Neuroakanthozytose Informationen und Forschung. :: Erkennung von Neuroakanthozytose. Herzlich Willkommen

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1 Neuroakanthozytose Informationen und Forschung NA News Ausgabe 21 :: 04 Okt 2013 Herausgeber: The Advocacy for Neuroacanthocytosis Patients, Ginger und Glenn Irvine :: Erkennung von Neuroakanthozytose Häufige Frühsymptome, die anfangs (ab ca. Mitte 20) oft kaum auffallen: Probleme mit der Kontrolle des Mundbereichs, unwillkürliche Geräusche, allgemeine Ungeschicklichkeit, Bewegungs- und Gleichgewichtsstörungen, Müdigkeit, Schlafstörungen, Veränderungen der Persönlichkeit, wenig Lebenslust, Vergesslichkeit, epileptische Anfälle Herzlich Willkommen Herzlich Willkommen zu Ausgabe 21 der NA News. Seit 10 Jahren bringen wir Nachrichten aus der Forschung, von Patienten, Therapien und Entwicklungen in der NA Advocacy, der einzigen Organisation, die sich der weltweiten Gemeinschaft von Neuroakanthozytose- Betroffenen widmet. Wie viele unserer Leser wissen, fördern wir die Forschung und berichten über deren Ergebnisse. Dieses Jahr stehen wir vor dem bisher anspruchsvollsten Aufruf zu Forschungsvorhaben. Deshalb braucht BIG GIVE im Dezember dieses Jahres Ihre Unterstützung mehr als je zuvor dazu mehr in dieser Ausgabe. Außerdem werden wir von Patienten und von den neuesten Forschungsergebnissen berichten; weiter wollen wir ermutigen, über RareConnect mit der Patientin Yolanda Tebar in Spanien Kontakt aufzunehmen. Besucht uns im Web oder Twitter bei Facebook oder Linkedin. Treffen in der Türkei gibt Gelegenheit zur Beratung Beginn der Symptome oft nach einer traumatischen Erfahrung KLINISCHE ANZEICHEN Akanthozyten im Blut und genetische Mutationen (verschieden je nach spezifischem NA-Syndrom) Beim Auftreten solcher Symptome sollte man einen Neurologen aufsuchen. Weitere Infos für Ärzte und Patienten: Die Advocacy übernimmt die Kosten für einen speziellen Bluttest, der helfen kann, NA aufzuspüren. Adrian Danek und Benedikt Bader waren im Frühjahr 2 Wochen lang als Dozenten im Rahmen des Erasmus Programms in Istanbul. Sie leiteten einen Kurs in Hirnanatomie und freuten sich über eine Gelegenheit, Zuhal Yapici zu treffen, um einige Daten und Fakten zur Vervollständigung der Patientendaten abzugleichen, die für die Endfassung der EMINA 1-Berichterstattung zu roten Zellmembranen erforderlich sind, wie sie von den Arbeitsgruppen in Wien und Nijmegen vorbereitet wurden.

