Demenz und Alzheimer. Annette von Bremen Stefanie Brune Ramona Dambeck Christina Darpe Eva Engemann Sebastian Eickenberg

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1 Demenz und Alzheimer Annette von Bremen Stefanie Brune Ramona Dambeck Christina Darpe Eva Engemann Sebastian Eickenberg

2 Gliederung Definitionen Gedächtnisformen Pathophysiologie Diagnostik medikamentöse Therapie Umgang mit Patienten

3 Definitionen I Demenz (Definition nach ICD -10) Erworbene Störung des Gedächtnisses und des Denkvermögens, die so ausgeprägt ist, das dadurch (berufliche und private) Alltagsaktivitäten beeinträchtigt sind. Die Störung muss mindestens seit 6 Monaten und nicht nur im Rahmen eines Delirs bestehen. kritisch zu betrachten

4 Definitionen II Demenz (nach Mutschler) Krankheitsbilder, die durch eine erst im späteren Leben auftretende qualitative und quantitative Abnahme der Hirnleistung, sowie eine Beeinträchtigung des Sozialverhaltens charakterisiert sind und bei denen im fortgeschrittenen Zustand eine selbstständige Lebensführung nicht mehr möglich ist.

5 Definitionen III Morbus Alzheimer (Definition nach DSM IV) Gedächtnisstörung plus mindestens eines dieser Symptome: Aphasie, Agnosie, Störungen der Exekutivfunktion Erworbene, bedeutsame Beeinträchtigung der Alltagsfunktion. Schleichender Beginn, konstantes Vorliegen, progredienter Verlauf. Ausschluss relevanter anderer cerebraler, extrazerebraler, substanzinduzierter und psychiatrischer Erkrankungen

6 Gedächtnisformen Sensorisches Gedächtnis - hält Informationen für Millisekunden bis Sekunden - Die Fähigkeit in einem Gespräch etwas Zuvor gesagtes zu wiederholen, obwohl man es nicht mit Aufmerksamkeit belegt hat ist ein Beispiel für das auditive sensorische Gedächtnis. Kurzzeit bzw. Arbeitsgedächtnis - speichert Informationen über Minuten - Das Kurzzeitgedächtnis ist ein Speicher, der eine kleine Menge von Informationen in einem aktiven jederzeit verfügbaren Stadium bereithält. Die Informationen können weiterverarbeitet werden, Ergebnisse müssen zur längerfristigen Speicherung in das Langzeitgedächtnis überführt werden. Langzeitgedächtnis - Speichert Informationen über Jahre

7 Pathophysiologie der AD vollkommen sichere Diagnose ist erst nach dem Tod durch Obduktion möglich allgemeine Hirnathrophie erkennbar (vor allem im Frontal- und Okzipitalbereich) Histologie: - Neurofibrillenbündel mit hyperphosphorylierten Neurofilamentenproteinen (Tau Proteine) - Extrazelluläre Plaques und Fibrillen die aus einem speziell aggregierten Amyloid (Aß) bestehen

8 Pathophysiologie der AD Zerstörung von Nervenzellen und Synapsen (besonders im Temporal- und Parietallappen) durch Untergang der Nervenzellen werden auch die zur Informationsverarbeitung und -weiterleitung dienenden Übertragungsstellen zerstört Wucherung von Stützzellen Meynert Basalkern: - besonders früh vom Zelluntergang betroffen (enthält viele cholinerge Neurone) - Verminderung von Ach in der Hirnrinde ( beeinflusst maßgeblich den Ausfall von Lern- und Gedächtnisfunktion)

9 Pathophysiologie der AD 1. APP Amyloid Precursor Protein α - Sekretase lösliches APP (sapp) positive Effekte, z.b. neuroprotektive Eigenschaften APP ß - Sekretase γ - Sekretase ß - Amyloid führt zum Zelluntergang - Funktion noch unklar (vermutlich zur Bildung von synaptischen Kontakten zwischen Zellen u. bei der Regulation des intraneuronalen Ca 2+ )

