Neuropharmakologie. Vorlesung Allgemeine Pharmakologie WS 2006/07

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1 Vorlesung Allgemeine Pharmakologie WS 2006/07 europharmakologie Prof. Dr. Heinfried H. Radeke pharmazentrum frankfurt courses / lectures Entwicklung und Plastizität des Gehirns Ein einzelnes euron hat oft mehr als Verschaltungen. eben der elektrischen Signalleitung gibt es ca. 40 verschiedene eurotransmitter Stoffwechselwege der Aminosäure-eurotransmitter 1. Exzitatorische eurotransmitter - Systeme Ligand: Glutamat, Aspartat Rezeptor: MDA, AMPA, Kainat, metabotrophisch (normal vs. excitotoxicity) Inhibitorische eurotransmitter Systeme GABA, Glycin - 3. Modulierende eurotransmitter Systeme oradrenalin, Dopamin, Serotonin exzitatorisch inhibitorisch 1

2 euronale Grundaktivität wird reguliert durch einfache Moleküle Modulierende eurotransmitter - oradrenalin Mangel = aber siehe auch Serotonin Modulierende eurotransmitter - Dopamin Zuviel = Schizophrenie Modulierende eurotransmitter - Serotonin 5-HT agonists Clozapin 5-HT 2+3 antagonist schizophrenia Tranquilizer,, Schizophrenie 2

3 Wirkungen von Pharmaka an der Synapse Wirkungen von europharmaka an der Synapse Synthese Metabolisierung Synthese: Levodopa- Morbus Parkinson Speicherung Freisetzung Rezeptor Ionenkanäle Second messengers Wiederaufnahme Abbau Speicherung: Reserpin Wiederaufnahme: Trizyklische Antidepressiva Postsynaptischer Rezeptor: Morphin- Analgesie, Haloperidol- Schizophrenie Ionenkanäle: Phenytoin- Epilepsie, Benzodiazepine- Angst, Unruhe, Schlaflosigkeit Second messenger: Lithium- Cyclothymie 2 euroleptika (Antipsychotika) Phenothiazine - Butyrophenone - Clozapin LEITLIIE 2005: Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und ervenheilkunde DGPP (Hrsg.). S3 Praxisleitlinien in Psychiatrie und Psychotherapie. Band 1 Behandlungsleitlinie Schizophrenie. Steinkopff-Verlag, Darmstadt, ovember 2005 An der Schizophrenie beteiligte dopaminerge Bahnen Dopamin-Rezeptorsubtypen -D1:? - D2: Schizophrenie? - D4: gehäuft im mesolimbischen System - Schizophrenie? Ätiopathogenetisches Grundkonzept: Vulnerabilitäts-Stress-Coping-Modell eurobiochemisch: u. a. Überaktivität des mesolimbischen dopaminergen Systems (D2/D4) 3

4 Serotonin-Rezeptorsubtypen Schizophrenien - HT1A: Angst, -HT1C: Migräne - HT2A: Migräne, Angst, Hunger - HT3 : ausea, Angst, Psychosen sind eine Gruppe endogener Psychosen, denen eine vielschichtige Persönlichkeitsstörung mit zugrunde liegt Veränderung des Denkens Fühlens und der Beziehung zur Umwelt Epidemiologie Prävalenz Inzidenz Altersmedian Geschlechtsverteilung Sozioökonomischer Status Jahreszeit Kultur % 0.06% 25 Jahre Männer, 33 Jahre Frauen gleich untere Klassen häufiger, Abwärtsdriften Winter häufiger verschiedene Länder und Kulturen gleich 50/50 Schizophrenie Leitsymptome (nach ICD-10) Subgruppen schizophrener Störungen 1. Gedankenlautwerden, -eingebung, -entzug, -ausbreitung 2. Kontroll- oder Beeinflussungswahn; Gefühl des Gemachten bzgl. Körperbewegungen, Gedanken, Tätigkeiten oder Empfindungen; Wahnwahrnehmungen. 3. Kommentierende oder dialogische Stimmen. 4. Anhaltender, kulturell unangemessener oder völlig unrealistischer bizarrer Wahn 5. Anhaltende Halluzinationen jeder Sinnesmodalität. 6. Gedankenabreißen oder -einschiebungen in den Gedankenfluss. 7. Katatone Symptome wie Erregung, Haltungsstereotypien, egativismus oder Stupor. 8. egative Symptome wie auffällige Apathie, Sprachverarmung, verflachter oder inadäquater Affekte Typ I Plussymptomatik spricht gut auf euroleptika an. Basisstörung ist vermutlich Hypersensitivität von D 2 - Rezeptoren Beteiligung von Monoaminen, Acetylcholin und GABA Verschiebung des Transmittergleichgewichtes zu Dopamin Typ II Minussymptomatik chronischer Verlauf, spricht schlecht auf euroleptika an Hirnorganische Veränderungen mit Ventrikelerweiterung und Hirnatrophie > ein eindeutiges Symptom der Gruppen 1 4 ODER > zwei Symptome der Gruppen 5 8; fast ständig einen Monat oder länger 4

