Etablierte therapeutische Präparate

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1 Etablierte therapeutische Präparate Zusammenfassung der Arbeitsgruppe 3 des DIRECT-Symposiums, Wien, Mai 2008 Prof. A. Biondi, Univ. of Milano-Bicocca, M. Tettamanti Forschungszentrum, Monza, Italien Hintergrund: Bis zu 90% der Medikamente, die für Kinder in der stationären Versorgung zum Einsatz kommen, sind für diese Anwendung nicht zugelassen ( off-label), da viele Medikamente nur für die Verwendung bei Erwachsenen lizensiert sind. Eine potentielle Gefahr dieser Praxis der nicht-zugelassenen Anwendung von Medikamenten liegt in den vermehrten Nebenwirkungen. Auch sind viele Anti-Krebsmedikamente, die man gegenwärtig bei Kindern in der Standardversorgung verwendet, nicht offiziell für Patienten im Kindesalter zugelassen. Dennoch sind die meisten dieser Medikamente hinsichtlich ihrer Wirksamkeit, Sicherheit und Nebenwirkungen innerhalb akademischer Behandlungsstudien während der vergangenen 40 Jahre evaluiert worden und können daher als gut etabliert betrachtet werden. Diese Art von zumeist randomisierten klinischen Studien sind Meilensteine im Behandlungsfortschritt von krebskranken Kindern, sodass wir heutzutage davon ausgehen, mehr als 75% der neuen Fälle, die mit Krebs im Kindes- und Jugendalter diagnostiziert werden, heilen zu können. In der letzten, 2007 veröffentlichten europäischen Guidance on Investigational Medicinal Products (IMPs) wurde der spezielle Fall von Kindern mit Krebs nicht erwähnt, die sich in klinischen Studien befinden und wo, was man als Hintergrund der Behandlung/der Standard-Versorgung betrachten könnte, oftmals Medikamente angewendet werden, die für eine nicht-autorisierte Indikation eingesetzt werden. Darüberhinaus mangelt es bei der Umsetzung der EU Clinical Trails Directive 2001/20/EC in nationales Recht an einer Harmonisierung in allen EU- Ländern: nur einige wenige Länder haben Gesetze, die nicht-profitorientierte, akademische Studien, bei welchen etablierte, aber nicht-zugelassene Medikamente (beispielsweise im strengsten Sinne die IMPs) angewendet werden, regeln. Zusätzlich ist keine Lösung vorgesehen, wie die Mehrkosten für die Durchführung derartig akademisch initiierter Studien gemäß der EU CDT (Medikamentenkosten pro Sponsor, Versicherung, zusätzliche Datenadministration, Pharmakovigilanz, etc) zu begleichen sind, da es durch die nationalen Gesundheitssysteme, die ansonsten für die Standard-Versorgung aufkommen, keine weiteren finanziellen Ressourcen gibt. Eine Abhilfe für diese unvertretbare Situation, die eine beträchtliche Bedrohung der Versorgung und Heilung von Kindern mit Krebs darstellt, ist dringend erforderlich.

