Rektumkarzinom: Neoadjuvante/adjuvante Radiochemotherapie und Differentialtherapie

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1 Claus Rödel, Klinik für Strahlentherapie, Universität Erlangen. 09. Juli 2006 Rektumkarzinom: Neoadjuvante/adjuvante Radiochemotherapie und Differentialtherapie Das Rektumkarzinom ist ein Paradebeispiel für ein interdisziplinäres Vorgehen zwischen Chirurgen, internistischen Onkologen und Radiotherapeuten. In den letzten Jahren sind vor allem vier Fragen in das Zentrum des Interesses gerückt: Ist bei optimierter Chirurgie eine zusätzliche lokale Maßnahme wie Radiotherapie überhaupt notwendig? Sollte die Radio(chemo)therapie neoadjuvant oder adjuvant angewandt werden? Soll eine neoadjuvante Radiotherapie als Kurzzeitkonzept eingesetzt werden, wie es in Skandinavischen Ländern etabliert ist, oder sollte man die aufwändigeren Langzeitvorbestrahlungen beibehalten? Und dann steht noch die Frage im Raum, ob die präoperative, konventionell fraktionierte Radiotherapie mit einer 5-FU-basierten Chemotherapie kombiniert werden soll. Ist eine zusätzliche Radiotherapie bei optimierter Chirurgie (TME) noch nötig? Unstrittig ist durch eine Vielzahl prospektiv randomisierter Studien sowie durch zwei kürzlich publizierte Metaanalysen [3, 4], dass die Radiotherapie, prä- oder postoperativ eingesetzt, zu einer signifikanten Reduzierung der lokoregionären Rezidivrate bei konventioneller Operation, d.h. bei einem Operationsverfahren, das die Prinzipien der totalen Mesorektumexzision (TME) nicht oder nicht adäquat umsetzt, führt. Trifft dies auch bei optimierter Chirurgie zu? Diese Fragestellung war Gegenstand einer großen niederländischen Studie, die einen chirurgischen Kontrollarm mit alleiniger TME gegen eine zusätzliche präoperative Bestrahlung mit 5 x 5 Gy randomisierte. Die bislang publizierten 2-Jahres-Ergebnisse (medianes Follow-up: 25 Monate) zeigten dabei eine signifikante Reduzierung der Lokalrezidivrate durch die präoperative Radiotherapie (2,4% versus 8,2% nach alleiniger Chirurgie, p<0.001)[9]. Ein Update dieser Studie beim ASCO 2005 GI-Cancer-Symposium belegte bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von mittlerweile 4,8 Jahren weiterhin die signifikante Verbesserung der lokalen Kontrolle durch die vorgeschaltete Kurzzeit-Radiotherapie für das Gesamtkollektiv (5-Jahres Lokalrezidivrate 5,8% versus 11,4%, p<0,001) [11]. In (explorativen) Subgruppenanalysen wurde deutlich, dass dieser Effekt insbesondere für Tumoren mit einem kaudalen Tumorpol bei 5-10 cm ab Anokutanlinie galt (3,9% versus 14,9%), während der Effekt der Radiotherapie bei Tumoren im unteren (0-5 cm) und oberen Rektumdrittel (10-15 cm ab Anokutanlinie) nicht mehr statistisch signifikant nachweisbar war. Neoadjuvante oder adjuvante Radio(chemo-)therapie? Standardtherapie des lokal weit fortgeschrittenen, primär inoperablen T4-Rektumkarzinoms ist die präoperative Radiochemotherapie (RCT), durch die ein Downsizing des Tumors erreicht und

2 somit eine sekundäre RO-Resektion ermöglicht werden soll. Bei primärer Operation galt die postoperative RCT für Patienten im UICC-Stadium II und III (also pt3/4 und/oder pn+) bislang als Therapiestandard [8]. Im Mittelpunkt des wissenschaftlichen Interesses der vergangenen Jahre stand die Frage, ob die präoperative RCT auch bei primär als R0-resektabel eingestuften Rektumtumoren der postoperativen Behandlung überlegen ist. Zwei amerikanische Studien (RTOG 94-01, NSABP R-03) und eine deutsche Studie (Protokoll CAO/ARO/AIO 94) wurden konzipiert, um die potentiellen Vorteile und Nachteile der neoadjuvanten gegenüber einer adjuvanten Kombinationstherapie prospektiv randomisiert zu untersuchen. Neben einer Verbesserung