5 euroleptika /Antipsychotika sind Substanzen, die eine antipsychotische Wirkung besitzen ohne Bewußtsein und intellektuelle Fähigkeiten zu beeinflussen Hemmung psychischer Erregbarkeit relative Indifferenz zur Umwelt Distanzierung von der Psychose sedierende und vegetativ dämpfende Wirkung rezidivprophylaktisch bei Ersterkrankung: atypische euroleptika zuerst!* *aber nicht Clozapin Typische euroleptika I. Phenothiazine/ Thioxanthene S H 2 CH 2 C II. Butyrophenone F O C H 2 C Cl CH 3 CH 3 CH 2 CH 2 CH 2 Beispiel: Haloperidol Beispiel: Chlorpromazin OH hohe Evidenz : Haloperidol, Flupentixol, Fluphenazin, Perazin Cl Atypische euroleptika III. Dibenzodiazepine Cl IV. Benzisoxazole CH 3 H CH 3 F Beispiel: Clozapin Einteilung der euroleptika nach neuroleptischer Potenz Schwach Promazin Sulpirid Chlorprothixen Mittelstark Chlorpromazin Clopenthixol Perazin Stark Perphenazin Trifluperazin neuroleptische Potenz extrapyramidale ebenwirkungen sedierende Wirkung vegetative Wirkung O O Beispiel: Risperidon Sehr stark Reserpin Haloperidol Benperidol Beispiel eines typischen euroleptikums Dopaminerge Bahnen und Symptome bei Blockade Blockade von: H1-Histamin extrapyramidale Symptome alpha-1-adrenerg verminderte schizophrene Symptomatik Minussymptome M1-cholinerg D2-dopaminerg Laktation 5

6 Wirkungen von typischen euroleptika Atypische euroleptika Gewichtszunahme Schwindel Blockade von: Benommenheit H 1 α 1 trockener Mund M1 D 2 erniedrigter Blutdruck verschwommene Sicht Obstipation antipsychotisch + erniedrigen Krampfschwelle (!), verursachen allergische Reaktionen Atypika zur Erstbehandlung: Risperidon oder Olanzapin Spektrum der euroleptika Präferenzielle D2 Antagonisten M1 euroleptika: Wirkungen und UAW H1 α-1 α-1 5HT2 D4 D2 D2 D2 z.b. Chlorpromazin Haloperidol z.b. Clozapin Fluphenazin, etc. Erwünschte Wirkungen : (D2, D4, 5HT2 (Clozapin)) antipsychotische W. (weniger Plussymptome) anxiolytische Wirkung Sedation (weniger bei Clozapin) geringe antidepressive W. Konventionelle : euroleptika Atypische euroleptika: Unerwünschte Wirkungen: (D2, α-1, H1, M1): motorische Wirkungen (D2) extrapyramidale Störungen (nicht bei Clozapin) choreatische Bewegung, Tremor, Senkung der Krampfschwelle Hyperprolactinämie (D2) weniger starke vegetative Wirkungen im Vergleich zu TCA: Mundtrockenheit, Obstipation, Gewichtszunahme, Hypotonie (M1, H1, α-1) Multiple Mechanismen und UAW Multiple therapeutische Mechanismen = verbesserte Wirkung = verbesserte Rezidivprophylaxe verstärkte egativsymptome (nicht bei atypischen euroleptika) Agranulozytose (0.5-2% bei Clozapin!!) Wechselwirkung mit anderen zentral-wirkenden Pharmaka, u.a. an CYP450 Hypothetisch, episodischer Verlauf einer Schizophrenie Extrapyramidale Komplikationen der neuroleptischen Therapie akut residual prodromal + - Symptomatik Frühdyskinesien Hyperkinesie der mimischen Muskulatur, Augen, Zunge, Parkinson-Syndrom abhängig von der Dosierung, Behandlung mit Anticholinergika Akathesie nach Parkinsonsyndrom, Unruhe, Patient kann nicht sitzen bleiben, Verminderung der Anticholinergika, Benzodiazepine Spätdyskinesien Patienten über 50 mit organischer Hirnschädigung, hyperkinetisches Syndrom, Verminderung der euroleptikadosis, Clozapin. malignes, neuroleptisches Syndrom Mortalität bis zu 20%, schwere extrapyramidal-motorische Störungen (Rigor, Stupor), Bewußtseinstörung, Kreislaufstörung, hohes Fieber, Absetzen der euroleptika, Behandlung mit Dantrolen, Bromocriptin 6

