Differentialtherapie der tiefen Venenthrombose

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1 Differentialtherapie der tiefen Venenthrombose Univ.-Prof. Dr. med. Christine Espinola-Klein Leiterin Abteilung Angiologie Zentrum für Kardiologie / Kardiologie I Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz

2 S2-Leitlinie VTE

3 Antikoagulation Intrinsisches System Extrinsisches System - Rivaroxaban - Apixaban - Edoxaban Xa - Pentasaccharid - NMH - UFH VKA Prothrombin Thrombin - Dabigatran Fibrinogen Fibringerinnsel Oral Parenteral

4 Antikoagulation Hach-Wunderle V. et al, S2-Leitlinie TVT, 2015

5 Differentialtherapie VTE Gerinnungshemmung mit Vitamin K Antagonisten Gerinnungshemmung mit NOAC s Spezielle Patientengruppen - Patienten mit Malignom - Schwangerschaft - Niereninsuffizienz

6 Limitation VKA im Alltag Vitamin K-Antagonisten nach VTE, hocheffektiv, aber Minderung des Rezidivrisikos um 90% Major bleeding: 3,8% / Jahr C Kearon. N Engl J Med 1999;340:

7 Limitation VKA im Alltag Nicht-vorhersagbares Ansprechen Häufige Dosisanpassungen Enges therapeutisches Fenster Optimaler INR Arzneimittelwechselwirkungen Nahrungsmittelwechselwirkungen Regelmäßige Gerinnungskontrolle Wirkungsbeginn / -ende langsam Warfarin-Resistenz Modifiziert nach Ansell J et al. Chest 2008;133: 160S-198S

8 Limitation VKA im Alltag Zeit im therapeutischen Bereich (TTR) im klinischen Alltag unter Warfarin Zeit im therapeutischen Bereich (INR 2-3) (%) Samsa N=61 36 Samsa N= McCormick N= Matchar * N= Matchar * N=317 Matchar * N= Go N=7, Shen N=11, Nichol * N= Durchschnitt 1 Lineare Interpolationmethode nicht verwendet. Gesamteffekt = Baker WL, et al. J Manag Care Pharm 2009;15: Samsa GP, et al. Arch Intern Med 2000;160: McCormick D, et al. Arch Intern Med 2001;161: Matchar DB. Card Electrophysiol Rev 2003;7: Go AS, et al. JAMA 2003;290: Shen AY, et al. J Am Coll Cardiol 2007;50: Nichol MB, et al. Ann Pharmacother 2008;42:62-70.

10 NOAC s Substanz Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Dabigatran Markenname Zielmolekül Faktor Xa Faktor Xa Faktor Xa Thrombin Orale Bioverfügbarkeit 66% 50% 50% 6,5% Prodrug Nein Nein Nein Ja HWZ (h) tmax (h) Plasmaeiweißbindung 92-95% 87% 40-59% Renale Elimination 33% 27% 35% 0,5-2 35% 80% Wechselwirkungen starke CYP3A4-/P-gp- Inhibitoren starke CYP3A4-/P-gp- Inhibitoren starke CYP3A4-/Pgp-Inhibitoren starke CYP3A4-/P-gp- Inhibitoren/Induktoren BI Eriksson et al., Annu Rev Med 2011;62:41-57; T Mavrakanas et al., Pharmacol Ther 2011;130:46-58 R Kreutz et al., Fundam Clin Pharmacol 2011;26:27-32; M Lankeit & S Konstantinides, Der Kardiologe 2013

11 NOAC s Substanz Rivaroxaban* Apixaban* Edoxaban* Dabigatran* Markenname Studie EINSTEIN-DVT EINSTEIN-PE AMPLIFY HOKUSAI-VTE RECOVER Design open label doppel-blind, doppel-dummy doppel-blind, doppel-dummy doppel-blind, doppel-dummy Publikation Bauersachs NEJM 2010;363: Bueller, NEJM 2012;366: Agnelli, NEJM 2013;369: Bueller, NEJM 2013;369: Schulman, NEJM 2009;361: * Bei den hier dargestellten Studien gibt es Unterschiede; die das Ergebnis beeinflussen, die Studien sind daher nicht direkt vergleichbar

