Molekulare Ansätze zur Untersuchung und Behandlung von Krankheiten des Nervensystems

Transkript

1 Molekulare Ansätze zur Untersuchung und Behandlung von Krankheiten des Nervensystems 1. Neuronale Degeneration und Regeneration 2. Alterung und altersabhängige Erkrankungen 2.1 Molekulare Mechanismen der Alterung 2.2 Alzheimersche Erkrankung 2.3 Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) 3. Autoimmunkrankheiten und demyelinisierende Erkrankungen 3.1 Myesthenia gravis 3.2 Demyelinisierende Erkrankungen 4. Parkinsonsche Erkrankung

2 Neuronale Degeneration: Axotomie Durchtrennung des Axons: Häufigste Verletzung der Nervenzelle Veränderungen nach Waller: Durchtrennung des Axons führt zur sekundären Degeneration: Myelinscheide des distalen Axons wird fragmentiert und von Phagozyten eingeschlossen.

3 (Apoptose) Chromatolytische Reaktion (Anschwellen des Zellkörpers, RER fragmentiert, Zunahme der Protein und RNA Synthese) Absterben der postsynaptischen Zellen synaptic stripping Zellausläufer von Gliazellen Neurale Degeneration pflanzt sich durch transsynaptische Prozesse fort reaktive Astrozyten Bildung einer Narbe in der Nähe der Verletzungsstelle

4 Regeneration PNS proximaler Stumpf ZNS Fehlende Regeneration beruht nicht auf einem funktionellen Defizit sondern ist ein aktiver Prozeß Myelin des ZNS ist ein potenter Inhibitor des Axonwachstums

5 Alterung und altersabhängige Erkrankungen Veränderungen informationsübertragender Makromoleküle (DNA, RNA, Proteine) Ursache: - Mutationen, die sich mit dem Alter ansammeln - reactive oxygene species (ROS) als Ergebnis metabolischer Aktivität Das Gehirn verändert sich in charakteristischer Weise im Alter: Abnahme des Hirngewichts Einige Nervenzell-Populationen verringern ihre Zahl durch Zelltod Menge an Enzymen, die zur Synthese verschiedener Neurotransmitter nötig ist, verringert sich (Dopamin, Noradrenalin, Acetylcholin) Akkumulation von Proteinaggregaten Studien alter Menschen, die erfolgreich gealtert sind: Wenig oder keine Abnahme in der Anzahl an Nervenzellen Verlust an Neuronen ist kompensiert durch eine größere dendritische Verzweigung und einer Zunahme der Bildung von Synapsen (Lit.: Mattson et al., Physiol. Rev. 82: (2002)) Regenerative Fähigkeiten in einigen Hirnregionen (z.b. Riechkolben, Gyrus dentatus im Hippocampus)

6 Alzheimersche Erkrankung Krankheit des höheren Alters (sporadische Form) - 7% aller Menschen älter als 65-40% aller Menschen älter als 80 Dr. Alois Alzheimer ( ) Über einen eigenartigen schweren Erkrankungsprozeß der Hirnrinde (Tübingen, 1906)

7 Typische Abnormalität im Hirn von Patienten: Senile Plaques (APP Ab) Alzheimer-Fibrillen ( neurofibrillary tangles (NFTs); tau)

8 Die meisten Formen sind sporadisch, aber auch familiäre Formen sind identifiziert ( early onset ) Trisomie 21 APP Mutationen Presenilin 1 Mutationen Presenilin 2 Mutationen Risikofaktor: Apolipoprotein e4 Allel FTDP-17 ( frontotemporal dementia with parkinsonism linked to chromosome 17 ): Tauopathien

9 Behandlung der Alzheimer Krankheit Medikamentöse Strategien: NMDA-Rezeptor-Antagonisten (Memantine) Acetylcholinesterase-Inhibitor (Donepezil, Rivastigmin, Galantamin) Immunisierung Weitere Strategien: Antixodantien

10 Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) Chronische neurodegenerative Erkrankung Fortschreitender Verlust der Motoneurone: Muskelatrophie (Muskelschwund), Tod Charakteristische Schwellungen im Axon Aggregation von Neurofilamenten

11 Myesthenia Gravis Prototyp der Autoimmunkrankheit Produktion von Antikörpern gegen den nikotinischen Acetylcholinrezeptor im Muskel Muskelschwäche ohne Zeichen einer Denervation Ursache ist unbekannt: molekularer Mimikry? Internalisierung und Degradation Muskelschwäche kann aufgehoben werden durch Substanzen, die Acetylcholinesterase inhibieren (Neostigmine, Edrophonium)

12 Demyelinisierende Erkrankungen Gemeinsames Merkmal: Zusammenbruch der Myelinscheide Ursache: Immunsystem (Multiple Sklerose) oder genetischer Defekt in einzelnen Myelinproteinen (Charcot-Marie-Tooth (CMT) Krankheit verursacht durch Genduplikation auf Chromosom 17, das peripheres Myelinprotein 22 (PMP22) trägt) Symptom: Progressive Muskelschwäche, verlangsamte Signalübertragung, Zyklen an Myelinisierung und Demyelinisierung Tiermodell: Experimentelle allergische Enzephalomyelitis (Injektion von Myelinproteinen induziert Entzündung und Abbau der Myelinscheide)

13 Parkinsonsche Krankheit (Schüttellähmung) Häufigste Erkrankung des motorischen Systems (Häufigkeit 1-5%) Verursacht durch Ausfall eines einzelnen Neurotransmitters: Dopamin Ursache: Selektiver Tod dopaminerger Neurone in der Substantia nigra, Bildung von Proteinaggregaten ( Lewybodies )

14 Behandlung: Gabe von L-DOPA Oxidase Therapie-Ansätze Decarboxylase Aber: Nach wenigen Jahren läßt die positive Wirkung nach und Nebeneffekte treten auf (Unwillkürliche Bewegungen) Eventuell kann Ecstasy in einem Maus-Modell den Symptomen der Parkinsonschen Erkrankung entgegenwirken (PLoS Biology, 2005) Stimulation der Substantia nigra