Informationen zum Kompetenznetz Degenerative Demenzen (KNDD)

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1 Kompetenznetz Degenerative Demenzen Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Universität Bonn Sigmund-Freud-Straße Bonn Vorstand: Prof. Dr. Wolfgang Maier (Sprecher) Prof. Dr. Jörg B. Schulz (Stellvertreter) Prof. Dr. Sascha Weggen (Stellvertreter) Prof. Dr. Hendrik van den Bussche Prof. Dr. Gerd Glaeske Prof. Dr. Christian Haass Prof. Dr. Tobias Hartmann Prof. Dr. Michael Heneka Prof. Dr. Gerd Multhaup Tel. (0228) / Fax (0228) Informationen zum Kompetenznetz Degenerative Demenzen (KNDD) Hintergrund Degenerative Demenzen sind durch eine fortschreitende Abnahme des geistigen und praktischen Leistungsvermögens gekennzeichnet. Soziale und alltägliche Fähigkeiten werden zunehmend eingeschränkt, in Spätstadien besteht dauerhaft Pflegebedürftigkeit. Die häufigsten zugrunde liegenden Krankheiten sind die Alzheimer-Erkrankung und verschiedene frontotemporale Demenzerkrankungen. Aktuell leiden etwa 1 Million Patienten in Deutschland an einer Demenz, jährlich treten zirka Neuerkrankungen auf. Experten schätzen, dass sich die Zahl der Demenz-Betroffenen bis zum Jahr 2030 verdoppeln wird sollte es bis dahin keine wirksamen Medikamente geben. Die momentan zur Verfügung stehenden Behandlungsmethoden können die fortschreitenden Krankheitsprozesse bestenfalls verzögern, nicht aber aufhalten oder gar rückgängig machen. Dieser Herausforderung stellen sich die Wissenschaftler des neuen bundesweiten Kompetenznetz Degenerative Demenzen (KNDD). Am KNDD beteiligt sind 21 Universitäten, Max-Planck-Institute, Helmholtz-Zentrum und Hertie-Zentrum an den Standorten Berlin, Bonn, Bremen, Darmstadt, Dortmund, Düsseldorf, Freiburg, Göttingen, Hamburg, Hannover, Homburg, Leipzig, Mainz, Mannheim, München und Tübingen. Das Kompetenznetz Degenerative Demenzen (KNDD) Das KNDD umfaßt drei Forschungsverbünde, die an insgesamt 17 deutschen Standorten arbeiten (s. Abbildung S. 6); sie werden in den unten genannten Absätzen näher beschrieben. Die drei Verbünde decken die Bereiche Ätiopathogeneseforschung (= Forschung zur Entstehung von Demenzen), experimentelle präklinische Therapieforschung (= Therapieforschung mit Tiermodellen) und Epidemiologie/Versorgungsforschung (= Forschung zur Früherkennung, zum Verlauf, zur Therapie und ihren Kosten) ab. Damit ist ein inhaltlich weit gespanntes Forschungsnetz entstanden, in dem Neurologen, Psychiater, Biochemiker, Chemiker, Biologen,

2 Physiker, Ingenieure, Neuropathologen, Allgemeinmediziner, Psychologen und Biometriker interdisziplinär zusammenarbeiten. Die Kombination der Kompetenzen und die Vernetzung grundlagenorientierter und klinischer Forschung birgt ein hohes Potenzial zur effizienten Entwicklung und Überprüfung neuer Therapieansätze und diagnostischer Methoden. Das KNDD ist das erste geförderte Vorhaben in dem neuen, national angelegten Programm Krankheitsbezogener Kompetenznetze des BMBF. Es wird in den ersten drei Jahren zunächst mit rund 9,5 Millionen Euro gefördert. Für die geplante 12jährige Förderdauer sind insgesamt Mittel von rund 50 Millionen Euro vorgesehen. Damit werden die für die Entwicklung des Netzes nötigen Entfaltungsmöglichkeiten und die unabdingbare Flexibilität gewährleistet. Allgemeine Ziele des KNDD Gewinnung neuer Erkenntnisse über die Entstehung degenerativer Demenzen Entwicklung und Erforschung wirksamerer Therapieansätze Information der Öffentlichkeit und des Fachpublikums über Forschungsergebnisse Informationen für Ärzte, Therapeuten und Studenten zu Krankheitsbildern, Krankheitsentstehung, Diagnostik und Therapien Liste aktiver klinischer Studien in Deutschland mit Einschlusskriterien und Ansprechpartnern bereitstellen Gebündelte Information über Kongresse und Veranstaltungen im Bereich Degenerativer Demenzen