2 :: Hilfreiche Informationen The Differential Diagnosis of Chorea: Ruth Walker (Hrsg), Das Buch informiert ausgiebig über die unkontrollierbaren Bewegungsabläufe bei NA und weiteren Krankheiten. ISBN Neuroacanthocytos is Syndromes II: Ruth H. Walker, Shinji Saiki und Adrian Danek (Hrsg), Zu beziehen: amazon.com Chorein in Membranen von roten Blutzellen kann dank der Advocacy for Neuroacanthocytosis Patients kostenlos getestet werden. Details als PDF zum Downloaden; Methode kann auf PubMed nachgeschlagen werden. Gute Infos zu Chorea-Akanthozytose in GeneReviews von der Universität Washington, mit Unterstützung durch die National Institutes of Health. Mehrsprachige Website für seltene Krankheiten, inkl. NA- Gemeinschaft und NA- Forum: Englischsprachige Infos bei PubMed unter NA research (Medline Datenbank). Google Auskünfte Merkt euch das Datum: Big Give bedeutet für NA den großen Unterschied am 5.Dezember Big Give spielt eine große Rolle in unserer Suche nach Verständnis und Behandlung von NA, und dieses Jahr bitten wir unsere Förderer um besondere Aufmerksamkeit, um den Termin sicher zu stellen: Klicken Sie auf die NA Seite auf der Big Give Website um 10 a.m. GMT (11h in Deutschland) zwischen dem 5. und 18. Dezember. Nur so können Sie die seltene Chance auf eine Verdoppelung Ihrer Spende wahrnehmen. Die NA Advocacy wird ihren bisher größten Aufruf für neue Forschungsprojekte im Jahr 2014 starten und Big Give war niemals wichtiger für unseren Erfolg. On-line Spenden um 10 a.m. GMT vom 5. bis zum 18. Dezember werden von wesentlichen Sponsoren der Advocacy ebenso wie von Candis, einer britischen Wochenzeitschrift, und der Reed Foundation verdoppelt. Das Ziel zur Verdoppelung durch unsere Sponsoren ist , deshalb ist der Zeitpunkt Ihrer Online-Spende so wichtig. Die diesjährige Kampagne ist besonders wichtig, weil wir vorhaben, Forscher in aller Welt zu neuen Forschungsvorhaben aufzurufen. In einigen Fällen wird es sich um detaillierte Pläne zur Verfolgung neuer Ideen handeln; andererseits sollen auch bereits installierte Forschungsvorhaben weiter entwickelt werden, wie die Frage wie und warum rote Blutzellen von Betroffenen sich deformieren und welche Bedeutung dies für Erkrankungen mit Beeinträchtigung von Hirnzellen hat. Wieder andere Vorhaben sollen die Funktion fehlender Gene in Chorea-Akanthozythose (VPS 13A) und Mutationen in XK (McLeod Syndrom) ermitteln, dies in der Hoffnung, dasstherapien zur Wiederherstellung oder zum Ersatz der fehlenden Funktion gefunden werden können. Es gab bereits Erfolge bei der Reproduktion von Hirnzellen von ChAc-Patienten, und Kollegen untersuchen die Unterschiede zwischen gesunden und erkrankten Zellen. Wenn wir die Ursachen der Selbstzerstörung von Zellen kennen, können wir mit der Forschung zur Medikation beginnen. Jede solcher Studien kostet etwa $ ( / ) jährlich, um die Personal-und Sachkosten teilweise zu decken. Ein Großteil der Forschung in NA wurde mit Mitteln der Advocacy begonnen, was das Interesse neuer Wissenschaftler für NA weckte. Europäische Institute (einschließlich Israel und Türkei) begannen dann, Hilfsbeiträge von E-RARE, einem Programm der EU, zu erhalten, welches Wissenschaftler mit insgesamt unterstützt hat. Alle Forschungsvorhaben werden sorgfältig geprüft von einem unabhängigen Gremium von Wissenschaftlern, das die Qualität der Projekte und ihren möglichen Wert in der andauernden Suche nach Therapien und