der lokalen Kontrolle, der Fernmetastasierungsrate und des Überlebens der Patienten erhofft man sich durch die präoperative Therapie auch, die Rate an kurativen und sphinktererhaltenden Operationen zu erhöhen sowie die akuten und chronischen Nebenwirkungen der RCT senken zu können. Einwände gegen die präoperative Therapie betreffen insbesondere das Risiko einer Übertherapie derjenigen Gruppe von Patienten, die fälschlicherweise einem Tumorstadium UICC II/III zugeordnet werden, tatsächlich jedoch einen lokal begrenzten Tumor im Frühstadium (UICC I) aufweisen, der aufgrund des niedrigen Lokalrezidivrisikos eigentlich keiner Adjuvanstherapie bedarf. Die präoperative Stadieneinteilung erfordert daher obligat die endoluminale Sonographie durch einen erfahrenen Untersucher, wodurch die Gefahr des Overstagings auf weniger als 15-20% reduziert werden kann. CAO/ARO/AIO-94-Studie Die nun publizierten Daten der CAO/ARO/AIO-94-Studie, die zwischen 1995 und 2002 mehr als 800 Patienten rekrutieren konnte, zeigen eine signifikante Reduzierung der Lokalrezidivrate durch die präoperative RCT (6% nach 5 Jahren im Vergleich zu 13% im postoperativen RCT-Arm, p=0,006) [14]. Die Rate postoperativer Komplikationen war nach präoperativer RCT im Vergleich zur sofortigen Operation nicht erhöht, die akute und chronische Toxizität im präoperativen RCT- Arm insgesamt signifikant erniedrigt (Tabelle 1). Bei tiefsitzenden Tumoren, die der Chirurg vor Randomisation als exstirpationspflichtig eingeschätzt hatte, konnte die Rate sphinktererhaltender Operationsverfahren durch die Vorbehandlung im Vergleich zur sofortigen Operation verdoppelt werden. Auch wenn in dieser Studie das Gesamtüberleben durch die präoperative RCT im Vergleich zur postoperativen Standardtherapie nicht verbessert werden konnte, wird aufgrund der genannten Vorteile im aktualisierten Konsensus (DGVC Konsensuskonferenz, Februar 2004 in Bochum) die präoperative Radio(chemo-)therapie als neuer Standard empfohlen [15]. 0 Kurzzeitvorbestrahlung oder konventionell fraktionierte Radiochemotherapie? Für die präoperative RT stehen zwei gut etablierte Fraktionierungsschemata Verfügung: Die Kurzzeit-Radiotherapie mit 5 x 5 Gy, gefolgt von sofortiger Operation, die sich vor allem in Schweden und Holland durchgesetzt hat, sowie die konventionell fraktionierte Radiotherapie, die insbesondere in Frankreich, Italien, Spanien, den USA und weiten Teilen Deutschands bevorzugt wird. Welches Schema wann zu bevorzugen ist, wird national und international kontrovers diskutiert. Bislang fehlten vergleichende Studien, eine kürzlich publizierte polnische Studie hat nun erste wichtige Daten geliefert [2]. Danach konnten durch die präoperative RCT ein signifikant ausgeprägteres Tumor- Downsizing erreicht sowie die Rate inkompletter (R1) Resektionen signifikant verringert werden. Der Prozentsatz sphinktererhaltender Operationen war im Vergleich zur Kurzzeit-RT jedoch nicht erhöht. Die Autoren schließen aus diesen Daten, dass die intraoperative Entscheidung des Chirurgen bezüglich Sphinktererhalt offensichtlich wesentlich

3 durch die prätherapeutische Tumorausdehnung bestimmt war. Ähnlich wie der Chirurg für die Operation des Rektumkarzinoms unterschiedlich radikale Techniken verwendet von der lokalen Exzision über die Resektion und Exstirpation bis zur Exenteration hat auch der Radioonkologe ein Armamentarium zur Verfügung, das den Verzicht auf eine RT bei frühen Tumoren (UICC- Stadium I), die alleinige RT mit 5 x 5 Gy bei Tumoren, die nicht notwendig einer deutlichen Verkleinerung bedürfen, und die Langzeit-RCT bei lokal fortgeschrittenen Tumoren umfasst. Soll die präoperative, konventionell fraktionierte Radiotherapie mit einer 5-FUbasierten