine Erhöhung der Cholestaseenzyme. 4

5 Autoantikörper bei primär sklerosierender Cholangitis Tab. 4 Studien (n) Antikörper Prävalenz 12 panca 33 94% 6 ANA 7 77% 3 SMA 13 80% 3 AMA 0 9% 1 Anticolon-Antikörper 62% 2 Anticolon-Protein-Antikörper 67% 1 Anti-endothelial-cell-Antikörper 35% 6 Verschiedene 4 66% Bildgebende Verfahren Den Goldstandard für die Diagnose der PSC stellt die endoskopisch retrograde Cholangiografie (ERC) dar. Mit ihr können über 95% aller PSC-Fälle diagnostiziert werden. Das Risiko, dass sich bei PSC-Patienten als Folge des Eingriffs eine Pankreatitis oder eine bakterielle Cholangitis entwickelt, ist größer als bei anderen Patienten. Häufig wird die ERC durch die MRCP (Magnetresonanz-Cholangiopankreatikografie) ersetzt. Vorteile der MRCP sind die Möglichkeit der Darstellung des Gallengangsystems bei biliodigestiven Anastomosen, Magen-Bypass-Operationen und von kranial gelegenen Gangabschnitten, die endoskopisch wegen nicht überwindbarer Strikturen nicht darstellbar sind. Ein großer Nachteil der MRCP besteht darin, dass man 10 15% der PSC-Fälle übersieht, was bei einer schweren Krankheit, die außerdem zur Entwicklung diverser Karzinome führen kann, nicht tolerabel ist. Weiterhin ist die MRCP ausschließlich diagnostisch, d. h. interventionelle Verfahren wie die Ballondilatation relevanter Stenosen sind nicht durchführbar, sodass sich an die MRCP nicht selten eine ERC anschließt. P Die ERC ist die Methode der Wahl in der Diagnostik der PSC. Auch die MRCP ist geeignet, 10 15% aller PSC-Fälle werden von ihr aber übersehen. Die typischen ERC-Befunde sind Stenosen mit perlschnurartig aufgereihter prästenotischer Dilatation, inkomplette Stenosen, Kontrastmittel-Lakunen oder auch nur feingezähnelte Kaliberschwankungen (Abb. 1). Im Stadium II der PSC findet man Stenosen bei 35%, in den Spätstadien III und IV aber bei fast 100%. Das Gallengangskarzinom lässt sich mithilfe der ERC nur selten und eher zufällig diagnostizieren (s. unten). Abb. 1 Typische Veränderungen bei PSC 5

6 Mit Hilfe der Sonografie kann man nur im fortgeschrittenen Stadium der PSC dilatierte und stenosierte Gallengänge mit Kaliberschwankungen erkennen, die Sonografie hilft aber bei der Diagnose einer Leberzirrhose oder bei der Tumorsuche. Leberhistologie Die Leberbiopsie untermauert und sichert die Diagnose einer PSC. Da die PSC ähnlich wie die PBC eine fokale Krankheit ist, können wichtige Kriterien der PSC in einem histologischen Schnitt fehlen. Besondere Bedeutung besitzt die Biopsie aber bei Patienten mit chronischen Darmkrankheiten und minimalen biochemischen PSC- Veränderungen und bei nicht eindeutiger ERC. Größte Bedeutung für die histologische Diagnose der PSC stellt die bindegewebige Sklerosierung und Obliteration der intrahepatischen Gallengänge durch zwiebelschalenartig angeordnete Bindegewebszüge dar (s. Abb. 2). Alle anderen histologischen Veränderungen sind unspezifisch und gleichen denen bei PBC, bei AIH und vielen anderen chronischen Leberkrankheiten. Bei der PSC kann es ähnlich wie bei der PBC auch zu degenerativen, atrophischen Veränderungen des Gallengangsepithels kommen, was man aber von der nicht-eitrigen Destruktion bei der PBC unterscheiden muss. Ein System für Grading und Staging morphologischer Veränderungen wurde für die PSC nicht mit gleicher Konsequenz angestrebt wie für die PBC. Im Stadium I der PSC finden sich ein Ödem im Portalfeld sowie moderate entzündliche Infiltrate und locker angeordnete Bindegewebsstränge. Schreitet die Krankheit in Richtung Stadium II fort, so nimmt die Faserdichte zu, die Kompression und die Obliteration einzelner Gallengänge schreiten voran und Bindegewebsfasern dringen an manchen Stellen in das Läppchenparenchym vor. Im Stadium III bildet das Bindegewebe zusätzlich Brückenfibrosen und im Stadium IV handelt es sich um eine komplette Zirrhose mit unregelmäßig zerteilten Leberläppchen und unterschiedlich großen Regeneratknoten. Die Gallengänge sind im Endstadium vollständig obliteriert und nur noch knotige, zirkulär angeordnete Bindegewebsfasern lassen vermuten, an welcher Stelle sie lagen. P Typisch für die Leberhistologie ist die zwiebelschalenartige Ummauerung intrahepatischer Gallengänge durch Bindegewebsfasern. Im Spätstadium liegt eine komplette Leberzirrhose bei obliterierten Gallengängen vor. Abb. 2 Im Zentrum total sklerosierter Gallengang bei PSC 4. PSC bei Kindern Da die PSC bei Kindern selten ist, muss sie von sekundären Formen einer sklerosierenden Cholangitis abgegrenzt werden. Hierzu gehören z. B. die neonatale sklerosierende Cholangitis, Entzündungen bei der Langerhans-Histiozytose, bei primären und sekundären Immunmangelsyndromen und bei zystischer Fibrose. Bei Kindern präsentiert sich die PSC üblicherweise mit unspezifischen Symptomen wie Müdigkeit, Leistungsschwäche und Pruritus und seltener mit Ikterus und Schmerzen. Meist ähnelt das 6