3 NA Seite bei WeMove :: Unsere Website naadvocacy.org Für Betroffene Für Ärzte/Forscher Was ist NA? Unterstützen Sie uns Unsere Patienten NA-Forschung Forschungsförderung NA Newsletter Fachliteratur Symposien Kontaktaufnahme Heilungsmethoden bei NA-Krankheiten beurteilt. Zur Erinnerung, die Big Give Online Spendenadresse lautet: NA - A Key To Understanding Neurodegeneration Wir werden uns im November wegen Big Give in Erinnerung bringen. Herzlichen Dank für Ihre Unterstützung. Italienisch nun zugänglich bei naadvocacy.org The Advocacy for Neuroacanthocytosis Patients ist unter Registered Charity Number bei der Charity Commission for England and Wales registriert. :: Frühere Ausgaben unter NA Newsletter Seit Ausgabe 10 wird NA News auch auf Deutsch herausgegeben. Manche Ausgaben von NA News sind auch in weiteren Fremdsprachen verfügbar. Neu: Italienische Übersetzungen sind jetzt auf der Website zugänglich: die oberen drei Tabs sind fertiggestellt und die anderen Tabs werden bald auf italienische Übersetzungen verweisen. Zur Erinnerung: Patienten können sich am einfachsten treffen, indem sie auf den Tab Unsere Patienten am rechten Bildschirmrand klicken, dann automatisch mit RareConnect verbunden werden, wo sie - nach Eintritt in die NA-Gemeinschaft - die Post anderer Mitglieder sehen können. Je mehr Benutzer diese Seite hat, desto besser können wir NA publik machen. Falls Sie eine Botschaft in eine der fünf europäischen Sprachen übersetzt haben möchten, fragen Sie danach. Freiwillige mit Sprachkenntnissen suchen wir übrigens weiterhin! Die Parry Fundraising-Wanderung in Hawarden geht in das 20. Jahr Am 11. Mai machte sich das Städtchen Hawarden in Nord Wales im 20. Jahr auf, um Sian, David und Mark, den Kindern von Gill und Gordon Parry, die an Epilepsie und Chorea-Akanthozytose litten, die Ehre zu erweisen. Die Gladstone Familie öffnete erneut ihr großes Anwesen für die über 100 Beteiligten, die an einem wunderschönen Vormittag mit wenigen Schauern die reichlich 2 Meilen eines von Frühlingsblumen umsäumten Weges durchwanderten. Alles war wohlorganisiert und vergnüglich in einer Landschaft, die mit Ausnahme dieser Veranstaltungen sonst kaum zugänglich ist. Alex Irvine hatte erneut das Vergnügen, dass Freunde von Mark und David sie in einem umgebauten Rollstuhl trugen. Später haben viele Teilnehmer noch Erinnerungen ausgetauscht und ihren Durst gestillt in der Glynne, einem neu eröffneten örtlichen Pub. Die beteiligten Wanderer haben jeweils Freunde organisiert, die ihre

4 Anstrengung mit Spenden von für die Advocacy und die Epilepsy Research Stiftung honorierten. Dieses Geld wird dringend gebraucht, um die Forschung gegen diese zerstörerischen Krankheiten fortzusetzen und nach Möglichkeit auszudehnen. PATIENTEN UPDATE Updates gibt es in dieser Ausgabe von Alex Irvine in England, Mardi Williams in Australien, Ana-Maria Palomo-Argenta in Madrid und Elyse Lakritz Weinbaum in Michigan. Außerdem freuen wir uns, Yolanda Tebar aus Spanien kennenzulernen. Sie hat die Patienten Seite auf RareConnect angeschrieben und freut sich auf Korrespondenz mit anderen NA Patienten. Elyse Lakritz Weinbaum mit ihren Töchtern Emily und Ilana

5 Über die Sommermonate arbeitete Alex an einem Aquarell des Gartens zum Geburtstag ihrer Mutter: mit Finish und Rahmen hängt es nah beim Garten und schmückt den Raum. Das Arbeiten mit einem Künstler alle paar Wochen hat Alex zu mehr Kreativität ermutigt, so hat sie mehrere neue Maltechniken erlernt, die sie jetzt in neuen Arbeiten anwenden kann. Im Sommer malte Alex ein neues Bild Alex hat zwei weitere Puzzle angefertigt, die je eine britische Feierlichkeit zeigen. Sie läuft nun etwas anders, kann aber immer noch die Treppen steigen. Auf Besuch bei Freunden außerhalb Londons genoss sie einen Tapetenwechsel und eine kulinarische Abwechslung. Alex leistet gute Dienste, indem sie Kontakt mit Französischsprechenden Patienten, größtenteils in Kanada, aufrecht erhält. Alex hat ein weiteres großes Puzzle angefertigt Ezequiel schreibt aus Madrid, dass er eine Begleitung für Ana ins Therapiezentrum organisiert hat, wo ihr die Logopädie, Physiotherapie sowie das psychotherapeutische Angebot sehr hilfreich sind. Das Bild zeigt die Beiden in der Nähe des königlichen Klosters, das von Felipe II nach der Schlacht bei Saint-Quentin 1557 zwischen Frankreich und Spanien erbaut Ezequiel und Ana wurde. Ana und Ezequiel haben jeweils Blutproben verschickt, sowohl an die Forschungsprojekte in Wien wie auch nach Cambridge und dafür sind wir sehr dankbar.

