Neue wissenschaftliche Erkenntnisse zum Vorkommen von Arzneistoffen in der Umwelt. Thomas A. Ternes, Arne Wick, Carsten Prasse

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1 Neue wissenschaftliche Erkenntnisse zum Vorkommen von Arzneistoffen in der Umwelt Thomas A. Ternes, Arne Wick, Carsten Prasse

2 Bedeutung von Transformationsprodukten (TPs) UV-Photolyse Sonnenlicht Pharmazeutika Uferfiltration zonung, Chlorung Metabolite TP 2 TP 3 TP 4 TP 5 TP 1 Identifizierung/Quantifizierung von TPs: Auswahlkriterien für relevante TPs: toxisch, persistent a) Analytische Vorgehensweise b) Modellierungen c) Ökotoxikologische Ansätze

3 Ansätze um die relevanten TPs zu identifizieren Analytische Vorgehensweise Identifizierung/Bestimmung unbekannter Substanzen ohne authentische Standards TP Identifizierung: Aufklärung/Vorschlag chemischer Strukturen von TPs bekannter Ausgangssubstanzen, die in biotischen oder abiotischen Prozessen gebildet werden. Verdacht- Screening Endgültige Identifizierung Isolierung Synthese Quantifizierung Monitoring Modellierung Vorhersage von TPs: Modelle, welche die Bildung von TPs bekannter Ausgangsstoffe vorhersagen (z.b. UM-PPS/Catabol) Ökotoxikologischer Ansatz Effect directed analysis (EDA): Identifizierung von unbekannten Substanzen (z.b. TPs) aufgrund positiver Effekte in biologischen Testsystemen.

4 Lernen aus der Vergangenheit Identifizierung unbekannter Substanzen ohne verfügbare Referenzstandards

5 Wer klärte die chemische Struktur von Penizillin und Vitamin B12 auf? Röntgenstrukturanalyse Sir Ernst Boris Chain Nobel Prize for Medicine 1945 Dorothy Mary Crowfoot Hodgkin Nobel Prize for Chemistry 1964 Vitamine B12 (Sources: Hodgkin., Adv. Sci.1949 Hodgkin, Nature 1955)

6 Heutige Möglichkeiten zur Identifizierung von TPs Bis 1990 war GC/MS dominierend Heute: LC/Tandem MS ist die Methode der Wahl

7 LC-LTQ-rbitrap Velos MS n (n max = 10) Ion-Source Lineare Ionenfalle Collision Induced Dissociation (CID) resonance excitation Higher energy Collision Dissociation (HCD) high low pressure cell Genauigkeit in ppm: 1 ppm: ± Da => Exakte molekulare Masse rbitrap Mass Analyser

8 Transformation von piumalkaloiden in der Nitrifikation Arne Wick, Guido Fink, Adriano Joss, Hansruedi Siegrist, Thomas Ternes Water Research 43, , 2009 Arne Wick, Manfred Wagner, Thomas Ternes ES&T 45, , 2011

9 Entfernung von piumalkaloiden in der Nitrifikation Analgetika und Hustenmittel Morphin Codein Dihydrocodein Konz. in deutschen KA-abläufen Entfernung ~ 300 ng L -1 ~ 200 ng L -1 ~ 50 ng L -1 > 80% 40-80% 20-50% Quelle: Wick et al., Wat. Res., 2009

10 Transformationswege in aeroben Batchversuchen Codein TP 314: 14-Hydroxycodeinon (I) (II) TP 316: 14-Hydroxycodein (III) red H (C) -CH 3 TP 302: 14-Hydroxy-Ndesmethylcodein (I) ox Codeinon (II) (A) H 2 TP 316(2): 8-Hydroxy-7,8- dihydrocodeinon red (II) TP 300(2): Isoneopin red (B) (I)? (II) Neopinon (II) TP 318: 8-Hydroxy-7,8- dihydrocodein red TP 300(1): Neopin abiotische Reaktionen (A) H 2 Addition (B) Doppelbindung (C) Hydroxylierung biotische Reaktionen (I) xidation (II) Reduction (III) N-Demethylierung