7 Krankheitsbild eher dem einer AIH als einer PSC. So fand sich in 5 publizierten Patientenserien bei 11, 38 und 100% zunächst das Bild einer AIH, bevor die PSC diagnostiziert wurde. Die Erstdiagnose wird um das 11. Lebensjahr gestellt, aber vereinzelt ist es auch dann schon zu Splenomegalie und gastrointestinalen Blutungen gekommen. Eine PSC wurde bisher noch nicht vor dem 2. Lebensjahr beschrieben. Im Gegensatz zum Erwachsenen findet sie sich bei weiblichen Kindern häufiger als bei männlichen. CED, hauptsächlich die Colitis ulcerosa, wurden bei 33 80% der Kinder gefunden, wobei sie im Mittel etwas seltener als bei Erwachsenen vorkommen. Meist entwickelt sich die Darmkrankheit erst im späteren Krankheitsverlauf. P Bei Kindern kann die PSC leicht mit einer AIH verwechselt werden. Die PSC wurde bei Kindern schon im 2. Lebensjahr beschrieben. Eine Sonderform scheint bei Kindern die sogenannte autoimmun sklerosierende Cholangitis zu sein. Ob es sich hier um ein Überlappungssyndrom von AIH und PSC handelt, ist noch nicht geklärt. Diese Kinder sprechen laborchemisch zwar gut auf eine Steroidtherapie an, histologisch kann der Befund aber trotz Therapie fortschreiten. Die juvenile PSC hat eine bessere Prognose als die des Erwachsenen, nach Lebertransplantation rezidiviert sie allerdings häufig. 5. PSC und chronisch entzündliche Darmkrankheiten Chronisch entzündliche Darmkrankheiten (CED) finden sich bei 70 80% der Patienten mit PSC. In 80% handelt es sich um eine Colitis ulcerosa und nur in 20% um einen Morbus Crohn. Bei maximal 10% der Patienten mit CED findet sich eine PSC. Andere Leber- und Gallenwegserkrankungen sind bei CED auszuschließen (Tab. 5). Mit etwa 30% stellt die Small-duct PSC (SDPSC) die häufigste Begleitkrankheit der CED dar. Häufigkeit der Pericholangitis und anderer Leberkrankheiten bei Patienten mit Colitis ulcerosa P Am häufigsten findet sich bei der PSC eine Colitis ulcerosa, seltener ein Morbus Crohn. Die Darmkrankheiten gehen der PSC meist voraus. Erhöhte Cholestaseenzyme bei CED müssen immer an eine PSC erinnern. Tab. 5 SDPSC (Pericholangitis) 20 35% Primär sklerosierende Cholangitis 5 7% Chronisch aktive Hepatitis 1 2% Kryptogene Leberzirrhose 1% Andere, wie z. B. Steatosis hepatis, NASH, Cholelithiasis 24% An eine PSC muss gedacht werden, wenn ein CED-Patient eine erhöhte AP, GGT oder ein erhöhtes Serumbilirubin hat. In diesen Fällen beträgt die Wahrscheinlichkeit einer Koinzidenz mit der PSC 80 90%. Selbst wenn nur die GGT erhöht ist (besonders bei Kindern und Jugendlichen), besteht der Verdacht auf eine PSC. In 75% der Fälle geht die Darmkrankheit der PSC voraus und da die PSC in dieser Phase häufig sehr blande verläuft, muss man gezielt nach ihr suchen. Es gibt so gut wie keine Korrelation zwischen dem Schweregrad der PSC und dem der begleitenden Darmkrankheit. Ebenso wenig beeinflusst wohl die Therapie der Darmkrankheit die PSC und umgekehrt. Dagegen scheint die Lebertransplantation die Darmkrankheit positiv zu beeinflussen, was man aber auch auf die massive postoperative Immunsuppression zurückführen könnte. Wie sich hepatobiliäre und Darmkrankheiten gegenseitig beeinflussen, ist weitgehend unbekannt. Immungenetische Beziehungen zwischen beiden Entitäten sind so gut wie nicht vorhanden. Es ist vorstellbar, dass bei gesteigerter Mukosapermeabilität im Darm der Einstrom von enteralen Toxinen in die Leber erhöht ist, was eine Vermehrung autoreaktiver Zellen und die Expression proinflammatorischer Zytokine in Kupffer- und Fettspeicherzellen zur Folge hat. Welchen Einfluss das auf die PSC haben könnte, ist unbekannt. 7

8 6. Karzinomrisiko bei PSC Der Surveillance Epidemiology and End Results (SR) Database ist zu entnehmen, dass die Inzidenz intrahepatischer Gallengangskarzinome einschließlich der Klatskin- Tumoren zwischen 1975 und 2002 von 0,32 auf 0,66 pro Einwohner angestiegen ist. Möglicherweise handelt es sich hier auch nur um das Resultat einer besseren Diagnostik. In einer Kohorte von PSC-Patienten lag das Risiko, ein Cholangiokarzinom zu entwickeln, bei 0,6 1,5% pro Jahr, was einem Lebenszeitrisiko von 20% entspricht, ähnlich wie in einer großen schwedischen Studie mit etwa 10%. Das Gallengangskarzinom ist im Gegensatz zum hepatozellulären Karzinom (HCC) weniger eng mit der Leberzirrhose, sondern eher mit den Gallengangsveränderungen assoziiert, besonders wenn eine relevante Striktur vorliegt. Das Risiko, ein Cholangiokarzinom (CC) zu entwickeln, scheint aber nicht mit der Dauer der PSC oder der Darmkrankheit zu korrelieren % der hepatobiliären Karzinome (Gallengangs-, Gallenblasenkarzinome) wurden nämlich bereits im ersten Jahr nach Diagnosestellung der PSC