12 NOAC s 2 Mehr Rezidive Mehr Rezidive Weniger Blutungen Mehr Blutungen VTE-Rezidiv (HR [95 % KI]) 1 Apixaban AMPLIFY Dabigatran RE-COVER I Rivaroxaban EINSTEIN-PE Dabigatran RE-COVER II Edoxaban HOKUSAI-VTE Rivaroxaban EINSTEIN-DVT Weniger Rezidive Weniger Rezidive Weniger Blutungen Mehr Blutungen Schwere oder CRNM-Blutung (HR [95 %KI]) Direkte Vergleichsstudien gibt es nicht, und es können daher keine Vergleiche zwischen den Wirkstoffen gemacht werden Cohen et al. Adv Ther 2014;31:473-93

13 Assoziation Malignom-VTE Inzidenz von VTE bei ambulanten Hochrisiko- Tumorpatienten mit Chemotherapie Anteil der Tumoren bei Thrombosepatienten: - Kolorektal - Mamma - Lunge - Prostata Khorana AA et al. Cancer 2013; 119:

14 Therapie VTE: CLOT Kumulative Inzidenz VTE-Rezidive 25 p = 0,002 Wahrscheinlichkeit für VTE-Rezidiv (%) Orales Antikoagulans (OAK) N=338 Dalteparin, N= Tage nach Randomisierung Anzahl Patienten Dalteparin OAK Lee AY et al. NEJM 2003: 349

15 Therapie VTE: CATCH Kumulative Inzidenz VTE-Rezidive HR 0,65 (95% CI 0,41-1,03) p = 0,07 Risikoreduktion = 35% Tinzaparin Lee et al. JAMA. 2015;314(7):

16 NMH bei Malignom-ass. VTE Kombiniertes Risiko Rezidiv und schwerwiegende Blutung LMWH VKA Risk Ratio Study or Subgroup Events Total Events Total Weight M-H, Random, 95% CI Meyer 2002 (CANTHANOX) % 0.49 [0.22, 1.14] Lee 2003 (CLOT) % 0.71 [0.50, 1.00] Deitcher 2006 (ONCENOX) % 1.51 [0.52, 4.42] Hull 2006 (Main-LITE) % 0.61 [0.33, 1.11] Lee 2015 (CATCH) % 0.78 [0.54, 1.12] Total (95% CI) % 0.72 [0.58, 0.90] Total events Heterogeneity: Tau 2 = 0.00; Chi 2 = 3.07, df = 4 (P=0.55); I 2 =0% Favours LMWH Favours VKA Test for overall effect: Z = 2.91 (P=0.004) a Direkte Metaanalyse Vergleich NMH mit VKA; kombinierter Endpunkt Rezidiv und schwerwiegende Blutung van Es N, Di Nisio M, Bleker SM, et al. Thromb Haemost. 2015;114(6). [Epub ahead of print].

17 NOAC s bei Malignom-Patienten Rivaroxaban Rivaroxaban Tumorpat.* VKA Tumorpat.* VTE-Rezidive Riva. vs. VKA Schwere u. klinisch relevante nicht-schwere Blutungen EINSTEIN-DVT 118 (6,8%) 89 (5,2%) 3,4% vs. 5,6% 14,4% vs. 15,9% EINSTEIN-PE 114 (4,7%) 109 (4,5%) 1,8% vs. 2,8% 12,3% vs. 9,3% Dabigatran Dabigatran Tumorpat.* VKA Tumorpat.* VTE Rezidive Dabigatran vs. VKA Schwere u. klinisch relevante nicht-schwere Blutungen RE-COVER I 64 (5,0%) 57 (4,5%) 3,1% vs. 5,3% n/a RE-COVER II 50 (3,9%) 50 (3,9%) n/a n/a Apixaban Apixaban Tumorpat.* VKA Tumorpat.* VTE-Rezidive Apixaban vs. VKA Schwere u. klinisch relevante nicht-schwere Blutungen Amplify 66 (2,5%) 77 (2,8%) n/a n/a Agnelli et al. N Engl J Med 2013;369: ; Prins et al. Thrombosis Journal 2013; 11:21 Schulman et al. N Engl J Med 2009; 361: Wharin et al. Blood Rev. 2014; 28(1):1-8 *Patienten mit aktiver Tumorerkrankung bei Studienbeginn

18 NOAC s bei Malignom-Patienten Kumulative Inzidenz VTE-Rezidive Schwerwiegende Blutungen Raskob et al. J Thromb Haemost published online July 1, 2016

19 Therapie VTE: NMH? Onkologische Patienten Schwangerschaft - Aktiver Tumor - Unter Chemotherapie (Medikamenteninteraktionen, rezidivierendes Erbrechen) - VTE-Therapie - VTE-Prophylaxe - Rezidivierende Aborte - Stillzeit

