Multiples Myelom. Grundlegende Informationen
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- Josef Gerhard Winkler
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1 Multiples Myelom Grundlegende Informationen Chefarzt Dr. med. Dr. rer. nat. Heinz A. Dürk Klinik für Hämatologie/Onkologie/Immunologie St. Marien-Hospital Hamm ggmbh Lehrkrankenhaus der Universität Münster November 2006
2 Was ist ein multiples Myelom? Das Multiple Myelom (Plasmazellmyelom) ist eine bösartige Erkrankung: eine Art Knochenmarkkrebs. Sie wird durch eine besondere Form der weißen Blutzellen, den Plasmazellen verursacht.
3 Plasmazelle/Myelomzelle Plasmazellen sind eine Unterart der weißen en Blut- zellen, die Antikörper (Immunglobuline) produzieren. Eine bösartige b Plasmazelle wird auch Myelomzelle genannt. Das Myelom wird als Multiple bezeichnet, da die Tumore oft an verschiedenen Stellen des Skelettsystems entstehen. Bei Vorliegen einer einzigen Läsion spricht man von solitärem Plasmazytom
4 Entwicklung der Plasmazellen
5 Multiples Myelom Mittleres Alter bei Diagnosestellung: - 65 Jahre MM: 1-2 % aller Krebserkrankungen
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7 Symptomatik bei Diagnosestellung 2005 B. Durie Sydney 2005 KNOCHENSCHMERZEN, FRAKTUREN etc.: 30% ROUTINE UNTERSUCHUNG 25%* ERHÖHTES SERUM-/URIN-PROTEIN 15% ANÄMIE/FATIGUE 15% INFEKTIONEN 3% NIERENINSUFFIZIENZ 2% sonstige 10% * IMF: Myeloma Interactive 2003/2004/2005
8 DEFINITIONEN
9 Diagnostische Kriterien: MGUS, asymptomatisches, symptomatisches Myelom (The International Myeloma Working Group, 2003) MGUS Asymptomati-sches Myelom Symptomatisches Myelom* - M-Protein im Serum <30 g/l - KM-Infiltration duch monoklonale Plasmazellen <10% Beckenkammbiopsie (if done) -Keine Organschädigung digung, Osteolysen oder Symptome durch das Plasmozytom -- Ausschluss von lymphoproliferativen Erkrankungen, Amyloidose, Leicht-, Schwerketten- oder Immunoglobulin-assoziierten Gewebeschädigungen - M-Protein im Serum >30 g/l und/oder KM-Infiltration durch monoklonale Plasmazellen >10 % - Keine Organschädigung digung, Osteolysen oder Symptome durch das Plasmozytom - M-Protein im Serum und/oder Urin - KM-Infiltration durch monoklonale Plasmazellen oder bioptisch gesichertes Plasmo- zytom - jede myelombedingte Organ-, Gewebe- oder Knochen-sch schädigung (Osteolysen)
10 WARUM DAS MYELOM BEHANDELT WERDEN MUSS Das Myelom, vor allem wenn es unbehandelt bleibt, kann zu Knochenschädigung digung, erhöhten hten Blutkalziumspiegeln, Blubildveränderungen speziell Anämie Infektionsneigung und Nierenschädigung führenf hren. Da die Wirbelkörper rper oft betroffen sind, und da das von Myelomzellen produzierte Protein Nervenschädigung verursachen kann, sind Wirbelsäulen ulen- und Nervenkomplikationen häufig h und bedürfen oft einer raschen medizinischen Versorgung.
11 FOLGEN DES MULTIPLEN MYELOMS Ursache Symptomatik
12 Amyloidose Definition Rudolf Virchow Mitte des 19. Jahrhunderts Amyloidose: stärke rkeähnlich Erkrankungsgruppe, die durch die extra- zelluläre Ablagerung eines pathologischen unlöslichen fibrillären ren Proteins in Organen und Geweben gekennzeichnet ist.
13 Klinische und nicht-invasive invasive Kriterien für eine Amyloid-assoziierte Organbeteiligung* HERZ(20 %) ** Echokardiogramm verdickte Ventrikelwand ohne arterielle Hypertonie oder Herzklappenerkrankung Elektrokardiogramm mit nichterklärter rter Niedervoltage NYHA Klasse 2 oder höherher ohne koronare Herzerkrankung oder arterielle Hypertonie Niere (40 %)** Proteinurie > 500 mg LEBER (20 %) rechtsseitige Oberbauchbeschwerden vorzeitige Sättigungsgefühl Hepatomegalie mit normal alkalischer Phosphatase mit normalem C-reactiven Protein NERVENSYSTEM (10-20% 20%) Orthostatic hypotension Lower extremity sensory or polyneuropathy Impotence, diarrhoea or constipation Neuropathy of autonomic nerve system *In all instances, a positive biopsy remains the gold standard **most commonly involved organs
14 Diagnostik Knochenmark - Zytologie: Plasmazellanteil z.b. 35 % - Histologie: Plasmazellanteil z.b. 70 % - komplexe chromosomale Aberration: - Del 13Q14 14, t(4,14) Fettgewebsbiopsie: Amyloidose? Urin: Bence-Jones Protein positiv Proteinurie 1,8 g/dl Albumin 2,2 g/dl Freie Leichtketten: normwertig
15 Amyloidose Hautbiopsie Histology of amyloidosis. This is reproduced from a 4x x section of Congo-red stained punch biopsy of the skin. The stain accentuates the amyloid deposits demonstrated on H&E H E sections viewed with polarized light, accentuating the amyloid deposits. Vera A. A Chotzen M.D D et al. Dermatology Online Journal, Dec. 1995, Vol 1, 2