bereitstellen Fortbildungsveranstaltungen für Nachwuchswissenschaftler abhalten Förderung des wissenschaftlichen Nachwuchses durch Stipendien innerhalb des Netzwerks Awareness-Programme (= Sensibilisierung) in der Öffentlichkeit zu Demenzen Verbund 1: Degenerative Demenzen Suche nach Angriffspunkten und Brückenschlag zu klinischen Behandlungsstrategien Proteine, umgangssprachlich auch Eiweiße genannt, gehören in lebenden Organismen zu den Grundbausteinen aller Zellen. Sie sind an einer Vielzahl von biochemischen Vorgängen beteiligt. Das Wort Protein ist von den griechischen Wörtern proteuo ( ich nehme den ersten Platz ein ) und protos ( erstes, wichtigstes ) abgeleitet. Dies soll die Bedeutung der Proteine für das Leben unterstreichen. In gesunden Zellen liegt das Protein in seiner korrekten räumlichen Anordnung oder Faltung vor. So kann es seine natürlichen Funktionen einwandfrei erfüllen. Unter bestimmten Voraussetzungen kann diese Form allerdings destabilisiert werden, und das Protein kann zerfallen oder in eine andere räumliche Anordnung übergehen. Diese neue Struktur kann das Protein anfällig für unerwünschte Wechselwirkungen mit weiteren, veränderten Proteinen machen, so dass sich mehrere von ihnen zusammenlagern können: Das Protein aggregiert. Letztendlich kann die Aggregation zu schwer löslichen Ablagerungen führen. Aggregierte Proteine sind für eine Reihe von Krankheiten verantwortlich. Sowohl bei der Alzheimer Demenz als auch bei den meisten Frontotemporalen Demenzen findet man Eiweissablagerungen im Hirngewebe. Die körpereigenen Eiweisse (Proteine) sind zu unlöslichen Verbindungen aggregiert. Es handelt sich jedoch um unterschiedliche Arten von Proteinablagerungen. Die Alzheimer Demenz ist gekennzeichnet durch Amyloid-Plaques aus verketteten ß-Amyloid-Peptiden und durch Neurofibrillenbündel aus dem Mikrotubulus-assoziierten Protein Tau. Bei der FTLD-U hingegen, einer Untergruppe der Frontotemporalen Demenzen, findet man TDP-43 als dominierendes Protein in den aggregierten Einschlüssen des Hirngewebes.

3 Der Verbund Aggregation und Degeneration untersucht insbesondere, wie und wodurch die Proteinaggregation initiiert wird, welche Eigenschaften die Vorläuferstoffe von Proteinaggregaten haben, wodurch die Aggregation begünstigt wird, wodurch der Aggregationsprozeß verändert werden kann, und wie man in den Aggregationsprozeß eingreifen kann. Dabei werden Ähnlichkeiten und Unterschiede der Alzheimer Demenz und der Frontalhirndemenz analysiert. Für diese Untersuchungen werden verschiedene Modellsysteme benutzt: Zellkulturen, Zebrafische, Fruchtfliegen und transgene Mäuse (transgen = mit Genen aus anderen Arten; hier: demenz-erzeugende Gene). Die daraus entstehenden Forschungsergebnisse werden genutzt, um im nächsten Schritt gezielt nach neuen Behandlungsansätzen fahnden zu können. Um neue Behandlungsansätze dann zeitnah im Rahmen in klinischer Studien am Menschen zuverlässig erproben zu können, wird bereits parallel die Eignung von Biomarkern (= Indikatoren biologischer Prozesse) zur Verlaufsbeobachtung von Proteinaggregaten untersucht. Mithilfe solcher Biomarker soll die Konzentration von Proteinaggregaten, die Zunahme von Proteinaggregaten und ihre Antworten auf Behandlungsversuche gemessen werden. Die Messungen werden an lebenden Organismen per Positronen-Emissions-Tomographie (PET) und per Mehrphotonen-Mikroskopie vorgenommen. Das übergeordnete Ziel des Forschungsverbundes ist es, krankheitsspezifische Behandlungsansätze zu identifizieren, die der Proteinaggregation und Ablagerung bei Alzheimer Demenz und bei Frontotemporalen Demenzen entgegentreten können. An diesem Ziel arbeiten gemeinschaftlich vier Teilprojekte und fünf Zentraleinheiten. Verbund 2: Mechanismen und therapeutische Anwendung von NSAIDs und abgeleiteten Verbindungen in Modellen der Alzheimer-Erkrankung