diagnostiziert, d. h. das Gallengangskarzinom stellt eher ein frühes als ein spätes Malignom dar. Hatte die PSC bereits einen längeren Verlauf genommen, so wurden Malignome nur noch in etwa 8% beobachtet. Da es sich bei der PSC zum Zeitpunkt der Erstdiagnose aber immer schon um ein fortgeschrittenes und nie um ein Frühstadium der Krankheit handelt, sind auch die hepatobiliären Karzinome keine Frühkarzinome im engeren Sinn. Die jährliche Inzidenz des CC beträgt in der Zeit nach der Diagnosestellung der PSC 1,5%. Bedenkt man, dass 8 Jahre nach Lebertransplantation wegen PSC 20 30% der Patienten verstorben sind, sich hepatobiliäre Malignome in 8 Jahren aber nur bei etwa 12% entwickeln (bei einer jährlichen Inzidenz von 1,5%), ist eine prophylaktische Lebertransplantation nicht indiziert. P Die PSC besitzt ein erhebliches neoplastisches Potenzial. Beobachtet wurden hepatobiliäre Karzinome, Kolonkarzinome und Pankreaskarzinome. Für die Entstehung hepatobiliärer Karzinome wurden folgende Risikofaktoren ermittelt: Kurzzeit-PSC-Verlauf (p < 0,001), keine Ursodeoxycholsäure (UDC)-Therapie (p = 0,031), Nikotinabusus und ein vorausgegangenes Kolonkarzinom (p = 0,011). Weitere Risikofaktoren waren höheres Alter bei Erstdiagnose der PSC, dominante Gallengangsstenosen und männliches Geschlecht. Die Dauer der PSC stellt dagegen wohl keinen Risikofaktor dar. Die Diagnostik des Gallengangskarzinoms ist nicht einfach, da das CC mit bildgebenden Verfahren genauso wie die PSC-Veränderungen aussehen kann. Bei Verdacht auf ein CC müssen Bürstenabstrich, Zytologie, perkutane Punktion des suspekten Defekts, Cholangioskopie mit Biopsie, Sonografie und MRCP eingesetzt werden. CA 19-9 ist wenig hilfreich; ist es erhöht, handelt es sich meist schon um ein fortgeschrittenes Karzinom. Die Therapie des CC ist problematisch. Die 5-Jahres-Überlebensrate beträgt 5%, nach umfangreicher, eher radikaler Operation soll sie 50% betragen. Neoplastisches Potenzial bei primär sklerosierender Cholangitis Tab. 6 Cholangiokarzinom Cholangiokarzinom Gallenblasenkarzinom Kolonkarzinom Pankreaskarzinom Verstorbene oder Lebertransplantierte hatten in 8 13% ein CC. 37% wurden innerhalb 1 Jahres nach Diagnosestellung beschrieben. Die jährliche Inzidenz beträgt in der folgenden Zeit 1,5% Risiko 161 x Risiko erhöht Risiko 10 x Risiko 14 x 8

9 Gallenblasenkarzinome sind seltener, Inzidenz und Prävalenz sind nicht bekannt. Da sich bei PSC-Patienten Gallenblasenkarzinome schon aus kleinen, primär benignen Gallenblasenpolypen entwickeln können, sollten sie cholezystektomiert werden, auch wenn der Polyp noch kleiner als 1 cm im Durchmesser ist. Neben diesen beiden Karzinomen wurden noch HCC (2%), fibrolamelläre Karzinome der Leber und Pankreaskarzinome beschrieben. Bei der PSC handelt es sich um eine prämaligne Kondition (Tab. 6). Das kumulative Risiko, dass sich bei Patienten mit PSC und Colitis ulcerosa ein kolorektales Karzinom oder zumindest schwere Dysplasien entwickeln, ist gegenüber Patienten mit Colitis ulcerosa, aber ohne PSC, 5 10-mal erhöht (Abb. 3). Risikofaktoren sind Ausdehnung und Dauer der Colitis. Abb. 3 Kumulatives Risiko [%] Colitis ulcerosa und PSC p < 0,001 Colitis ulcerosa Jahre Kumulatives Risiko kolorektaler Karzinome/Dysplasien bei Patienten mit und ohne PSC (U. Broomé, 1995) 7. Pathogenese der PSC Die Pathogenese der PSC ist unklar. Stellt man sich vor, dass Cholangiozyten nicht nur eine sekretorische, sondern auch eine resorptive Leistung vollbringen und über eine große Palette von Zytokinen mit den verschiedensten anderen Zellen wie Makrophagen, Immunozyten, Sternzellen oder Itozellen reagieren und für Toxine, Viren und Bakterien offenliegen, ist zu vermuten, dass die Cholangiozyten in der Pathogenese der PSC von großer Bedeutung sind. Als Ursache von Cholangiopathien kommen genetische Bedingungen, immunologische Veränderungen, Infektionen, Arzneimittelschäden, Ischämie, Malignome und Krankheiten unbekannter Ätiologie infrage. Alle diese Konditionen können zu einem Verlust von intra- und extrahepatischen Gallengängen führen. P Die Pathogenese der PSC ist unbekannt. Genetische, immunologische, toxische und infektiologische Mechanismen wurden untersucht. Dass sich für Zwillinge eine 100-fach höhere Bereitschaft für eine PSC zeigte, spricht für eine genetische Prädisposition. Allerdings ist die PSC keine Erbkrankheit. Ob es sich bei der PSC um eine Autoimmunkrankheit handelt, ist umstritten. Für eine Immunpathogenese spricht das Vorkommen einer Hypergammaglobulinämie, ein Spektrum von Autoantikörpern, das Vorkommen von aktivierten Immunozyten und die Assoziation mit anderen Autoimmunkrankheiten, wie z. B. mit der Autoimmunthyreoiditis oder der AIH (Überlappungssyndrom). Dagegen sprechen das häufigere Vorkommen der PSC bei Männern im Vergleich zu Frauen, das Fehlen einer antikörperund zellvermittelten Immunität gegen definierte Autoantigene und das Fehlen von Autoantigenen, die im Tierversuch die Krankheit induzieren. 9