7 Pharmakokinetik Klinische Verwendung von euroleptika variable orale Bioverfügbarkeit hohes Verteilungsvolumen, gute Verteilung ins ZS hohe Plasmaproteinbindung Oxidation durch Cytochrom P450-Enzyme in der Leber Butyrophenone werden Phase II-metabolisiert: Glucuronidierung Halbwertszeiten in der Regel zwischen 20-40h Kinder elimieren Pharmaka schneller als Erwachsene hauptsächlich hepatische Elimination Schizophrenie Schwindel und Erbrechen Tranquilizer Angstsyndrome in Kombination mit Analgetika in der Schmerztherapie euroleptanästhesie Bewegungssyndrome (z.b. Chorea Huntington) Slow Release Formulierungen Vernetzung von euronen bei Schizophrenie Beispiele Haloperidoldecanoat, Fluphenazindecanoat, Depot-Risperidon i.m.-gabe, terminale Halbwertszeit: 7-10 Tage bei Patienten mit schlechter Compliance Problem: 30% der Patienten entwickeln bei typischen Antipsychotika extrapyramidale Symptome Toleranzentwicklung: ja, aber klinisch weniger bedeutend, hauptsächlich sedativer Effekt betroffen Abhängigkeit: nein normale DA abnormale DA 3 Antidepressiva (affektive Erkrankung uni- / bipolar) - Trizyklische Antidepressiva - Monoaminooxidase-Hemmer - alpha-2-antagonisten - Selektive Serotoninrücknahme- Inhibitoren (SSRI) Stiftung Warentest 07/2004 7

8 Depressives Syndrom Symptomgruppen: 1. Stimmung und Verhalten - Verlust von Freude, Motivation und Interesse 2. Kognitive Funktionen - Verlust von Konzentration - niedrige Frustrationstoleranz - vermindertes Erinnerungsvermögen 3. Vegetative Funktionen - Schlafstörungen - verminderte Libido - Gewichtsverlust - Obstipation 4. Antriebsverminderung Stiftung Warentest 07/ Somatisierung - Kopfschmerz - Muskelspannung Gesamtbehandlungsplan der Prognose der unbehandelten Internistische Therapie Pharmakotherapie mit mitantidepressiva Psychotherapie ormalzustand 40% komplette Erholung 20% Dysthymie 40% Körperlich begründbare Endogene eurotische und und reaktive 1 Jahr Vergleich des Therapieerfolges nach Behandlung mit Placebo und Antidepressiva normal 8 Wochen 33% Responder 67% on-responder Therapie mit Antidepressiva für 8 Wochen normal Therapie mit Placebo für 8 Wochen 8 Wochen 67% Responder 33% on-responder Wichtige Substanzen, die en auslösen können - Drogen: Alkohol, Amphetamine, Cocain, und Opiate - verschiedene Antiparkinsonmittel - verschiedene antineoplastische Pharmaka, IFß - verschiedene Antihypertonika: β-blocker, Methyldopa -Steroide - orale Kontrazeptiva - Digitalis (Toxizität) - Sulfonamide - verschiedene Tranquilizer - Östrogene - Indomethacin 8

9 Risikofaktoren für die Entwicklung einer egative life events, Stress früher Tod eines Elternteils Ehestatus postpartum Alter (20-40 Jahre) Persönlichkeitsstruktur Konfliktverarbeitung äußere Faktoren Filter Die Monoaminohypothese der Pharmaka andere Erkrankungen eurotransmitter - oradrenalin - Serotonin - Dopamin Familiäre Häufung: x Geschlecht: Frauen 2x Einteilung der Antidepressiva Verordnungshäufigkeit von Antidepressiva in Deutschland 1997 Substanz Mio. verordnete Tagesdosen Änderung gegenüber ichtselektive Monoamin-Rücknahme-Inhibitoren (SMRI) - Amitriptylin, Doxepin, Trimipramin, Maprotilin, Imipramin 2. Selektive Serotonin-Rücknahme- Inhibitoren (SSRI) - Fluoxetin, Paroxetin, Fluvoxamin 3. Alpha 2 - Antagonisten - Mirtazapin, Mianserin Monoaminorücknahme-Inhibitoren Amitriptylin Doxepin Trimipramin Selektive Serotoninrücknahme-Inh. Fluoxetin Paroxetin Fluvoxamin % + 34,2% 4. Monoaminoxidasehemmer (reversible MAO-A-Hemmer) - Moclobemid Alpha 2 - Antagonisten ,4% 5. Lithium MAO- Inhibitoren ,5% Lithiumsalze ,5% Chemische Struktur trizyklischer Antidepressiva Antidepressiva und Rezeptoren Baumuster der Antipsychotika vom Phenothiazintyp SMRI Baumuster der trizyklischen Antidepressiva 9