6 Yolanda Tebar aus Spanien schrieb an unsere Gemeinschaft bei RareConnect. Ihr Artikel heißt "Leben mit Neuroakanthozytose in Madrid." Yolanda ist 39 Jahre alt und erhielt die NA-Diagnose im Alter von 25. Vor sieben Jahren erfolgte ein DBS*-ähnlicher Eingriff (*DBS = deep brain stimulation, die tiefe Hirnstimulation) und sie erlang dadurch mehr Eigenständigkeit bei Alltäglichkeiten zurück; sie benutzt aber immer noch einen Rollstuhl. Wir heißen Yolanda willkommen Yolanda Tebar und sie wünscht sich einen regen Austausch mit anderen NA-Patienten. Hier findet man Yolandas Beitrag: Elyse Lakritz Weinbaum aus Michigan hat zwei Töchter, Emily und Ilana, die im November 7 bzw. 5 Jahre alt werden. Elyse hat weiterhin Probleme mit Lippenbeißen sowie einem hohen Schuhverschleiß. Sie genießt ihre Familienzeit mit Mann Chad und den Kindern; die Kinder waren im Sommercamp und Elyse spielt gerne Golf." Ed Ayala aus Norton, Massachusetts, USA hat das Buch A PUNCHER'S CHANCE geschrieben und er hat mit seiner Frau beschlossen, dass sie 20 % des Bruttogewinns vom Buchverkauf an die NA-Forschung spenden. Ed schreibt, "Auf dem hinteren Buchdeckel, im Lebenslauf, erwähne ich meine Krankheit und einige Symptome, bevor ich auf hinweise. Vorbestellungen über mindestens 100 Exemplare müssen vorliegen, bevor das Buch veröffentlicht und vergütet wird." Sie können Ed, sein Buch und die NA-Forschung unterstützen, indem Sie eine Bestellung auf apuncherschance2013.com aufgeben. Unterrichten Sie bitte auch Ihren Freundeskreis darüber. Elyse mit ihrem Mann Chad Ed und seine Enkelin Avah Marley Carvalho

7 Im Sommer (d.h. Winter in ihrem Land Australien) schrieb Mardi Williams, dass sie und ihre Familie sich das Tennisturnier in Wimbledon anschauten, wobei sie Andy Murray anfeuerten. Im Januar waren sie beim Brisbane International (Tennisturnier) dabei gewesen. Mardis Nichte und Neffe spielen an den Wochenenden Fußball und Mardi malt weiterhin wunderschöne Bilder. Gabrielle, Mardi und Joshua Ein neues von Mardi Williams gemaltes Bild NA-FORSCHUNG Berichte in dieser Ausgabe: Dr. Lucia de Franceschi in Verona; Dr. Antonio Velayos-Baeza an der Universität Oxford; Alicia Rivera, MS, PhD an der Harvard Medical School Boston, Dr. Florian Wegner an der Medizinischen Hochschule Hannover und Aaron Neiman an der Stony Brook Universität New York. Analyse des Lyn-Kinase-Weges in Zielzellen bei Chorea-Akanthozytose und Entwicklung eines neuen Mausmodells für Chorea-Akanthozytose Dr. Lucia de Franceschi, Universität Verona, Italien Dr. Lucia de Franceschi und ihr Team an der Universität Verona analysieren