16 Bildgebende Diagnostik Röntgen: Osteolysen? Osteoporose? MRI Diffuse KM-Infiltration? fokalen Läsionen?
17 MRI - Multiples Myelom Clinical Review and Diagnostic Imaging Radiology Radiology :11 T1-gewichtet STIR- (short tau inversion recovery) Darstellung Gd-kontrastierte + fettsupprimierte D.
18 Multiples Myelom: MRI follow up TT 2, Sydney :11 (STIR-wt)
19 Extramedulläres res Myelom der Mundschleimhaut
20 Plasmacytoma
21 Bestätigung einer Remission
22 Immunglobulin-Molek Molekül Schematic diagram of an immunoglobulin molecule, emphasizing the variable (VL) and constant (CL) domains of the light chain. Disulfide bonds involved with the light chain are shown in orange.
23 Ausscheidung Freier Leichtketten 5-10 mg/tag im Urin äußeres Mark/ inneres Mark g/tag Absorption Schädigung durch EiweißZylinder Dicke aufsteigende Schleife: Leichtketten und Tamm-Horsefall- protein bewirken Zylinderbildung
24 Time (months) Leichtkettenmyelom 50,000 50,000 Serum FLC (mg/l) 5, ,000 2,000 1, NR urine NR serum Urine FLC (mg/l)
25 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 patient 2 Patient 1 HDC ASCT time course (months) urinary LC Kappa excretion (g/24h) conce 0,1 0,08 0,06 0,04 0,02 0 patient 5 patient 7 Patient 3 severe osteolytic lesions ,1 0,08 0,06 0,04 0, time course (months) urinary LC kappa (g/24h) excretion (g/24h) (mg/l) 2,5 2 1,5 1 0,5 0 patient 3 Urinary lambda excretion (g/24h) urinary LC lambda excretion (g/24h) serum Serum FLCtration lambda concentration (mg/l) (mg/l) Patient 2 thalidomide time months course(months) HDC ASCT Patient Urinary kappa excretion (g/24h) Urinary kappa excretion (g/24h) Serum kappa concentration (mg/l) Urinary kappa urinary LC Kappa excretion (g/24h) Serum Kappa kappa concentration (mg/l) Serum kappa Kappa concentration concentration (mg/l) Leichtkettenmyelom AM J Clin Pathol, : months months months SERUM URINE
26 Freie Leichtketten im Serum
27 Freie Leichtketten nach Melphalan 200 mg/m² Leuk & Lymph. 2006: 47: Total IgG K flc (mg/l) κ FLC Monoclonal IgG Intakt IgG (g/l) Tage nach Hochdosis Melphalan 0
28 Definition: Remission Kriterien der EBMT Minimale Remission (MR) alle Kriterien: 25-49% Reduktion des monoklonalen Proteins im Serum 50-89% Reduktion monoklonaler Leichtketten im 24h-Sammelurin bei Non-Sekretoren 25-49% Reduktion der Knochenmark-Plasmazellen 25-49% Reduktion von Weichteilplasmozytomen keine Zunahme der Zahl oder Größe von Osteolysen No change (NC) nicht Minimale Remission und nicht Progress Progress (ein Kriterium reicht aus) : >25% Zunahme des monoklonalen Proteins im Serum 25% Zunahme monoklonaler Leichtketten im 24h-Sammelurin bei Non-Sekretoren >25% Zunahme der Knochenmark-Plasmazellen Größenzunahme oder neue Weichteilplasmozytome Zunahme der Zahl oder Größe von Osteolysen Entwicklung einer Hyperkalzämie
29 Definition: Remission Kriterien der EBMT Komplette Remission (CR), alle Kriterien: kein monoklonales Protein in Serum und Urin (Immunfixationselektrophorese) <5% Plasmazellen im Knochenmark keine Zunahme der Zahl oder Größe von Osteolysen Verschwinden von Weichteilplasmozytomen Partielle Remission (PR), alle Kriterien: >50% Reduktion des monoklonalen Proteins im Serum >90% Reduktion monoklonaler Leichtketten im 24h-Sammelurin bei Non-Sekretoren >50% Reduktion der Knochenmark Plasmazellen >50% Reduktion von Weichteilplasmozytomen keine Zunahme der Zahl oder Größe von Osteolysen