2 Die 3. Sitzung des DIRECT Symposiums ergründete einige Aspekte der nichtzugelassenen Medikamente für Kinder mit Krebs und entwickelte drei Szenarien zur Abhilfe. Referenz: Pritchard-Jones K (2008) Clinical trials for children with cancer in Europe still a long way from harmonisation: a report from SIOP Europe. Eur J Cancer 44:2106. Szenario 1: Veränderung der Definition einer interventionellen klinischen Studie: Es liegen bei der Aufnahme von Studien unter der Definition der interventionellen klinischen Studien, auf die die EU Clinical Trails Directive zutrifft, nationale Widersprüche vor: beispielsweise unterliegen in Dänemark Datenregister-Studien und Best Practise Backbone Studies (auch wenn sie nicht-zugelassene Medikamente verwenden) nicht der Definition der EU Clinical Trials Directive. Solch eine Unterscheidung von Studien, die einfach nur Informationen zur Verwendung einer gegenwärtig standardisierten Übereinstimmung zur besten therapeutischen Vorgehensweise und zu den Ergebnissen von Studien/Studienbranchen sammeln, die unter den Anforderungen der EU Clinical Trials Directive durchgeführt werden müssen (wie beispielsweise mit der Anforderung nach einem Sponsor, der zu einem großen Umfang die rechtmäßige Verantwortung, Versicherung/Schadensersatz, das Berichtswesen), könnten eine Lösungsmöglichkeit darstellen. Szenario 2: Die rasche Zulassung etablierter Medikamente, die gegenwärtig ohne Zulassung bei Kindern mit Krebs zur Anwendung kommen: Für die meisten etablierten Anti-Krebsmedikamente, die ohne Zulassung bei Kindern angewendet werden, gibt es einen akademischen Beweis für ihre Wirksamkeit (den Umständen entsprechend anhand der Chemotherapie-Protokolle) und ihre zuverlässige Sicherheit. Getan werden muss vielmehr etwas bei den sehr jungen Medikamenten und in Hinblick auf spezifische pädiatrische Rezepturen, wenn diese nicht vorliegen. Anderenfalls wird die weitere Erforschung etablierter, alter Medikamente von der akademischen Gemeinschaft nur als eine Anforderung betrachtet, die besteht, um eine Lücke zu füllen, keinesfalls aber als eine Notwendigkeit, weder für die Patienten, noch für die Kliniker. Zusätzlich ist die pharmazeutische Industrie nicht dazu verpflichtet und wird daher auch keinesfalls eine Zulassung alter Medikamente für pädiatrische Indikationen beantragen, von denen viele bereits ohne Patent als Generika auf dem Markt sind. Die Industrie bewahrt auch pädiatrische Daten für diese Medikamente nicht auf, aber die akademische Gemeinschaft verfährt sehr wohl auf diese Weise aufgrund der seit langem bestehenden Verwendung derartiger Medikamente zur pädiatrischen Therapie-Optimierung. Die akademische Gemeinschaft ist jedoch nicht in der Position, die Zulassung von Medikamenten zu beantragen. Die Erforschung

3 etablierter Medikamente, nur um diese Lücke zu schließen, wäre dennoch kostenintensiv und zeitraubend, wenn man dies auf die akademische Gemeinschaft überträgt. Die EMEA entwickelte eine Prioritätenliste für Untersuchungen, die auf der Verfügbarkeit von Daten an den regulativen Behörden basieren (Fragen und Wünsche wurden über das Internet verbreitet die Eingaben wurden ohne Anspruch auf Vollständigkeit und Objektivität verwendet); diese Liste wird für PUMA (paediatric use marketing authorisation = Zulassung für die pädiatrische Verwendung), die Fördermittel-Verteilung für Medikamenten-Forschung, verwendet. Die akademische Gemeinschaft betrachtet die kompetitive Bereitstellung von Fördermitteln zur Zulassung von Medikamenten, wie dies beispielsweise beim 7. Forschungsrahmenprogramm der EU der Fall ist, als einen falschen Weg, um die Lücke, die bei den Medikamenten für pädiatrische Krebserkrankungen besteht, innerhalb eines akzeptablen Zeitrahmens zu schließen. Zusätzlich würde der Wettbewerb zu sinkenden Forschungsanträgen bei gewissen nicht-zugelassenen Medikamenten führen, was wiederum zusätzliche Kosten bedeuten würde. Denn das Fortführen von nicht-zugelassenen Behandlungsmethoden verzögert den Bedarf an Studien, die unter die EU Clinical Trials Directive fallen, und diese sind wiederum in Hinsicht auf die versicherungstechnischen Anforderungen, und dergleichen, kostenintensiv. Als einen möglichen Lösungsansatz sollte die EU die großen pädiatrischonkologischen Netzwerke wie SIOP-E und I-BFM (der europäische Zweig) befragen, die gegenwärtig zwar keine rechtmäßige Vereinigung darstellen, aber eine solche künftig werden sollten, um eine gemeinsame Plattform zu bilden (mit einer Stimme zu sprechen ), die die Strukturen und Strategien ausarbeitet, um Medikamentenstudien durchzuführen, die für die Zulassung der gegenwärtig nichtzugelassenen Anti-Krebsmedikamente bei Kindern notwendig sind. Da die Verfügbarkeit von Medikamenten, mit denen Krebs geheilt werden kann, so wie bei Erwachsenen auch als ein Recht von Kindern betrachtet werden muss, muss die Vorgehensweise ausreichend rasch sein und es bedarf daher nicht-kompetitiver, von der EU bereitgestellter Forschungsfördermittel. Um hier weiter fortzufahren, benötigen die EU/EMEA Vertreter der pädiatrischen Onkologie (und ihrer zugeordneten Fachbereiche), die von den großen europäischen pädiatrischonkologischen Netzwerken befugt wurden, in diesem Prozess als Berater zu fungieren. Eine Anforderung für das Nichteinbeziehen von Versuchen, die Medikamentenstudien beinhalten, schließt erfahrene Kliniker als Berater aus. Eine derartige Anforderung ist demnach unrealistisch und kontraproduktiv. Die EU/EMEA sollte auch den Datenüberfluss bei der Zulassung von Medikamenten für Kinder vermeiden und den Zulassungsprozess mit der US/FDA in Einklang bringen.