10 Pathophysiologie der AD - Bei AD: Spaltung des APP an unphysiologischen Stellen pathologische Proteinfragmente - APP Spaltprodukt kann sich intensiver aneinander lagern extrazelluläre Amyloidablagerungen - Ablagerungen zwischen den Nervenzellen und von pathologisch veränderten Nervenzellfortsätzen und Gliazellen umgeben - auch Ablagerungen an kleineren Blutgefäßen möglich Durchlässigkeit sinkt, Störungen des O 2 und Energiehaushaltes

11 Pathophysiologie der AD 2. Tau - Protein - physiologisch: Stabilisierung von Mikrotubuli (dienen dem Stofftransport innerhalb der Zelle) - Bei AD: Tau übermäßig phosphoryliert, dadurch verliert es seine Bindungsfähigkeit und bildet dimere Komplexe Neurofibrillenbündel (vgl. histologischer Befund) - Mikrotubuli verlieren an Stabilität und der Stofftransport wird sehr behindert o. kommt ganz zum Erliegen - Störungen des Enzymgleichgewichtes: Kinasen vs. Phosphatasen

12 Pathophysiologie der AD - in 90% der Fälle wirken bei der AD erbliche Faktoren mit Risikofaktoren: - Vorliegen von einer oder mehr Kopien des ε4 Allels für Apolipoprotein E (Apo E) - Mutationen des APP Gens auf Chromosom 21 - Mutationen auf den Präsenilin Genen 1 bzw. 2 auf Chromosom 14 bzw. 1

13 Symptome allmählich einsetzende und zunehmend verstärkende Störungen - des Antriebs, des Lernens, des Gedächtnisses, des Denkens, des Auffassungs- und Konzentrationsvermögens und der Orientierung - des affektiven Verhaltens, sowie Persönlichkeitsveränderungen

14 Der typische Alzheimer- Patient wirkt normal und auffällig unauffällig ohne Nachhaken nicht zu erkennen weicht aus und schweift ab beklagt sich nicht über seine Vergesslichkeit wird nicht von sich aus zum Arzt gehen

15 Diagnostik Anamnese und Fremdanamnese durch Patienten und Angehörige Gedächtnistests (z.b. Mini-Mental-Status-Test (MMST)) Bildgebende Verfahren wie CT (MRT, PET/SPECT) Labordiagnostik Differentialdiagnostisch: Lumbalpunktion Tau-Protein, β-amyloid eindeutige Diagnose von Alzheimer erst nach dem Tod möglich mittels Hirnbiopsie

16 Mini-Mental-Status-Test (Folstein) Auswertung: Punkte = keine Demenz Punkte = mäßige Demenz 0-21 Punkte = erhebliche Demenz

17 Uhrentest (nach Shulman) Aufgabe: Ziffern der Uhr ergänzen und vorgegebene Uhrzeit eintragen Uhrzeit: 11.55Uhr

18 Wortfindungs-Tests möglichst viele Wörter aus einem vorgegebenem Wortfeld aufzählen (Zeit: 1 Min.) z.b. verschiedene Tiere Dinge, die man im Supermarkt kaufen kann

19 Medikation unseres Patienten Simvahexal Bisohexal Novodigal schwere Herzinsuffizienz Spironolacton Pantozol Seroquel (atypisches Neuroleptikum) Dominal forte (Neuroleptikum) Demenz

20 Medikamente Acetylcholinesterase Hemmstoffe NMDA Rezeptorantagonisten Zukunftsperspektiven

21 Medikamentöse Therapie von Alzheimer Demenzen Leitlinien: leichte bis mittelschwere Demenz: (MMST 10-24) Cholinesterasehemmstoffe z.b. Rivastigmin, Galantamin mittelschwere bis schwere Demenz (MMST 3-14) antiglutaminerge Therapie z.b. Memantine Therapien z.zt. In neuer Nutzenberwertung vom IQWiG geprüft: Prüfung Acetylcholinesterasehemmer abgeschlossen (Vgl. DAZ ) Nutzenbewertung Ginkgo, Memantine und nichtmedikamentöse Alzheimer Therapie noch ausstehend