10 Auch Untersuchungen über toxische Gallensäuren und Gallensäurentransporter sowie tierexperimentelle Untersuchungen mit Kryptosporidien und verschiedenen Helicobacter-Spezies oder einem proinflammatorischen, chemotaktischen Peptid von Escherichia coli haben die Pathogenese der PSC bisher nicht geklärt. 8. Überlappungssyndrom AIH/PSC Das Überlappungssyndrom von AIH und PSC ist schlecht definiert. Es handelt sich dabei um eine Autoimmunkrankheit, die sich hauptsächlich bei Kindern, Adoleszenten und jungen Erwachsenen findet. Das Überlappungssyndrom weist die Charakteristika der AIH auf (Laborwerte, Autoantikörper, Histologie) und die typischen cholangiografischen Befunde der PSC. Bei Patienten mit PSC findet sich das Überlappungssyndrom in 1,4 8%, maximal in 17%. In England fand sich bei 55 Kindern mit den Zeichen einer AIH 27-mal ein Überlappungssyndrom. CED traten häufiger als bei alleiniger PSC auf. Zur Sonderform der sogenannten autoimmun sklerosierenden Cholangitis siehe Kapitel 4 PSC bei Kindern. Typisch für die AIH sind das Vorkommen von ANA oder SMA, erhöhte Gammaglobuline im Serum und ein Anstieg der Transaminasen GOT und GPT. Als Ausdruck der PSC können die AP und GGT erhöht sein. Histologische Zeichen der AIH sind eine mäßige oder deutliche portale und periportale Entzündung, Piecemeal-Nekrosen und eine Vermehrung von Bindegewebsfasern (Therapie s.unten). P Unter einem Überlappungssyndrom versteht man das gleichzeitige Vorkommen einer AIH mit einer PSC. Es findet sich meist bei Kindern und Jugendlichen. 9. Therapie Medikamentöse Therapie Seit 1985 stellt Ursodeoxycholsäure (UDC) das Mittel der Wahl bei der Therapie der PSC dar. Während europäische Studien den Nutzen der UDC-Therapie bereits frühzeitig belegt haben, wurden die Ergebnisse in den USA erst nach Dosiserhöhung bestätigt. UDC ist eine Gallensäure, die in einer Dosis von mg pro kg Körpergewicht täglich verabreicht wird. Kürzlich wurde gezeigt, dass die Konzentration von UDC in der Galle dosisabhängig steigt und bei mg/kg KG/Tag ein Plateau erreicht. Dosen von weniger als 10 mg/kg KG/Tag sind wirkungslos, höhere Dosen als 25 mg/kg KG/Tag möglicherweise toxisch. Die Behandlung erfolgt lebenslang. Therapieunterbrechungen führen zu Rezidiven. Unter UDC kommt es zur signifikanten Verbesserung der AP, GGT sowie der Transaminasen. In 4 von 9 plazebokontrollierten Studien verbesserte sich auch das Bilirubin, dem als prognostischer Marker bei primär biliären Leberkrankheiten eine besondere Bedeutung zukommt. In 4 Studien war der Einfluss auf die Leberhistologie günstig, wobei besonders die entzündlichen Infiltrate in den Portalfeldern beeinflusst wurden. Selbstverständlich ist UDC nicht in der Lage Stenosen und Strikturen zu öffnen, da diese auf narbigen und nicht-entzündlichen Veränderungen beruhen. Der Einfluss auf die Symptome, die Lebensqualität und die Lebenserwartung ist aufgrund einer Metaanalyse von 8 Studien mit 465 Patienten aber noch nicht gesichert. Gleiches gilt für die UDC-Therapie bei Kindern. P Die medikamentöse Basistherapie stellt UDC in einer Dosis von mg/kg KG/Tag dar. Es handelt sich um eine Dauertherapie. P UDC verbessert die Laborwerte und in manchen Studien auch die Histologie. Möglicherweise verringert sie das Risiko von Kolon- und Gallengangskarzinomen. Interessant sind die Untersuchungen zur Frage, ob UDC das Risiko der Karzinomentstehung bei PSC verringert. Bei 59 PSC-Patienten mit Colitis ulcerosa hatte die Gabe von UDC in der oben genannten Dosierung zu einer signifikanten Reduktion von Dysplasien und Kolonkarzinomen gegenüber der Kontrollgruppe geführt. In einer weiteren Studie an 53 Patienten, von denen 46 eine Pancolitis bei Child-Pugh-Klasse A-PSC hatten, reduzierte die UDC-Therapie im Vergleich zur Kontrollgruppe das Risiko für Dysplasien und Kolonkarzinome signifikant um 74%. Eine Studie aus den USA bestätigte diese Ergebnisse. Unter UDC-Therapie wurde das Gallengangskarzinom bei PSC- Patienten in 2,8% beschrieben, in einer unbehandelten Gruppe zwischen 6 und 19%. Es gibt aber auch Studien, die die Ergebnisse nicht bestätigten, weswegen weitere Untersuchungen abzuwarten sind. 10