Das Kardinalsymptom der Alzheimer-Erkrankung sind Störungen des Gedächtnisses und kognitiver Funktionen, welche durch die Degeneration von Nervenzellen im Gehirn verursacht werden. Zurzeit gibt es keine Verfahren zur Früherkennung der Alzheimer-Erkrankung, und eine zuverlässige Diagnose kann erst durch neuropsychologische Testverfahren nach dem Auftreten von kognitiven Störungen gestellt werden. Bei diesen Patienten sind jedoch bereits massive Schädigungen im Gehirn aufgetreten. Es ist daher wahrscheinlich, dass durch eine therapeutische Intervention zu diesem Zeitpunkt allenfalls eine Stabilisierung aber keine Heilung der Patienten erreicht werden kann. Daher ist der Ansatz der Krankheitsprävention insbesondere bei neurodegenerativen Erkrankungen zu bevorzugen. Umfangreiche epidemiologische Studien haben gezeigt, dass eine Langzeiteinnahme von nichtsteroidalen Antirheumatika, engl. non steroidal anti inflammatory drugs (NSAIDs) das Risiko verringert, an einer Alzheimer Demenz zu erkranken, und den Beginn einer Alzheimer- Erkrankung bedeutsam verzögern kann. NSAIDs sind als entzündungshemmende Schmerzmittel bekannt. Sie können Fieber senken und das Verklumpen von Blutplättchen (Thrombozytenaggregation) verhindern. Man setzt sie vor allem zur Behandlung von Rheuma und Schmerzen ein. Besonders bekannt wurden die Substanzen Aspirin, Ibuprofen und Diclofenac. Aufgrund von Nebenwirkungen wie Schädigungen der Magenschleimhaut bei langfristiger Anwendung sind die verfügbaren NSAIDs zur Prävention der Alzheimer-Erkrankung jedoch nicht geeignet. Um die positiven Eigenschaften von NSAIDs nutzbar zu machen und gleichzeitig die unerwünschten Nebenwirkungen minimieren zu können, ist es notwendig die molekularen

4 Wirkmechanismen der NSAIDs zu verstehen. Hierbei besteht noch Unsicherheit und Klärungsbedarf. Folgende Erklärungen für die präventive Wirkung von NSAIDs werden diskutiert: NSAIDs könnten Entzündungsprozesse im Gehirn positiv beeinflussen, insbesondere durch die Aktivierung hirneigener Immunzellen, welche den pathologischen Prozessen der Alzheimer-Erkrankung entgegenwirken. NSAIDs könnten die Bildung bestimmter Eiweissfragmente, der Aβ42-Peptide, durch Modulation der für ihre Bildung verantwortlichen Enzyme unterdrücken. Eine verstärkte Produktion und Aggregation von Aβ42-Peptiden im Gehirn ist ein früher und ursächlicher Schritt in der Entwicklung der Alzheimer-Erkrankung. Eine auf diesem Wirkmechanismus beruhende Verbindung, R-Flurbiprofen (Flurizan), wird bereits in weltweiten Phase III Studien bei Alzheimer-Patienten getestet, und erste Ergebnisse dieser Studien werden unmittelbar erwartet. In einem interdisziplinären Verbund verfolgen Biologen, Chemiker und Mediziner in vier Teilprojekten das gemeinsame Ziel, die Mechanismen der präventiven Wirkung von NSAIDs bei der Alzheimer-Erkrankung aufzuklären. Weiterhin werden mit auf die Entwicklung von Medikamenten ausgerichteten chemischen Methoden (Medizinalchemie) neue NSAID-ähnliche Moleküle mit optimierten pharmakologischen Eigenschaften synthetisiert, und auf einer tierexperimentellen Plattform zur Prävention der Alzheimer-Erkrankung getestet. Mit diesem Ansatz sollen Wirkstoffe entwickelt werden, die gleichzeitig möglichst effektiv und nebenwirkungsarm sind, und daher auch zur Prävention der Alzheimer-Erkrankung eingesetzt werden können. Verbund 3: Epidemiologie, Früherkennung, Primärversorgung und Versorgungskosten degenerativer Demenzen Die Beschwerden und Beeinträchtigungen bei degenerativen Demenzen entwickeln sich schleichend. Am Anfang stehen meist Gedächtnisstörungen, die von der Altersvergesslichkeit die keine Erkrankung darstellt nur sehr schwer unterscheidbar sind. Hieraus entwickeln sich stärkere und umfassendere Funktionseinbußen. Degenerativen Demenzen können derzeit nicht geheilt werden und führen in Spätstadien