20 NMH in der Schwangerschaft NMH sind sicher in Therapie und Prophylaxe von TVT in der Schwangerschaft Bauersachs et al. Thromb Haemost 2007 Nelson-Piercy et al. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2011

22 Niereninsuffizienz Inzidenz der VTE in Abhängigkeit vom Lebensalter Einschränkung der Nierenfunktion in Abhängigkeit vom Lebensalter Inzidenz pro Frauen Männer KrCl (ml/min) Frauen Männer Alter (Jahre) Alter (Jahre) Silverstein MD et al. Arch Intern Med 1998; 158: ; Kampmann et al. Acta Med Sand 1974; 196:

23 Antikoagulation Intrinsisches System Extrinsisches System - Rivaroxaban - Apixaban - Edoxaban Xa - Pentasaccharid - NMH - UFH VKA Prothrombin Thrombin - Dabigatran Fibrinogen Fibringerinnsel Oral Parenteral

24 Niereninsuffizienz: VKA Fachinformation Marcumar August 2014

25 Niereninsuffizienz: VKA Effekt einer Nierenfunktionseinschränkung auf die Antikoagulation mit Warfarin Stabilität der Antikoagulation Antikoagulations-Management Kleinow ME, et al. JMCP 2011; 17: 7;

26 NOAC s Substanz Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Dabigatran Markenname Zielmolekül Faktor Xa Faktor Xa Faktor Xa Thrombin Orale Bioverfügbarkeit 66% 50% 50% 6,5% Prodrug Nein Nein Nein Ja HWZ (h) tmax (h) Plasmaeiweißbindung 92-95% 87% 40-59% Renale Elimination 33% 27% 35% 0,5-2 35% 80% Wechselwirkungen starke CYP3A4-/P-gp- Inhibitoren starke CYP3A4-/P-gp- Inhibitoren starke CYP3A4-/Pgp-Inhibitoren starke CYP3A4-/P-gp- Inhibitoren/Induktoren BI Eriksson et al., Annu Rev Med 2011;62:41-57; T Mavrakanas et al., Pharmacol Ther 2011;130:46-58 R Kreutz et al., Fundam Clin Pharmacol 2011;26:27-32; M Lankeit & S Konstantinides, Der Kardiologe 2013

27 DOAK und renale Elemination Übersicht VTE-Studien: Effektivität Geldorf V et al., Thrombosis Journal 2014; 12: 21

28 DOAK und renale Elemination Übersicht VTE Studien: Sicherheit Geldorf V et al., Thrombosis Journal 2014; 12: 21

29 DOAK und renale Elemination Kreatinin- Clearance ml/min ml/min ml/min < 15 ml/min Dialysierbarkeit Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Normale Dosis (2x150 mg) Dosisreduktion erwägen (2x110 mg)* kontraindiziert Normale Dosis (1x20 mg) Dosisreduktion erwägen (1x15 mg)** Dosisreduktion erwägen (1x15 mg)** Normale Dosis (2x5 mg) Normale Dosis Einsatz nur mit Vorsicht Normale Dosis (1x60 mg) Dosis 1x30 mg Dosis 1x30 mg kontraindiziert Nicht empfohlen Nicht empfohlen Nicht empfohlen ja nein nein nein * Bei hohem Blutungsrisiko ** Unter Abwägung von Blutung vs. Rezidivrisiko Fachinformationen Pradaxa Dezember 2014, Xarelto Dezember 2014, Eliquis Juli 2015, Lixiana Juli 2015

30 Therapie VTE: ASS? Brighton TA et al., N Engl J Med 2012; 367:

31 Therapie VTE: ASS? 10 20% 70% ASS VKA oder DOAK Rezidivrisiko

32 Zusammenfassung NOAC s haben im Vergleich zu VKA eine mindestens gleichwertige Wirksamkeit bei höherer Sicherheit insbesondere in Bezug auf schwerwiegende Blutungen und sind daher die Standardtherapie in der Sekundärprävention der VTE. NMH sind Therapie der ersten Wahl bei Patienten mit Malignom und VTE. Erste Daten zu NOAC s sind ermutigend, vergleichende Studien auf dem Weg. Bei Thrombosen in der Schwangerschaft gibt es eine gute Datenlage zum Einsatz von NMH (wichtig: Aufklärung off lable use ). Bei Niereninsuffizienz ist sowohl beim Einsatz von VKA als auch bei NOAC s Vorsicht geboten und ggf. eine Dosisanpassung notwendig.