Chemotherapie kombiniert werden? Die wissenschaftliche Begründung für die simultane Kombination der präoperativen Radiotherapie mit einer 5-FU-basierten Chemotherapie beruhte bislang neben theoretischen, tumor- und strahlenbiologischen Argumenten auf einer Extrapolation der in der postoperativen Situation gewonnenen Studienergebnisse auf die neoadjuvante Therapie. In den achtziger Jahren hatten zwei amerikanische Studien und eine norwegische Studie gezeigt, dass die Kombination einer postoperativen Strahlentherapie und Chemotherapie im Vergleich zur unimodalen Therapie aus entweder Strahlentherapie oder Chemotherapie oder der alleinigen Operation neben der lokalen Kontrollrate auch die Fünf-Jahres-Überlebensrate verbessern kann. Beim ASCO 2005 in Orlando wurden nun erstmals die Ergebnisse zweier französisch-europäischer Studien vorgestellt (EORTC 22921; FFCD 9203) [1, 5], die den Stellenwert der Kombination der präoperativen Radiotherapie mit einer simultanen 5-FU-basierten Chemotherapie in einem randomisierten Vergleich untersuchten (in der EORTC-Studie zusätzlich die Bedeutung der adjuvanten Chemotherapie). Wesentliches Ergebnis beider Studien ist die signifikante Reduzierung der Lokalrezidivrate durch die kombinierte präoperative Radiochemotherapie im Vergleich zur alleinigen präoperativen Bestrahlung (EORTC 22921: 8% versus 17%; FFCD 9203: 8% versus 16.5%). Dieser Vorteil hat sich in beiden Studien allerdings bislang nicht in einen signifikanten Überlebensvorteil übertragen. Zukünftige Aspekte Aus den bisher dargestellten Ergebnissen zur multimodalen Therapie des Rektumkarzinoms lassen sich zwei wichtige Fragenkomplexe generieren, die die zukünftige Entwicklung bei der Behandlung dieser Erkrankung prägen werden: 1.Bedürfen alle Tumoren im UICC-Stadium II und III einer einheitlichen (neo-) adjuvanten Therapie oder kann diese risikoadaptiert erfolgen? 2. Wie kann die systemische Komponente der multimodalen Therapie so verbessert werden, dass die Fernmetastasierung gesenkt und damit das Überleben verbessert wird? Zu 1) Diese Fragestellung ergibt sich aus der Diskrepanz zwischen stadien- und tumorabhängig je unterschiedlichem Lokalrezidiv- und Fernmetastasenrisiko und einer diese Unterschiede wenig differenzierenden, einheitlich empfohlenen RT/RCT für alle Rektumtumoren im UICC-Stadien II und III. So ist das Lokalrezidivrisiko bei pt3 pn0-tumoren mit minimaler perirektaler Invasion (< 5mm) im mittleren und oberen Rektumdrittel und patholgisch bestätigter adäquater TME sicherlich gering [12]. Ebenso lassen die gepoolten Daten der amerikanischen Adjuvanzstudien vermuten, dass das Lokalrezidivrisiko für die Subgruppe von pt1/2 pn+ Tumoren gering ist, obwohl diese dem UICC-Stadium III zuzurechnen sind [6]. Eine risikoadaptierte Differentialindikation zur RT/RCT aufgrund dieser Daten ist allerdings in der Praxis und

4 flächendeckend schwierig durchzuführen, da klinische Stagingmaßnahmen bezüglich der Festlegung der T- und N-Kategorie sowie die Qualität der Chirurgie erheblichen interindividuellen Schwankungen und Unsicherheiten unterliegen. Die MERCURY-Studiengruppe in England hat gleichwohl eine Studie beim Rektumkarzinom aufgelegt, die auf Grundlage des hoch auflösenden Dünnschicht-MRT eine Risikostratifizierung vornimmt. Der Konsens der DGVS/DKG zur Behandlung des Rektumkarzinoms sieht nach wie vor die Indikation zur RT bei Rektumtumoren mit endosonographisch bestimmten UICC-Tumorstadium II und III bis zu einer Höhe des kaudalen Tumorpols von 16 cm ab Anokutanlinie (gemessen mit einem starren Rektoskop) gegeben [15]. Zu 2) Von den drei klassischen Säulen der Therapie des Rektumkarzinoms waren in der CAO/ARO/AIO-94-Studie zwei weitgehend