22 Neuroleptika bei Alzheimer Demenz Behandlung der Agitiertheit, Aggressivität, psychotische Zustände erst prüfen, ob Zustand durch äußere Faktoren hervorgerufen werden niedrige Dosis Atypische Neuroleptika: Risperidon wöchentliche Überprüfung des Zustandes des Patienten wg. Symptomwandel

23 Neuroleptika bei Alzheimer Demenz Meinung von Dr. Böckenholt zu der Frage, ob Neuroleptika einen negativen Einfluss auf kognitive Fähigkeiten: zu erwarten: Aufmerksamkeit und Konzentration vermindert Gedächtnis wird nicht beeinflusst Patient wird unflexibler z.b. Test: Zahlen und Buchstaben in alternierender Reihenfolge zu verbinden klappt nicht

24 Acetylcholinersterase-Hemmstoffe Wirkmechanismus Alzheimer: Absterben von Nervenzellen v.a. im Nucleus basalis Meynert (90% der cholinergen Bahnen zum Neocortex) weniger Ach Lern- und Gedächtnisstörungen Ach-Esterase-Inhibitoren: Blockade des Abbaus von Ach im synaptischen Spalt Erhöhung der Ach-Konzentration Verbesserung der Informationsweiterleitung im Gehirn Gedächtnisleistung, Verhaltensstörung

25 Acetylcholinersterase-Hemmstoffe Substanzen Tacrin: geringe Affinität: hohe Dosen erforderlich hepatotoxisch (Transaminasenwerte ) Donepezil, Rivastigmin, Galantamin: besser verträglich, höhere Dosen möglich Galantamin: Ach-Esterase Hemmung+ allosterische Beeinflussung von Nicotinrezeptoren: Verbesserung der nicotinisch cholinergen Neurotransmission Galantamin Donepezil Rivastigmin Weitere Substanzen zur Beeinflussung des cholinergen Systems: Acetylcholinpräkursoren z.b Phosphatidylcholin: unwirksam M1-Rezeptor Agonisten: enttäuschende Untersuchungsergebnisse

26 Acetylcholinersterase-Hemmstoffe Anwendung Dosissteigerung auf max. verträgliche DS, da Effekt abhängig von DS so früh wie möglich anwenden: Sofort nach Diagnose (Substanzen verlieren nach 9-12 Monaten ihre Wirksamkeit) NW: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Bradykardie, Hypotonie, Müdigkeit, Schlaflosigkeit WW: anticholinerge AM, Cholinergika, β-blocker Rivastigmin (Exelon ) Galantamin (Reminyl ) Donepezil (Aricept ) HWZ [h] Dosierung 2 mal täglich 1,5mg 4 Wochen 5mg/Tag abends, dann bis max. 10mg/Tag 1,5mg/Tag bis max. 15mg/Tag

27 Acetylcholinersterase-Hemmstoffe Bewertung international sehr unterschiedlich & schwierig (keine Langzeitstudien) IQWIG: - Bewertung anhand 22 randomisierten, kontrollierten, doppelblinden Studien (4-6 Monate) bei Rivastigmin, Galantamin & Donepezil - Cholinesterasehemmer können Abbau der kognitiven Fähigkeiten geringfügig verzögern: Verbesserung der Skala ADAS-cog ) um 3 Punkte - Bewertungen fraglich, da Langzeitstudien unberücksichtigt, teilweise Studien unbrauchbar und nicht doppelblind durchgeführt (Donepezil), 20% Studienausscheider

28 Acetylcholinersterase- Hemmstoffe Meinung von Dr. Böckenholt grundsätzliche Wirkungsweise und Sicherheit bekannt, alles andere sind Versuche wirksam, aber nicht in dem Ausmaß, wie es propagiert wird keine Verlängerung des Lebens, keine Verbesserung der Lebensqualität es ergaben sich Verbesserungen bei neurophysiologischen Tests aber: zahlreiche andere mitverantwortliche Faktoren? Was für einen Einfluss haben Begleiterkrankungen?

29 Memantine selektiver, nichtkompetitiver N-Methyl-D-Aspartat- Rezeptorantagonist zerebral bedingte Bewegungsstörungen seit 2002 z.b. Axura, Ebixa für mittelschwere bis schwere Alzheimer Demenz zugelassen leichte Verbesserungen in Alltagsfähigkeiten und der kognitiven Leistungsfähigkeit reduzierte Pflegeabhängigkeit

30 NMDA-Rezeptor Glutamat aktiviert an der Langzeitpotenzierung beteiligt in der Hippocampusformation und subkortikalen Gehirnarealen membranständig mit Calciumkanal assoziiert

31 Physiologischer Zustand

32 Pathologische Bedingungen

33 NMDA-Schutz mit Memantine

34 Memantine einschleichende Dosierung Unerwünschte Wirkungen dosisabhängig: Schwindel,Unruhe, Kopfschmerzen, Übererregbarkeit Wechselwirkungen: Ketamin, Amantadin, Dextromethorphan Psychosen Wirkung / Toxizität von Neuroleptika, Anticholinergika, L-Dopa Wirkung von Barbituraten

35 Ginkgo biloba Verbesserung klinisch relevanter und beobachtbarer Funktionen nicht reproduzierbar nachgewiesen Keine Empfehlung bei Patienten mit Demenz Hirnleistungsschwäche und Thrombozytenaggregationshemmung vor allem ältere Patienten Unerwünschte Wirkungen: Blutungen, Kopfschmerzen, Störungen des Gastrointestinaltraktes

36 Was bringt die Zukunft? 1.Impfung 2.Proteaseinhibitoren

37 1.Impfstoffe Aktive Immunisierung gentechnisch veränderten Mäusen wurde ß-Amyloid als Antigen geimpft -> Antikörperbildung gegen ß-Amyloid: keine Plaqueneubildung, Auflösung schon bestehender Plaques =>verbesserte Lernleistung der Mäuse

38 Klinische Prüfung (2001) doppelblind, plazebokontrolliert viele Patienten bildeten AK gegen ß-Amyloid NW: 6% der Patienten erkrankten an Meningoenzephalitis (wahrscheinlich durch Überreaktion der T-Zellen) =>Tests mussten 2002 in Phase 2 abgebrochen werden

39 Passive Immunisierung Antikörper aus manipulierten Mauszellen gespritzt Schonender fürs Immunsystem aktuell klinische Phase 2 Ziel: =>AK-Wirkung ohne T-Zellenüberreaktion

40 2.Proteaseinhibitoren

41 Proteaseinhibitoren ß-Sekretase-Hemmer: bisherige Hemmstoffe zu groß, um Blut Hirn - Schranke zu überwinden γ-sekretase-hemmer: Hemmstoffe klein genug, um Blut Hirn - Schranke zu überwinden => Studie der Phase 3

42 Umgang mit Patienten

43 Unterstützende Maßnahmen Ergotherapie geregelte Tagesabläufe Sprachtherapie

44 Umgang mit Patienten langsame, deutliche Sprache in kurzen Sätzen Mimik, Gestik, Körpersprache einsetzten wichtige Infos wiederholen

45 Umgang mit Patienten Bei Schlafstörungen: - Patienten tagsüber beschäftigen und nicht schlafen lassen - Gefahrenquellen beseitigen - Gründe für nächtliche Unruhe abstellen Bei Aggressivität - ruhig bleiben und auf eigene Sicherheit achten - vorsichtig Patienten beruhigen, nicht festhalten - Patienten ablenken und aggressionsfördernde Situationen vermeiden - Kränkung oder Verärgerung nicht zeigen

46 Quellen Mutschler: Arzneimittelwirkungen Aktories: Allgemeine und spezielle Pharmakologie DAZ Spektrum der Wissenschaft Deutsche Alzheimer Gesellschaft e.v.

47 Ende Danke für die Aufmerksamkeit!