11 TPs von Codein in KA-Abläufen Konzentration [ng L -1 ] TPs Codeinon Neopin + Isoneopin 14-H-Codeinon 14-H-Codein KA I KA II KA III KA IV

12 Transformation von piumalkaloiden Codein Morphin 2-Nitromorphin Dihydrocodein Abiot.? biol. xidation biol. xidation biol. xidation Codeinon Morphinon 2-Nitromorphinon Hydrocodon 17 TP 9 TP 6 TP entstehen durch vergleichbare Transformationswege, biotische und abiotic Reaktionen keine weitere Reaktionen

13 Auftreten von Antivirenmitteln und deren TPs vom Abwasser bis zum Trinkwasser Carsten Prasse, Michael Schlüsener, Ralf Schulz, Thomas Ternes ES&T 44(5), 2010 Carsten Prasse, Manfred Wagner, Ralf Schulz, Thomas Ternes ES&T 45,

14 Antivirenmittel - für Herpes und Schweinegrippe Herpes Virus Influenza Virus N N N N H NH 2 HN Acyclovir H H 2 N seltamivir

15 Metabolismus von seltamivir beim Patienten Hepatische Esterase HN > 75 % HN H H 2 N seltamivir (P) (pro-drug) H 2 N seltamivircarboxylat (C) Aktiver Metabolit! Urin: Verhältnis P/C =

16 Schweinegrippe-Epidemie: November/Dezember 2009 Fracht seltamivircarboxylat im Rhein in kg d Schweinegrippefälle Gemeldete Schweinegrippefälle

17 Verhältnis von seltamivir (P)/seltamivircarboxylat (C) Urin Rohabwasser KA-Ablauf Ruhr Emscher Hessisches Ried P/C Rhein

18 Quelle von seltamivir im Rhein Nordsee Deutschland BELGIUM GERMANY Frankreich FRANCE Schweiz

19 Messstation bei Weil (Deutschland)

20 Konzentration [ng L -1 ] seltamivir seltamivir carboxylate Verhältnis P/C: 13.1 S5 S4 S3 S2 S1 Sample location

21 Quelle von seltamivir im Rhein Internationale Überwachungsstation seltamivir/ seltamivircarboxylat nicht nachweisbar vor Basel!

22 Quelle von seltamivir im Rhein Industrieller Einleiter von seltamivir in Basel Internationale Überwachungsstation Einleitung durch Kläranlage Basel seltamivir/ seltamivircarboxylat nicht nachweisbar vor Basel

23 Quelle von seltamivir im Rhein Berechnete Fracht: 1.8 kg d -1 seltamivir in den Rhein! entspricht 12,000 behandelten Patienten!! (Probenahmetag: )

24 Transformation von Acyclovir in der Kläranlage Acyclovir (ACV) Carboxy-Acyclovir (Carboxy-ACV) N N xidation N N N H N H NH 2 N H N H NH 2 ng/l ACV Carboxy-ACV Summe KA-Zulauf Ablauf Eliminierung 93 % - 453% keine

25 Nachweis von Carboxy-Acyclovir vom KA-Ablauf zum Trinkwasser Konzentration [ng/l] ACV Carboxy-ACV Acesulfam (x 20) Acesulfam Verdünnung 500 Transformation 0 KA-Ablauf Grundwasser (aerob) Grundwasser (anaerob) berflächenwasser Trinkwasser

26 Auftreten von iodierten Röntgenkontrastmittel (RKM) und deren TPs vom Abwasser bis zum Trinkwasser Manoj Schulz, Dirk Löffler, Manfred Wagner, Thomas Ternes ES&T 42(19), 2008 Jennifer Kormos, Manoj Schulz, Manfred Wagner, Thomas Ternes Analytical Chemistry 81, 2009 Jennifer Kormos, Manoj Schulz, Hans-Peter Kohler, Thomas Ternes ES&T 44(13), 2010 Jennifer Kormos, Manoj Schulz, Thomas Ternes ES&T in press, 2011

27 46 TPs wurden von 4 iodierten RKM identifiziert Wasser/Sediment-Batchsysteme NH H Beobachtete biochemische Reaktionen xidation von primären Hydroxygruppen Deacetylierung Spaltung von Amidbindungen H 3 C H I I H NH NH I Iopamidol log K W : H H Anzahl der identifizierten TPs Iomeprol: 14 TPs Iopamidol: 9 TPs Iohexol: 11 TPs Iopromid: 12 TPs Diatrizoat: 0 TPs NH H I I H 3 C NH NH 2 H I TP687 Source: Kormos et al., Anal. Chem., 2009

28 Konzentration von iodierten RKM und deren TPs KA Ablauf => berflächenwasser => Grundwasser nach Uferfiltration Konz. in µg/l 8 (0.5) (1.2) 6 4 (0.8) Konz. Σ TP ( ): Konz. ICM Verdünnung Iomeprol Summe TPs Iopromid Summe TPs Iopamidol Summe TPs 2 (0.7) Transformation (261) (1.4) (128) (1.7) (1.1) 0 KA-Ablauf berflächenwasser Grundwasser (aerob)

29 Auftreten von Iomeprol TPs im Trinkwasser WW: Wasserwerk WW1: Flusswasser, Flockung, zonung, Aktivkohle (GAC) WW2: Uferfiltration, Biol. Behandlung, Sandfiltration WW3: Grundwasser/Uferfiltart, GAC Konz. [ng/l] H Iomeprol TP 745 TP 701 TP 687 TP 643 TP 629 I N CH 3 I NH Iomeprol I H NH H H H Summe 493 ng/l Summe 1660 ng/l Sum me 121 ng/l WW 1 WW 2 WW 3 Quelle: Kormos et al., ES&T, 2011

30 Iopamidol erhöht die DNA-Schäden von Chinesischen Hamsterovarien (CH) Zellen in gechlortem Wasser (single cell gel electrophoresis (SCGE)) CH Cells Genomic DNA Damage as the Average Mean SCGE %Tail DNA Value Athens-Clarke County (ACC) Wasser plus 10 µm Iopamidol rganic Extracts from Water Samples (Concentration Fold) ACC water + Iopamidol + HCl ACC + Iopamidol +HCl ACC water + HCl ACC +HCl ACC + Iopamidol ACC water + Iopamidol Quelle: Duirk et al., ES&T, 2011

31 Iodo-THM Bildung nach Chlorung und Monochloraminierung [HCl] = 100 μm, [NH 2 Cl] = 100 μm, [Iopamidol] = 5 μm Konz. [nmol] 100 Cl 2 ICH 80 ClI 2 CH Chlorung Konz. [nmol] Monochloraminierung Cl 2 ICH ClI 2 CH I 3 CH ph ph Quelle: Susan Richardson, US-EPA, Athens in Duirk et al., ES&T, 2011

32 Schlussfolgerungen Der Nicht-Nachweis einer Substanz reicht nicht für eine Entwarnung. Die persistenten und/oder toxischen TPs sind zur Bewertung zu berücksichtigen. Die aktuellen Monitoringprogramme sollten um diese TPs ergänzt werden! Starke xidationsmittel können dazu führen, dass untoxische Verbindungen in toxische xidationsprodukte überführt werden. Was tun? Vorschlag: Einführung einer Abwasserabgabe für Arzneistoffe, um die um TPs erweiterten Monitoringprogramme zu finanzieren.

33 Financial Support EU for funding Neptune from the Sixth Framework Programme Danke für Ihr Aufmerksamkeit