optimiert, nämlich die Chirurgie durch die obligate Durchführung einer TME und die Radiotherapie durch eine optimierte Sequenz und Fraktionierung. Die Lokalrezidivrate von nur 6% im präoperativen Arm ist bei lokal fortgeschritten Tumoren nicht oder nicht mehr wesentlich reduzierbar. Die Fernmetastasenrate lag jedoch in beiden Armen über 35%. Eine weitere Verbesserung der krankheitsfreien Überlebensraten beim Rektumkarzinom ist in erster Linie durch den Einsatz einer systemisch effektiveren Chemotherapie zu erwarten. In den letzten Jahren wurden mehrere neue Zytostatika entwickelt, die in präklinischen und klinischen Untersuchungen eine vielversprechende Aktivität beim kolorektalen Karzinom zeigten. Die aktivsten und klinisch derzeit am besten evaluierten Substanzen sind Capecitabin, Oxaliplatin und Irinotecan. Bei insgesamt guter Verträglichkeit fallen die hohen pathologisch bestätigten kompletten Remissionen auf, die in einer Größenordnung zwischen 15% und 35% liegen [7, 10, 13]. Den Stellenwert der Radiochemotherapie mit diesen neuen Substanzen gegenüber der Standardtherapie mit 5-FU werden allerdings erst randomisierte Phase-III-Studien zeigen können. Quelle: Literatur: 1.Bosset JF, Calais G, Mineur L, et al. Preoperative radiation (Preop RT) in rectal cancer: effect and timing of additional chemotherapy (CT) 5-year results of the EORTC trial. Proc Am Soc Clin Oncol 2005;abstract # Bujko K, Nowacki MP, Nasierowska-Guttmejer A, et al. Sphincter preservation following preoperative radiotherapy for rectal cancer: report of a randomised trial comparing short-term radiotherapy vs. conventionally fractionated radiochemotherapy. Radiother Oncol 2004;72: Camma C, Giunta M, Fiorica F, et al. Preoperative radiotherapy for resectable rectal cancer. A meta-analysis. The Journal of the American Medical Association 2000;248: Colorectal Cancer Collaborative Group. Adjuvant radiotherapy for rectal cancer: a systematic overview of 8507 patients from 22 randomised trials. Lancet 2001;358: Gerard JP, Bonnetain F, Conroy T, et al. Preoperative (preop) radiotherapy (RT) + 5 FU/folinic acid (FA) in T3-4 rectal cancers : results of the FFCD 9203 randomized trial. Proc Am Soc Clin Oncol 2005;abstract # Gunderson LL, Sargent DJ, Tepper JE, et al. Impact of T and N substage on survival and disease relapse in adjuvant rectal cancer: a pooled analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;54: Hofheinz RD, von Gerstenberg-Helldorf B, Wenz F, et al. Phase I trial of capecitabine and weekly irinotecan in combination with radiotherapy for neoadjuvant therapy of rectal cancer. J Clin Oncol 2005;23: Junginger T, Hossfeld DK, Sauer R, et al. Adjuvante Therapie bei Kolon- und Rektumkarzinom. Dtsch Arztebl 1999;96:A Kapiteijn E, Marijnen CA, Nagtegaal ID, et al. Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer. N Engl J Med 2001;345:

5 10. Klautke G, Feyerherd P, Ludwig K, et al. Intensified concurrent chemoradiotherapy with 5-fluorouracil and irinotecan as neoadjuvant treatment in patients with locally advanced rectal cancer. Br J Cancer 2005;92: Marijnen CA, Peeters K, Putter H, et al. Long term results, toxicity and quality of life in the TME trial. Proc Am Soc Clin Oncol 2005;abstract # Merkel S, Mansmann U, Siassi M, et al. The prognostic inhomogeneity in pt3 rectal carcinomas. Int J Colorectal Dis 2001;16: Rödel C, Grabenbauer GG, Papadopoulos T, et al. Phase I/II trial of capecitabine, oxaliplatin, and radiation for rectal cancer. J Clin Oncol 2003;21: Sauer R, Becker H, Hohenberger W, et al. Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer. N Engl J Med 2004;351: Schmiegel W, Pox C, Adler G, et al. Neue Leitlinie "Kolorektales Karzinom". Z Gastroenterol 2004;42: