Hepatitis C die 2.Runde

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Dagmar Geisler
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1 Ersttherapie erfolglos - Ist die Fibrose noch zu stoppen? oder Hepatitis C die 2.Runde Axel Baumgarten Berlin

2 HIV/HCV Koinfektion Rate des Therapieversagens 100% 75% 82% 100% 50% 39% 38% 25% 0% Geno 1/Hohe VL Geno 2/niedrige VL Geno 2/3 keine Behandlung

3 Definition von Non-Respondern War die Behandlung adäquat? Adhärenz Nebenwirkungen Niedrige Dosierung von PEG-INF und/oder RBV < 12 Wochen Therapiedauer Wenn Nein, kann das Problem korrigiert werden? Wenn Ja, war die Viruslast am Ende der Behandlung unter der Nachweisgrenze? Wenn Ja, Relapse Versuch mit längerer Therapiedauer Wenn Nein, wirkliches virologisches Therapieversagen

4 Management von Non-Respondern Genaues histologisches Staging notwendig Leberbiopsie Nicht invasive Tests Minimale Schädigung (F0-1) Monitoring alle 2 Jahre auf neue Substanzen warten Signifikante Schädigung (F2-4) Monitoring bezüglich ESLD und HCC (F3-4) alternative Therapiestrategien versuchen

5 Unerwartet rascher Fibrose-Progress bei HCV-Koinfizierten Patienten 61 HCV-Koinfizierter Patienten 82% HAART; 57% HIV-RNA < 400 Kopien/ml 17/51 (28%) mit F0/F1 Fibrosezunahme > 2 Stadien in 2.8 Jahren HIV-RNA > Kop/ml erhöht Risiko für Progress % Patienten Patienten mit F0-F1 (n=51) or 4 5 or 6 Fibrose Stadium zweite Biopsie (Ishak-Score) Sulkowski M, et al. CROI 2005, Abstract 121.

6 Behandlungsstrategien für Non-Responder Virale Eradikation Hoch-Dosis-Peginterferon Induktionstherapie Konsensus-Interferon Krankheitsprävention HAART Niedrig-Dosis-Peginterferon Maintenance- Therapie

7 Virale Eradikationsstrategien

8 HCV Eradikation mit zugelassenen Substanzen Hoch-Dosis von Interferon alpha Konsensus-Interferon alpha-con-1 15mcg/Tag Peginterferon alpha-2a 360 mcg/woche Peginterferon alpha-2b 3mcg/Woche Evidenz des Therapieerfolges ist begrenzt wenig veröffentlichte Studien bei HIV+ Studien bei HIV+ limitiert wegen Interimsanalysen und Heterogenität der eingeschossenen Patienten (nicht immer wirkliche Non-Responder)

9 Virologische Non-Responder sind heterogen - Definition: Kategorien von Nonresponse 8 HCV RNA (log IU/mL) Limit of detection Peginterferon/Ribavirin Null Response Partial Response 2-log decline SVR Weeks

10 HIV/HCV Coinfection Consensus IFN alfacon-1/rbv for PEG alfa-2a/rbv Non-responders Retrospective, cohort (n = 61) PEG alfa-2a + wt-based RBV x 12 wks if < 2log10 IFN alfacon-1 15 mcg daily + wtbased RBV X 72 wks - No break between treatment regimens - Exclude intolerant patients Genotype 1, 57 pts EPO, 53%; G-CSF, 44% No drop out Leevy C. AASLD 2005, Poster #1268

11 HIV/HCV: Virologic Response with IFN alfacon-1/rbv Percentage weeks 24 weeks 48 weeks 72 weeks EOT 96 weeks SVR

12 RENEW Trial PEG-2b/RBV für IFN/RBV Non-Responder (REtreatment of Nonresponders with Escalating Weight-based Therapy) 100 academic and community sites Patients Failure to clear HCV RNA during prior treatment with standard interferon plus ribavirin PegIFN alfa-2b 0.5 μg/kg QW + RBV mg/kg/day PegIFN alfa-2b 1.5 μg/kg QW + RBV mg/kg/day (n = 352) PegIFN alfa-2b 3.0 μg/kg QW + RBV mg/kg/day (n = 352) Arm discontinued when higher doses approved by FDA Follow-up Weeks HCV RNA HCV RNA HCV RNA Gross J, et al. AASLD Abstract 60.

13 RENEW: Results Rate of SVR (undetectable HCV RNA at 24 weeks) significantly higher for patients receiving high-dose peginterferon (P =.03) % of Response PegIFN 2b 3.0 µg/kg QW Peg IFN 2b 1.5 µg/kg QW SVR Gross J, et al. AASLD Abstract 60.

14 HIV/HCV Koinfektion PEG-INF alpha-2b/rbv bei IFN/RBV Non-Respondern

15 REPEAT Study Design PEG-2a/RBV Non-Responder 950 Patienten

16 REPEAT: Response at 12 Weeks P <.0001 PegIFN 2a 360 µg/wk 60 P <.0001 PegIFN 2a 180 µg/wk % of Patients Undetectable HCV RNA 2 log decline in HCV RNA Marcellin P, et al. AASLD Abstract LB04.

17 Krankheitspräventionsstrategien

18 HAART und Lebererkrankungen Hypothese: ART ist hilfreich Kontrolle der HIV-Replikation oder Verhinderung der Immunsuppression reduziert das Risiko von HCV-assoziierter Krankheitsprogression (im Vergleich zu HIV- Personen) Hypothese: ART ist schädlich Leberschäden und/oder metabolische Fehlfunktionen während der Kurz- oder Langzeitgabe der ART erhöhen das Risiko von HCVassoziierter Krankheitsprogression Unzureichende Datenlage bislang veröffentlicht

19 Gesamt und Leber-assoziierte Mortalität unter HAART A) Gesamtmortalität A) Leber-assoziierte Mortalität 1,1 P< ,1 P<0.018 Gesamtüberleben,9,7,5 Patienten mit HAART Patienten mit ART Gesamtüberleben,9,7,5 Patienten mit HAART Patienten mit ART unbehandelte Patienten, Beobachtungszeit [Tage] unbehandelte Patienten, Beobachtungszeit [Tage] Patienten in Studie: HAART: ART: Unbehandelte: Patienten in Studie: HAART: ART: Unbehandelte: Qurishi N et al., Lancet 2003:362:

20 Protease inhibitors and liver fibrosis in HIV/HCV co-infection Retrospective, cross-sectional study of 683 HIV/HCV co-infected Spanish patients with liver biopsy but no HCV treatment ( ) Patients who received PIbased HAART more likely to show less severe fibrosis and slower fibrosis progression than patients without HAART Nucleoside combinations can influence these associations d4t+ 3TC associated with increased fibrosis Factors associated with advanced liver fibrosis (F3 F4) Odds ratio (IC 95%) AIDS (p=0.08) CD4+ <300 (p=0.5) Alcohol intake >50 g/d (p=0.1) Age at HCV infection <23 years (p=0.05) PI-based HAART (p=0.009) Macias J, et al. 10 th EACS, Dublin 2005 #PS7/5

21 Maintenance-Therapiestudien bei HCV

22 COPILOT: Studiendesign

23 COPILOT On Treatment Liver Reated Endpoints

24 COPILOT Primary Endpoints - ITT

25 Maintenance-Therapiestudien bei HIV/HCV

26 APRICOT: histological response in patients without an SVR

27 HRN-004: HIV-HCV koinfizierte Non- Responder auf INF+/- RBV

28 ENDURE Studie Randomized, Open-label, Multi-center, Evaluating the Efficacy and Safety of PEG alfa-2b Low-dose Therapy Vs. Observation PEG-alfa-2b 0.5 mcg/kg/wk x 36 weeks 448 patients with cirrhosis Childs A and B (Child-Pugh score of 8 or less) Encephalopathy 1 Endpoint = Clinical liver disease Death, liver decompensation, liver transplant, or hepatocellular carcinoma

29 ENDURE Studiendesign Targeting enrollment of 448 patients Screening HCV/HIV Co-infected PEG-IFN α-2b 0.5 μg/kg QW for Months Endpoint Observation for Months Endpoint Primary Endpoint: Measure and compare time to combined clinical events (death, decompensation, transplant, and hepatic carcinoma)

30 Management von HIV/HCV koinfizierten Patienten mit Non-Response bei PEG/INF Non-Responder Fälle werden mit steigender HCV Behandlung zunehmen Etablierung von Therapierichtlinien Regulation der Zulassung von PEG alpha 2a/b für HIV/HCV Neue anti-hcv Substanzen sind in der Entwicklung aber koinfizierte Patienten müssen warten Verfügbare Strategien Abwarten Hoch-Dosis-Therapie Niedrig-Dosis-Langzeittherapie

31 Danke für Ihre Aufmerksamkeit

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