zu umfassenderer Pflegebedürftigkeit. Die Krankheitsverläufe sind von Person zu Person sehr variabel; trotz gleicher Diagnose (z. B. Alzheimer-Erkrankung) zeigt die Geschwindigkeit der Krankheitsentwicklung von Patient zu Patient deutliche Unterschiede. Der Verbund Epidemiologie, Früherkennung, Primärversorgung und Versorgungskosten degenerativer Demenzen führt eine prospektive, langfristig angelegte Untersuchung einer großen, repräsentativen Stichprobe von initial nicht von Demenzen betroffenen Personen durch. Die AgeCoDe-Kohorte gehört zu den international größten prospektiven Stichproben der Altenbevölkerung über 75 Jahre und ist unter diesen die größte versorgungsbasierte Stichprobe. Die rund Personen umfassende Gruppe wurde in den Jahren 2001 bis 2003 im Rahmen einer früheren BMBF-Förderung (ausgelaufenes Kompetenznetz Demenzen) gewonnen. Die Patienten ohne Demenz wurden damals in Hausarztpraxen in Bonn, Düsseldorf, Hamburg, Leipzig, Mannheim und München rekrutiert. Im Abstand von jeweils 1,5 Jahren wurden Gedächtnisleistungen und andere geistige Fähigkeiten getestet, Blutabnahmen durchgeführt, klinische Krankheitsdiagnosen erfaßt, Einschätzungen von Hausärzten erhoben, sowie potentielle Risiko- und Schutzfaktoren protokolliert. Im Kompetenznetz Degenerative Demenzen werden die Untersuchungen in 1,5-jährigen Abständen weiter fortgeführt. Bei demenziell erkrankten Patienten und bei Personen mit

5 Gedächtniseinschränkungen werden zusätzlich engmaschige halbjährliche Untersuchungen eingeschoben, um die Geschwindigkeit des Krankheitsverlaufes, die ärztlichen und die pflegerischen Versorgungsleistungen sowie deren Kosten zu erfassen. Mit den Daten der AgeCoDe-Kohorte werden Modelle für die Geschwindigkeit der Verschlechterung kognitiver Leistungen und für das Einmünden initialer Gedächtnisprobleme in eine Demenz entwickelt. Kurzfristige Schrittmacher für Verschlechterungen und langfristige Einflussfaktoren auf diese Prozesse sollen identifiziert werden. Resultierende Komplikationen, Behandlungs- und Pflegebedarf sowie Gesundheitskosten werden fallbezogen ermittelt. Die Ergebnisse ermöglichen Betroffenen, ihren Angehörigen, Behandlern und Betreuern sowie der die Sozialgemeinschaft, frühzeitig eine sichere Diagnose zu treffen und die Krankheitsentwicklung vorauszusagen Prävention, Therapie und Pflege frühzeitig zu planen formelle und informelle Betreuungs- und Versorgungssysteme zu optimieren Kosten der Demenz für den Einzelfall und die Gesellschaft festzustellen und vorauszusagen Maßnahmen zur Bedarfsdeckung und Kostenoptimierung abzuleiten Parallel zur der Beobachtung der AgeCoDe-Kohorte analysiert der Verbund fallbezogene Krankenkassendaten der Gemündener Ersatzkasse (GEK), zu der 2 Millionen Versicherte gehören. Für Versicherte mit der Diagnose Demenz und für Kontrollpersonen können die individuelle Inanspruchnahme medizinischer und pflegerischer Dienste, die Verordnung von Arzneimitteln und sonstigen Heilmitteln und die Gesundheitskosten in Abhängigkeit vom Schweregrad und den Begleiterkrankungen ermittelt werden. Diese Analyse verfolgt das Ziel, qualitative Versorgungsdefizite, mangelnde Rationalität der Versorgung sowie ökonomische Unzulänglichkeiten des Versorgungssystems und der Pflege aufdecken. Es sollen Empfehlungen zur Optimierung erarbeitet werden. Das Projekt trägt damit den Empfehlungen des Sachverständigenrates zur Begutachtung der Lage im Gesundheitswesen Rechnung. Die Analyse von Krankenkassendaten ergänzt die Befunde zur Versorgung und zu den Gesundheitskosten aus der Kohortenstudie AgeCoDe. Kontakt: Prof. Dr. med. Wolfgang Maier Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Universitätsklinikum Bonn Sigmund-Freud-Straße Bonn Tel. 0228/ Fax: 0228/ w.maier@uni-bonn.de

6 * Standorte des Kompetenznetzes Degenerative Demenzen (KNDD) * Netzwerkzentrale