10 M1-Rezeptor-vermittelte ebenwirkungen von trizyklischen Antidepressiva Obstipation M1-Rezeptor Akkomodationsstörung Mundtrockenheit Somnolenz H1-Rezeptor-vermittelte ebenwirkungen von trizyklischen Antidepressiva Alpha-Rezeptor-vermittelte ebenwirkungen von trizyklischen Antidepressiva Gewichtszunahme H1- Rezeptor Benommenheit, Verwirrtheit Alpha- Rezeptor Somnolenz Hypotonie Antidepressiva und Rezeptoren Selektive Serotonin-Rücknahmehemmer 10

11 Wichtige schwere ebenwirkungen und Kontraindikationen von Antidepressiva Vergiftung mit Antidepressiva Kontraindikation/ UAW Substanz Grund -KomamitSchock Harnverhalten Glaukom SMRI anticholinerge Wirkung - Atemdepression Coronarinsuffizienz Cerebrovaskuläre Insuffizienz MAO, SMRI Hypertonie (MAO) Hypotonie (SMRI) - Fieber Cardiale Arrythmie Hypertonie Herzinsuffizienz SMRI, SSRI MAO, SMRI Wirkungen auf Reizleitungssysytem Hypertone Krise(MAO) Myokardwirkung (SMRI) - Delirium, neuromuskuläre Erregbarkeit - Epileptische Anfälle Epilepsie Schwangerschaft SMRI, SSRI alle Krampfschwelle erniedrigt teratogene Wirkung (?) - Herzleitungsstörungen und Arrythmien Irreversible und reversible MAO-Inhibitoren Bipolare Störungen Manisch-Depressive Erkr. Tranylcypromin Moclobemid Indikation für Lithium: Prophylaxe der und Therapie der Manischen Phasen Lithium- Wirkmechanismus Ersatz von a + Effektiv in 40-50% 2 messenger: G-Proteine, Inositol- Monophosphatase Therapie mit Lithium Geringe therapeutische Breite therapeutisches Drug monitoring: - 0,6-0,8 mmol/l bei Prophylaxe - 1,0-1,2 mmol/l bei antimanischer Therapie Pharmakokinetik der Antidepressiva T1/2 [h] Metabolismus Orale Bioverfügbarkeit [%] Aktive Metabolite ebenwirkungen: - Magenirritation - feinschlägiger Tremor -Polyurie - Gewichtszunahme - Hypothyreose Lithiumvergiftung: - grobschlächtiger Tremor - Erbrechen, Durchfälle - Koma, Krampfanfälle Ausscheidung: - renal -a + -Ausscheidung, Li + -Ausscheidung Amitriptylin Doxepin Imipramin Fluoxetin Moclobemid Lithium CYP1A2, 2D6? CYP1A2, 2C9, 2D6 CYP 2D6 2C9, Azetylierung 95% renal 30-60% 60-70% 30-75% >60% >80% 100% ortryptilin Desmethyl Desipramin orfluoxetin circulus vitiosus: verringerte Salzzufuhr, Saluretika, Diclofenac, Ibuprofen,Indometacin, nicht ASS 11

12 Rückfälle von Respondern bei Weiterbehandlung mit Placebo oder Antidepressiva ormalzustand 50 % 50 % 8 Wochen 6-12 Monate ormalzustand Behandlung mit Antidepressiva für 1 Jahr Behandlung mit Placebo für 1 Jahr 8 Wochen 1 Jahr 85% 15% Toleranz und Entzug Toleranz vor allem gegen vegetativ-autonome und sedative Wirkungen. Symptome bei abruptem Absetzen von Monoamin-Rücknahme-Inhibitoren: - Schüttelfrost - Krankheitsgefühl und Übelkeit - Muskelschmerz - Vorübergehendes Wiederauftreten von SSRI-Entzugssyndrom - Kopfschmerz, Lethargie - Parästhesien, elektrischer Schock Empfindungen - Angst, Unruhe - Tremor, Schweißausbrüche - Schlaflosigkeit - Übelkeit - Diarrhoe 12