8 in Kooperation mit dem Netzwerk von EMINA I und II den Lyn-Kinase-Weg der Zielzellen bei Chorea-Akanthozytose. Wir untersuchen neue Ziele der Lyn- Kinase in roten Zellen von Patienten mit Chorea-Akanthozytose. Wir haben in vitro Kulturen erythroider Vorläuferzellen aus peripheren CD34+-Zellen etabliert, um die Auswirkungen eines Fehlens oder einer Minderung von Chorein auf die Erythropoiese beobachten zu können. Erste Ergebnisse wollen wir beim EMINA-Treffen in Wien bekanntgeben. Desweiteren kooperieren wir mit der Universität Torino, um ein Mausmodell für ChAc zu erzeugen. Sollte dieses Modell für biomedizinische Studien einsetzbar werden, lassen wir die wissenschaftliche NA-Gemeinschaft daran teilhaben. Funktionsmerkmale von Chorein Dr. Antonio Velayos-Baeza Wellcome Trust Centre for Human Genetics, Universität Oxford, UK Wie bereits in den NANews berichtet, untersuchen wir die Funktionsmerkmale des Proteins VPS13A (Chorein) und analysieren die Auswirkungen besonderer Mutationen in ChAc-Patienten. Die subzelluläre Lokalisierung und Stabilität des Proteins werden erforscht. Wir kooperieren darüber hinaus auf verschiedene Weisen mit anderen Forschern. Beispiele sind die Charakterisierung von Mutationen verschiedener ChAc-Patienten und die Herstellung spezifischer Plasmide für die Expression der VPS13A-Kodierungssequenz des Menschen in einem von den Forschern um Prof. Ody Sibon entwickelten Fliegenmodell. Die Rolle vom XK-Protein beim Ionentransport in Erythrozyten Alicia Rivera MS, PhD an der Kinderklinik, Harvard Medical School, Boston, USA Das McLeod-Syndrom ist eine seltene genetische Krankheit mit einem Fehler im XK-Gen (XK) auf dem X-Chromosom. Insbesondere wollen wir die physiologische Rolle und Funktion der XK-Proteine in Erythrozyten identifizieren und charakterisieren. Vor kurzem beschrieben wir (Blood Cells, Molecules and Diseases, Rivera et al, 2012) deutliche Anzeichen von bisher unbekannten Veränderungen bei der Homöostase von zellulären Magnesiumund Kaliumionen in Erythrozyten in Xk Knockout-Mäusen gegenüber Wildtyp- Mäusen. Wir haben mittlerweile unsere Untersuchungen erheblich ausgeweitet. Unsere Ergebnisse sind wie folgt: Die roten Zellen eines jungen Patienten mit der XK-Mutation aber ohne MLS Symptome haben 18% mehr intrazelluläres K+ und Mg2+ und einen niedrigeren Kalziumspiegel im Vergleich zu den Werten gesunder Menschen, gemessen mittels Atomabsorptionsspektroskopie. Diese Messergebnisse deuten auf veränderte Kationentransporter in Zellen dieses Patienten hin. Diese Hypothese wurde durch eine detailliertere Untersuchung untermauert, denn die Na(+)- unabhängige Mg(2+)-Durchlässigkeit in diesen roten Zellen war ebenso verändert. Desweiteren erkannten wir, dass sich der Na/Mg-Austauscher in Zellen dieses jungen Patienten deutlich von denen der Kontrollperson/en unterschied. Darüber hinaus beurteilten wir den K(+)-Transport mittels Gardos-Kanals (Ca(2+)-aktivierten K(+)-Fluss) in den Erythrozyten dieses Patienten. Im Vergleich zu Zellen eines gesunden Menschen war die Aktivität deutlich erhöht. Diese Veränderungen im Na/Mg-Austauscher und Gardos-Kanal sind