11 Unkontrollierte und kontrollierte Therapiestudien wurden mit Ciclosporin A, Mycophenolat-Mofetil, Tacrolimus, Methotrexat, D-Penicillamin, Sylimarin und Colchizin durchgeführt. Sie sind aber, wie auch die Kombination von UDC mit Glukokortikoiden oder Glukokortikoide allein, derzeit nur unter Studienbedingungen, allenfalls für UDCresistente Patienten, zu empfehlen. Auch bei der SDPSC führt UDC (13 15 mg/kg KG/Tag) zu einer signifikanten Verbesserung der Laborwerte, ein Einfluss auf die Progression ließ sich nach einer allerdings nur 40-tägigen Therapie nicht errechnen. Relevante Therapiestudien zum AIH/PSC-Überlappungssyndrom gibt es nicht. In kleineren Beobachtungsstudien hat sich gezeigt, dass die Kombination von Glukokortikoiden mit UDC hilfreich ist. Sollte eine Glukokortikoidtherapie bei einer AIH nicht ansprechen, muss an ein Überlappungssyndrom gedacht und die Kombination mit UDC versucht werden. Die Ergebnisse mit UDC sind bei der PSC weniger eindeutig als bei der PBC. Da wir derzeit aber keine anderen Medikamente haben und in vielen Studien zahlreiche positive Effekte beschrieben wurden, stellt UDC nach wie vor die Basistherapie bei allen Formen der PSC dar. P Andere Medikamente als UDC waren bisher erfolglos. Die Kombinationstherapie UDC plus Glukokortikoid ist noch experimentell. Endoskopische Therapie Die endoskopische Therapie besteht in der Dilatation relevanter Gallengangs stenosen. Die Ballondilatation kann auch mit einer Stenteinlage (Kurzzeitstenting: 10 French- Katheter, 10-tägig) oder mit der Einlage einer nasobiliären Sonde verbunden werden. Der endoskopische Eingriff wird unter 24-stündigem Antibiotikaschutz durchgeführt, um das Risiko der aszendierenden Cholangitis zu verringern. Bei 60 80% der Patienten kommt es nach Dilatation zu einer lang andauernden Besserung der Cholestase. An etwa 170 Patienten wurde gezeigt, dass die Kombinationstherapie aus UDC und endoskopischer Dilatation zu einer statistisch signifikanten Verlängerung des transplantationsfreien Intervalls und der Lebenserwartung führt. UDC allein zeigte diesen Effekt nicht. P Die endoskopische Dilatation relevanter Gallengangsstenosen führt in Verbindung mit UDC zur Verlängerung des transplantationsfreien Intervalls und eventuell auch zur Lebensverlängerung. Lebertransplantation In Europa werden 8% aller Lebertransplantationen wegen einer PSC durchgeführt. Bei der PSC ist die Indikation zur Lebertransplantation wegen des Risikos des cholangiozellulären Karzinoms, des komplikationsreichen Krankheitsverlaufs, der Kombination mit CED und der stärkeren Beeinflussung der Lebensqualität weniger klar definiert als bei der PBC. Die Vielzahl möglicher Konstellationen und Krankheitsverläufe erschwert dem behandelnden Arzt nämlich die Entscheidung. Wegen dieser Risikofaktoren sollte die Indikation andererseits aber großzügiger als bei anderen chronischen Leberkrankheiten gestellt werden. Da die Lebertransplantation aber offenbar nicht in der Lage ist die Entwicklung eines Kolonkarzinoms auf dem Boden einer Colitis ulcerosa zu verhindern, stellt das Risiko, an diesem Tumor zu erkranken, keine Indikation zur Transplantation dar. Als Indikation zur Transplantation gelten heute: schwer therapierbare rezidivierende Cholangitisschübe, ein kontinuierlich über 5 8 mg/dl ansteigendes Serumbilirubin und der Verdacht auf ein Gallengangskarzinom, weiterhin ein Zustand nach Ösophagusvarizenblutung, nach Blutung wegen portaler hypertensiver Gastropathie, ein therapieresistenter Aszites und die hepatische Enzephalopathie. Ein Ikterus ist keine absolute Transplantationsindikation. Findet sich ein Gallengangskarzinom, das nicht größer als 1 cm im Durchmesser ist, so beeinflusst es die Lebenserwartung nach Transplantation nicht. Die durchschnittlichen Überlebensraten nach Transplantation haben sich bei tumorfreien Patienten in den Jahren 1980 bis 1990 deutlich verbessert und liegen nach 1 Jahr bei 90%, nach 2 Jahren bei 84% und nach 10 Jahren bei 79%. P Die Indikation zur Lebertransplantation sollte bei der PSC großzügiger gestellt werden als bei anderen Leberkrankheiten. Die Ergebnisse sind sehr gut. 11

12 Die Rezidivrate nach Lebertransplantation wird heute innerhalb von 5 Jahren mit etwa 15% beschrieben. Da PSC-ähnliche Veränderungen auch durch andere Ursachen als eine PSC hervorgerufen werden können, wie z. B. die intraoperative Ischämie, Infektionen, die chronische Abstoßung, eine Gallengangsobstruktion oder auch Medikamente, ist schwer zu sagen, ob es sich in allen Fällen wirklich um ein echtes Rezidiv einer PSC handelt (s. unten). Als Risikofaktoren für ein PSC-Rezidiv gelten männliches Geschlecht, das Fehlen einer Kolektomie bei gleichzeitig bestehender Colitis ulcerosa, die Therapie mit OKT3-Antikörpern (Orthoclone ), eine Zytomegalievirus-Infektion sowie die AB0-Inkompatibilität. Patienten, die eine Colitis ulcerosa vor Transplantation hatten, erlebten anschließend in fast 40% rezidivierende entzündliche Schübe ihrer CED. Die Colitis kann nach einer Lebertransplantation aber auch neu auftreten; 5 Jahre nach der Transplantation hatten 20% eine Colitis ulcerosa de novo entwickelt. Weiterhin wurden Fälle beobachtet, bei denen sich