4 Szenario 3: Das Fortbestehen der nicht-zugelassenen Anwendung von pädiatrischen Anti- Krebsmedikamenten: Die Verwendung etablierter, aber nicht-zugelassener Medikamente sollte akzeptiert werden und innerhalb klinischer Studien (wie zum Beispiel in Deutschland), die unter der EU Clinical Trials Directive durchgeführt werden, als Hintergrundbehandlung betrachtet werden. Nur jene nicht-zugelassenen Medikamente, die mit oberster Priorität einer etablierten Behandlung im Kontext einer klinischen Studie untersucht werden sollen, sollten als investigational medicinal products (IMPs) betrachtet werden. In diesem Fall wäre bei einer akademisch-initiierten Studie die Regelung, dass der Sponsor für die IMPs an allen Studienorten aufkommen muss, aufgrund der Kosten nicht möglich. Diese Regelung ist nur bei Studien zur Medikamentenzulassung, die von pharmazeutischen Firmen initiiert werden, anwendbar. Alternativregelungen müssen für akademische Studien entwickelt werden, um künftig den Zugang von Kindern zu Therapie-Optimierungs-Studien zu sichern. Von den kompetenten Behörden muss eingesehen werden, dass die strikte Interpretation der EU Clinical Trials Directive zu einer Beendigung oder Behinderung vieler Versuche und zu einer Einschränkung künftiger Forschungsportfolios zum Schaden von Kindern mit Krebs in Europa und auch weltweit führen würde. Kinder, die an Krebs erkrankt sind, haben ein Recht auf die beste Behandlung, was den routinemäßigen Zugang zu gut unterstützten klinischen Studien bedeutet, die durch nationale und/oder europäische pädiatrisch-onkologische Netzwerke koordiniert werden. Ref.: C. Mitchell (2007) Clinical trials in paediatric haematology-oncology: are future successes threatened by the EU directive on the conduct of clinical trials? Arch Dis Child 92 (11): Schlußfolgerungen Aktivitäten sind nun gefordert, um die Fortführung klinischer Studien- Netzwerke, die gut funktionieren, zu unterstützen. Entsprechende Fördermittel zur Unterstützung der Infrastruktur akademisch klinischer Studien sind essentiell: die Ressourcen sollten bereitgestellt werden von: der Europäischen Union dem jeweils nationalen Gesundheitssystem Pharmafirmen Charities

5 Die auf Studienprotokollen basierende Behandlung ist die am besten verfügbare Versorgung in der pädiatrischen Onkologie. Die akademische Gemeinschaft sollte folgendes beitragen: etablierte Qualität Strukturen und Netzwerke Priorisierung und Strategien Es sollte ein Konsortium aus den verschiedenen bestehenden europäischen pädiatrisch-onkologischen Netzwerken geschaffen werden, das mit einer einzigen Stimme spricht, um: die Behörden der EU bei der Implementierung der EU Clinical Trials Directive, insbesondere bei europäischen/internationalen Studien zu beraten die Verwendung einer einheitlichen Plattform zu entwickeln und zu forcieren, um pädiatrische Forschungspläne zu entwickeln für finanzielle Fördermittel Lobbying zu betreiben Gesetze und Regelungen zu ändern, sodass diese der Realität und den Bedürfnissen von krebskranken Kindern entsprechen: die Veränderungen sollten die EU-Behörden von oben nach unten durchlaufen.