9 im Einklang mit Beobachtungen, die wir bei Mäusen machten, die kein Xk-Gen hatten. Der Na(+)-Transport wurde auch beurteilt; jedoch waren keine nennenswerten Unterschiede in der Na-Pumpe, im Na/K/2Cl Kotransport oder bei der Na/H-Austauscheraktivität feststellbar. Es gab wichtige, wenn auch kleine, Unterschiede im mittleren Zellvolumen sowie in den Erythrozyten- Verteilungsbreiten bei diesem Patienten. Weitere Patientenproben wären allerdings notwendig, um diese Beobachtungen bestätigen zu können. Unsere Ergebnisse leisten zwei wichtige Beiträge zur Wissenschaft auf diesem Gebiet 1) es scheint, dass die Xk-Deletion zu Veränderungen bei der Homöostase der Kationen in Erythrozyten führt und 2) anscheinend ist das Xk-Protein ein Transporter und Regler zellulärer Magnesium- und Kaliumionen; vielleicht tragen diese Veränderungen zur Entstehung von Akanthozyten in MLS-Patienten bei. Herzlichen Dank an Prof. Dr. Hans-H. Jung vom Universitätsspital Zürich für die freundliche Probenvermittlung. Ein weiterer möglicher junger MLS-Kandidat ist in Zürich identifiziert worden und wir hoffen, dass Proben von ihm eingesetzt werden können. Ein asymptomatischer McLeod-Patient mit E327K Nonsense-Mutation im XK Genprodukt werden wir in diese Studie aufnehmen. Außerdem fanden wir zwei Brüder mit dieser McLeod-Mutation und ohne Symptome, die wir für unsere Untersuchung gewinnen möchten. Diese asymptomatischen Personen sind von großem Wert für unsere Untersuchung auf der Suche nach der physiologischen Funktion von XK (und Kell). Wir suchen weiter nach Patienten, denen das Kx-Antigen fehlt (McLeod-Syndrom) und die keine Medikamente für neurologische oder andere Krankheiten einnehmen. Dazu gehören beispielsweise Benzodiazepine, Antikonvulsiva, Blutdruck- und andere Herzmittel sowie Antidepressiva. Wir suchen also McLeod-Betroffene ohne Symptome für unser Forschungsprojekt. Analyse der Ionenkanalfunktion in induzierten pluripotenten Stammzellen (hergestellt aus Zellen von Chorea-Akanthozytose (ChAc)Patienten) sowie daraus differenzierten Neuronen in vitro Medizinische Hochschule Hannover, Klinik für Neurologie, Deutschland F. Wegner, N. Stanslowsky, A. Storch, A. Hermann Das Projekt will Erkenntnisse über die funktionellen Pathomechanismen von Chorea-Akanthozytose (ChAc) gewinnen. Wir erstellten ein in vitro Modell von ChAc im Menschen durch die genetische Umwandlung von Hautfibroblasten von Patienten zur Herstellung krankheitsspezifischer induzierter pluripotenter Stammzellen (ips-zellen). Die Differenzierung in Neurone von zwei ips- Zelllinien aus ChAc Patientenproben sowie zwei gesunden ips-zelllinien ist uns gelungen. Ihre synaptische Aktivität, die Ionenkanaleigenschaften und Funktionsfähigkeit werden untersucht. Die Neurodegeneration in ChAc geschieht vorwiegend über besondere Striatum-Interneuronen. Daher haben wir ein effektives Differenzierungsprotokoll für ips-zellen für die Erzeugung vieler mittelgroßer dornentragender GABAerger Neurone für Funktionsanalysen entwickelt. Eine pathologische Erregbarkeit der ChAc- Neurone wird in unseren Beobachtungen angedeutet und hängt möglicherweise mit klinischen Symptomen wie Hyperkinesie und epileptischen Anfällen zusammen. Dies könnte für Therapieansätze bei ChAc von großer Bedeutung sein. Die genauen molekularen Pathomechanismen müssen näher untersucht werden. Ziel wäre es, dieser pathologischen Erregbarkeit der ChAc-Neuronen medikamentös entgegen zu wirken und so ein wirksames Neuroprotektivum anbieten zu können.

10 Vps13A-Regulierung von Phosphatidylinositol-Phosphat in Säugertierzellen Aaron Neiman, Stony Brook Universität, New York Aaron Neimans Artikel mit dem Titel "SPO71 encodes a developmental stagespecific partner for VPS13 in Saccharomyces cerevisiae" wird in Eukaryotic Cell veröffentlicht und ein weiteres Manuskript ist bei J Cell Science eingereicht worden. Darin werden die Wechselwirkungen zwischen Spo71 und Vps13 betrachtet. Spo71 wird nur in der Sporenbildungsphase von Hefe exprimiert. Wird es exprimiert, so bindet das Spo71-Protein an Vps13 und verursacht eine Relokalisierung des Vps13 vom Endosom zu einem anderen intrazellulären Ort, der Prosporenmembran. An dieser Membran regulieren die zwei Proteine gemeinsam die Lipidzusammensetzung.

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