postoperativ ein Kolonkarzinom und im Transplantat ein Cholangiokarzinom entwickelt haben. P Die Rezidivrate im Transplantat beträgt etwa 15%. P Die Lebertransplantation kann nicht verhindern, dass sich später eine Colitis ulcerosa oder ein Kolonkarzinom entwickelt. Die PSC stellt eine lebensbedrohliche Krankheit dar, deren Ätiologie, Pathogenese und natürlicher Verlauf noch weitgehend unbekannt sind, und für die wir daher auch noch keine echten Therapieoptionen haben. Und dass sich in den letzten Jahren immer klarer gezeigt hat, dass die PSC ein ganz erhebliches malignes Potenzial besitzt, macht sie noch gefährlicher. B. Sekundär sklerosierende Cholangitis (SSC) In den letzten Jahren ist eine Gruppe von Cholangitiden in den Vordergrund gerückt, die eine differenzialdiagnostische Abgrenzung gegenüber der PSC verlangt. Diese Krankheiten werden unter dem Begriff sekundär sklerosierende Cholangitis (SSC) zusammengefasst. Die SSC unterscheidet sich von der PSC dadurch, dass bei ihr ein der Krankheit zugrunde liegender pathologischer Prozess erkennbar ist (Tab. 7). SSC-assoziierte Krankheiten Tab. 7 Chronisch entzündliche Darmkrankheiten Autoimmun Toxisch Infektiös Infiltrativ Ischämisch Sekundär Immundefizienzsyndrome (IS) Autoimmun und Bindegewebe Andere Morbus Crohn; Colitis ulcerosa Allograftabstoßung; Graft-versus-Host-Reaktion; Autoimmunpankreatitis/-hepatitis Intraarterielle Chemotherapie; Formalin intraduktal; hypertone NaCl-Lösung intraduktal Bakterielle Cholangitiden; rekurrierende eitrige Cholangitis; AIDS: Zytomegalie?, Cryptosporidien?, Mycobacterium avium? Morbus Hodgkin; Amyloidose; Sarkoidose Posttraumatische SC; vaskuläre Traumata; arterieller Verschluss nach Transplantation; paroxysmale Hämoglobinurie Choledocholithiasis Kongenitales IS; erworbenes IS Lupus erythematodes; rheumatoide Arthritis; Sjögren-Syndrom; Zöliakie; Typ-1-Diabetes mellitus Zystische Fibrose; Caroli-Syndrom; entzündlicher Pseudotumor der Leber u. a. 12

13 Ob dieser Prozess für Ätiologie und Pathogenese der SSC verantwortlich ist, ist noch unklar; für einige Formen ist es sehr wahrscheinlich, für andere nicht. So führt z. B. eine Steroidtherapie der Autoimmunpankreatitis auch zur Besserung der SSC, eine gezielte Therapie des Zytomegalievirus, der Microsporidien oder der Cryptosporidien beeinflusst die SSC bei AIDS dagegen nicht. Eine Sonderform stellt hierbei die Gruppe schwerkranker Patienten, oft auf Intensivstationen oder nach Lebertransplantation dar, bei der sich keine organische Ursache für die sklerosierende Cholangitis eruieren lässt und bei der daher eine Ischämie im Bereich des Ductus choledochus vermutet wird. Da das biliäre System im Gegensatz zum Leberparenchym nur arteriell mit Blut versorgt wird, können wohl schon geringfügige Gefäßveränderungen eine Ischämie zur Folge haben. Typischerweise wird die ischämische Variante der SSC in der Transplantationsliteratur beschrieben. Da auch Starkstrom-, lebensbedrohliche Verbrennungs- und andere schwere Unfälle zu einer ischämischen SSC führen können, wird diese Variante auch posttraumatische SC genannt. Für die Diagnose einer PSC ist erforderlich, dass SSC ausgeschlossen werden. P Bei der SSC handelt es sich um eine Gallengangsentzündung, die auf einen bekannten pathologischen Prozess zurückgeführt werden kann. 1. Klinik Wie bei der PSC bestehen in der Frühphase der SSC keine oder nur wenig uncharakteristische Beschwerden. Laborchemisch findet sich oft nur eine Erhöhung der AP und GGT, sodass eine Diagnose nicht gestellt wird. Im fortgeschrittenen Stadium finden sich wie bei der PSC Oberbauchbeschwerden, Pruritus und Ikterus. Die Cholestasewerte können deutlich ansteigen, bei der AIDS-Cholangiopathie steigt die AP nicht selten auf das 5 7-Fache der oberen Normgrenze an. Zusätzlich zu den Cholestaseparametern findet man dann die Zeichen der mit der SSC assoziierten Krankheit. Zur Abgrenzung der SSC von der PSC stellt die Anamnese einen extrem wichtigen Aspekt dar. Oft erst in Verbindung mit bildgebender, laborchemischer und morphologischer Diagnostik gelangt man zur richtigen Diagnose. 2. Bildgebende Diagnostik Wie bei der PSC findet man mithilfe der MRCP und der ERC Veränderungen der extraund/oder intrahepatischen Gallengänge, z. B. langstreckige Stenosen und septierende Strikturen, perlschnurartige Formationen und größere Aussackungen. Einige typische Konstellationen lassen mit Zurückhaltung auf die Ursache der vorliegenden SSC schließen. So findet sich bei der mit der Autoimmunpankreatitis assoziierten SSC in fast allen Fällen ein betonter Befall des distalen Ductus choledochus, gleichzeitig können diffuse oder septale Veränderungen am Ductus Wirsungianus beobachtet werden. Bei der AIDS-assoziierten SSC liegt bei etwa 50% der Patienten gleichzeitig eine Papillenstenose vor, in 15% findet man die Papillenstenose aber auch ohne Gallengangsveränderungen. Typisch für die PSC ist das mehr diffuse Befallsmuster, während die Formen der SSC nicht selten mehr fokal auftreten. 3. Histologie Histologisch findet man wie bei der PSC eine portale Entzündung, besteht gleichzeitig eine AIH, dann auch eine Interface-Hepatitis. Wie bei der PSC erkennt man eine obliterierende Fibrosierung der Gallengänge, die bis in die Peripherie befallen sein können. Strikturen, eine progressive Destruktion mit konsekutiver Gallengangsproliferation und Cholestase vervollkommnen das Bild. Das Endstadium entspricht der biliären Zirrhose. P Laborchemisch, mit bildgebenden Verfahren und der Leberhistologie ist die SSC oft schwer von der PSC zu unterscheiden. 13

14 4. Therapie Für die meisten der in Tabelle 7 angeführten Krankheiten, mit denen die SSC assoziiert ist, ist die Therapie problematisch, weswegen die Prognose der SSC, besonders der ischämischen Formen, ungünstiger als die der PSC ist. Gute Therapieerfolge sieht man nach endoskopischer Extraktion von Gallengangssteinen, obgleich eine begleitende Gallengangsinfektion immer wieder zu Rezidiven von Kalziumbilirubinatsteinen führt, was die Therapie wieder erheblich erschwert. Die SSC bei Autoimmunpankreatitis spricht gut auf Steroide an; wie erwähnt ist die gezielte Therapie der Gallengangsinfekte der AIDS-SSC wenig Erfolg versprechend, häufig kann nur die Kombination verschiedener medikamentöser, endoskopischer und operativer Verfahren helfen. 5. Prognose Da die therapeutischen Möglichkeiten der SSC relativ gering sind, ist die Prognose der SSC schlechter als die der PSC. Besonders ungünstig ist die Prognose für Schwerkranke auf Intensivstationen. Das Risiko, ein cholangiozelluläres Karzinom zu entwickeln, ist nach heutigem Kenntnisstand gering. P Die Prognose der SSC ist schlechter als die der PSC, besonders bei Patienten mit ischämischer SSC. Zu empfehlende Literatur Literatur 1 Leuschner U. Autoimmunkrankheiten der Leber und Overlapsyndrome. UNI-MED Science, 2., neubearb. Auflage 2005, 176 Seiten, UNI-MED Verlag AG, Bremen, ISBN LaRusso NF, Shneider BL, Black D, Gores GJ, James SP, Doo E, Hoofnagle JH. Primary sclerosing cholangitis: summary of a workshop. Hepatology 2006; 44: Pusl T, Beuers U. Primär biliäre Zirrhose und primär sklerosierende Cholangitis. Pathogenese und Therapie. Internist Prax 2005; 45: Schrumpf E, Boberg KM. Epidemiology of primary sclerosing cholangitis. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2001; 15: Stiehl A, Rudolph G, Klöters-Plachky P, Sauer P, Walker S. Development of bile-duct stenoses in patients with primary sclerosing cholangitis treated with ursodeoxycholic acid: outcome after endoscopic treatment. J Hepatol 2002; 36:

15 6 Olsson R, Boberg KM, Schaffalitzky de Muckadell O, Lindgren S, Hultcrantz R, Folvik G, Bell H, Gangsøy-Kristiansen M, Matre J, Rydning A, Wikman O, Danielsson A, Sandberg-Gertzén H, Ung KA, Eriksson A, Lööf L, Prytz H, Marschall HU, Broomé U. High-dose ursodeoxycholic acid in primary sclerosing cholangitis: a 5-year multicenter, randomized, controlled study. Gastroenterology 2005; 129: Literatur 7 Lee YM, Kaplan MM; Practice Guidelines Committee of the ACG (American College of Gastroenterology) Management of primary sclerosing cholangitis. Am J Gastroenterol 2002; 97: Pardi DS, Loftus EV, Kremers WK, Keach J, Lindor KD. Ursodeoxycholic acid as a chemopreventive agent in patients with ulcerative colitis and primary sclerosing cholangitis. Gastroenterology 2003; 124: Shi J, Li Z, Zeng X, Lin Y, Xie WF. Ursodeoxycholic acid in primary sclerosing cholangitis: meta-analysis of randomized controlled trials. Hepatol Res 2009; 39: Lindor KD, Kowdley KV, Luketic VA, Harrison ME, McCashland T, Befeler AS, Harnois D, Jorgensen R, Petz J, Keach J, Mooney J, Sargeant C, Braaten J, Bernard T, King D, Miceli E, Schmoll J, Hoskin T, Thapa P, Enders F. High-dose ursodeoxycholic acid for the treatment of primary sclerosing cholangitis. Hepatology 2009; 50: MacFaul GR, Chapman RW. Sclerosing cholangitis. Curr Opin Gastroenterol 2005; 21: Angulo P, Maor-Kendler Y, Lindor KD. Small-duct primary sclerosing cholangitis: a long-term follow-up study. Hepatology 2002; 35: Abdalian R, Heathcote EJ. Sclerosing cholangitis: a focus on secondary causes. Hepatology 2006; 44: Gossard AA, Angulo P, Lindor KD. Secondary sclerosing cholangitis: a comparison to primary sclerosing cholangitis. Am J Gastroenterol 2005; 100:

16 Fragen zur primär und sekundär sklerosierenden Cholangitis Frage 1: Welche Antwort zur Epidemiologie der PSC ist richtig? Wie bei allen Autoimmunkrankheiten dominieren auch bei der PSC Frauen Die Inzidenz der PSC beträgt mehr als 3/ /Jahr Die PSC findet sich auf der nördlichen und der südlichen Halbkugel gleich häufig Auch Kinder von 5 Jahren können an einer PSC erkranken Das Durchschnittsalter beträgt bei der Erstdiagnose 15,7 Jahre Frage 2: Warum ist die Abgrenzung einer SSC von einer PSC wichtig? Weil sich nur bei der PSC ein cholangiozelluläres Karzinom entwickeln kann Weil die PSC als Erbkrankheit eine Untersuchung aller Familienmitglieder verlangt Weil die PSC, nicht aber die SSC, mit Glukokortikoiden behandelt wird Weil die SSC individuelle Therapiemaßnahmen verlangt Weil die SSC mit der hohen UDC-Dosis von mg/kg KG/Tag behandelt wird Frage 3: Für die Diagnose einer PSC stellt welche der folgenden Maßnahmen das geeignetste Verfahren dar? Leberpunktion und Histologie ERC, eventuell MRCP Abdomen-CT Bürstenabstrich und Zytologie Sonografie der Leber und der Milz Frage 4: Histologisch ist die PSC eine progrediente, fibrosierende, sklerosierende und stenosierende Krankheit der extra- und intrahepatischen Gallengänge. Welche der folgenden Erkrankungen hat am wenigsten Ähnlichkeit mit der PSC? AIDS-assoziierte Infektionen Verschluss der Arteria hepatica Fettleberhepatitis Lokale Zytostatikatherapie Chronische bakterielle Cholangitis Frage 5: Ein 14-jähriger Junge klagt seit 1 Jahr über Abgeschlagenheit, Leistungsknick und leichten Pruritus. Die Sonografie ist unauffällig. Die Gammaglobuline sind erhöht, desgleichen GOT, GPT und GGT; die AP ist normal, die Hepatitisserologie negativ. ANA und panca sind positiv, andere Autoimmunmarker sind negativ. Denkt man an eine AIH, eine NASH und an eine PSC, dann ist jetzt welcher der folgenden Diagnostikschritte der wichtigste? Leberhistologie Bestimmung der Insulinresistenz ERC (evtl. MRCP) Positronenemissionstomografie (PET) Kontrolle der Laborwerte in 1 2 Monaten Falk Gastro-Kolleg Leber und Gallenwege Bitte beachten Sie: Bei der Beantwortung der Fragen ist immer nur 1 Antwort möglich. Die Beantwortung der Fragen und Erlangung des Fortbildungszertifikats ist nur online möglich. Bitte gehen Sie dazu auf unsere Homepage Unter dem Menüpunkt Falk Gastro-Kolleg können Sie sich anmelden und die Fragen beantworten. Bitte diesen Fragebogen nicht per Post oder Fax schicken! Wichtig: Fragebeantwortung unter Falk Gastro-Kolleg 16

17 Frage 6: Die Diagnose des Gallengangskarzinoms bei PSC ist schwer. Welche Maßnahme spielt für eine frühzeitige Diagnose keine Rolle? Bestimmung der Tumormarker CA 19-9 und Alpha-1-Fetoprotein Bürstenabstrich aus dem Gallengang, Zytologie Perkutane Biopsie Sonografie, CT, MRT Cholangioskopie Falk Gastro-Kolleg Leber und Gallenwege Frage 7: Welche Antwort ist richtig? Die Therapie der PSC mit relevanter Gallengangsstenose besteht in der Gabe von UDC in einer Dosis von mg/kg KG/Tag. In Verbindung mit der endoskopischen Dilatation hat sie nach heutigem Wissensstand folgende Wirkung: Sie verbessert Laborwerte, die Leberdurchblutung und wirkt chemopräventiv Sie führt zur Verlängerung des transplantationsfreien Intervalls und wahrscheinlich zur Lebensverlängerung Wegen des restituierten Galleflusses verbessert sie den Leberbefund und mindert das Risiko eines kolorektalen Karzinoms Sie verbessert bei Kindern den histologischen Befund, nicht aber bei Erwachsenen Sie verhindert die Entwicklung einer aszendierenden bakteriellen Cholangitis Frage 8: Der Krankheitsverlauf der PSC ist variabler als der der PBC und anderer chronischer Leberkrankheiten. Welche Aussage ist richtig? In 18 25% heilt die PSC spontan aus Die PSC kann nur durch die kombinierte Therapie aus UDC und endoskopischer Dilatation von Gallengangsstenosen geheilt werden Der Übergang einer PSC in eine Small-duct PSC (SDPSC) stellt eine positive Entwicklung dar Eine Lebertransplantation heilt die Patienten mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von über 80% in jedem Fall aus Auch durch eine Kombination von UDC mit Immunsuppressiva ist es noch nicht gelungen, die PSC medikamentös zu heilen Frage 9: Für ein AIH/PSC-Überlappungssyndrom ist typisch: UDC kombiniert mit Prednison/solon und Azathioprin heilt die Krankheit aus Histologisch dominiert das Bild der PSC das der AIH ERC und Histologie sprechen für eine PSC, Transaminasenerhöhung für eine AIH UDC kombiniert mit Prednison/solon hat gute Therapieerfolge Beim Überlappungssyndrom findet man: p-anca, ANA, AMA, aber keine SMA Frage 10: Der Pathologe beschreibt folgende histologische Befunde, welcher ist charakteristisch für eine PSC? Perisinusoidale, perizelluläre Fibrose, hauptsächlich läppchenzentral Porto-portale und porto-zentrale Fibrose Zirkuläre Fibrose um portale Gallengänge, Reste abgeschnürter Gallengänge Piecemeal-Nekrosen, Rosettenformation von Hepatozyten, eitrige Gallengangsdestruktion Nicht-eitrig destruierende Entzündung kleiner intrahepatischer Gallengänge 17