30 Stadieneinteilung des Myeloms nach Durie und Salmon Stadium I: I Alle folgenden Kriterien sind erfüllt llt: Hämoglobin >10 g/dl Serumkalzium normal normale Knochenstruktur oder nur ein solitärer Herd (Röntgen) niedrige Myelomproteinkonz.: IgG <50 g/l (Serum) IgA <30 g/l (Serum) Bence Jones-Protein <4 g/24 h (Urin) Stadium II: Stadium III: Mindestens eines der folgenden Kriterien ist erfüllt llt: Hämoglobin <8,5 g/dl Serumkalzium erhöht ht fortgeschrittene Knochenläsionen hohe Myelomproteinkonz.: Zusatz: IgG >70 g/l (Serum) IgA >50 g/l (Serum) Bence-Jones Jones-Protein >12 g/24 h (Urin) A = normale Nierenfunktion B = eingeschränkte nkte Nierenfunktion (Kreatinin >173
31 Internationales Stadien System (ISS) Greipp PR, Durie, BGM, et. al. International Staging System for multiple myeloma. J Clin Oncol.2005: :23(15): ): STADIUM I II III KRITERIEN Serum β2 Microglobulin <3.5 mg/l Serum-Albumin >3.5 g/dl Kriterien weder wie bei I oder III* Serum β2 Microglobulin >5.5 mg/l Es gibt 2 Untergruppen im Stadium II: Serum β2 Microglobulin < 3.5 mg/l, aber Serum-Albumin < 3.5 g/dl oder Serum β2 Microglobulin mg/l unabhängig vom Serum Albumin
32 Internationales Stadien System (ISS) Greipp PR, Durie, BGM, et. al. International Staging System for multiple myeloma. J Clin Oncol.2005: :23(15): ):
33 Zytogenetische Veränderungen Bedeutung von Chromosom 13 Zytogenetik FISH weitere prognostische Marker: ß 2 -Mikroglobulin, LDH- Erhöhung
34 Überleben beim Vorhandensein einer Hypodiploidy oder Deletion 13 Probability of Event-Free Survival P<0.001 Risiko Median OS Normal (n=984) 51 months Andere abn. Karyotypen (n=236) 36 months Hypodiploidy/del del 13 (n=255) 19 months Months From First Transplant Fassas A. Br J Haem 2002; 118:
35 GESAMTÜBERLEBEN BEI TRANSLOKATION t(4;14)
36 Therapieoptionen beim multiplen Myelompatienten Supportivtherapie
37 Ziele der Supportivtherapie Ludwig 2004 Reduktion der Sterblichkeit durch Infektionen Vorbeugung oder Abschwächung chung von Nebenwirkungen (Polyneuropathie etc.) Verbesserung der Lebensqualität Die Supportivtherapie ist essentieller Bestandteil der Myelomtherapie
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39 Vorbeugung eines akuten Nierenversagens GUIDELINES ON THE DIAGNOSIS AND MANAGEMENT OF MULTIPLE MYELOMA 2005 mindestens 3 Liter Flüssigkeit pro Tag Vermeidung von nierenschädigenden Medikamenten: keine Rheumamittel (NSAR) Ibuprofen Diclofenac usw. Röntgenkontrastmittel Nur bei strengster Indikationsstellung und umfassenden Vorsorgemaßnahmen Vorsicht bei ACE-Hemmern und Angiotensinrezeptorantagonisten Keine Kombination von ACE-Hemmern und NSAR
40 Tumorbedingte Wirbelkörperfraktur rperfraktur Ballon Kyphoplastie Stabilisiert die Fraktur und korrigiert die Spinalkanalveränderung nderung durch die Kompressionsfraktur
41 Source: Fourney et al. J Neurosurg (Spine 1) 2003;98: Vertebroplastie
42 Kyphoplastie Fallbeispiel Patient: 61 YO Female Diagnosis: Multiple Myeloma Fracture Reduced: T11, L2, 1 ½ yrs old Courtesy of Kent Grewe, M.D., Portland, OR
43 Bisphosphonattherapie
44 Bisphosphonate Struktur
45 Nutzen einer Therapie mit Bisphosphonaten Verhinderung weiterer Knochenschädigung Verringerung von Knochenschmerzen und der Notwendigkeit von schmerzstillenden Medikamenten Abbau und Verhinderung von Hyperkalzämie (Calcium-Werte im Blut, die höher h her als normal sind) Verringerung der Notwendigkeit einer Bestrahlungstherapie Verringerung des Auftretens pathologischer Frakturen (d.h. von Brüchen an Stellen, an denen das Myelom die Knochen geschwächt cht hat) Verbesserung der Lebensqualität Verbesserung der MöglichkeitM glichkeit, dass die Knochen heilen und ihre Festigkeit zurückgewinnen ckgewinnen.
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48 b Osteonekrose des Kiefers Ashraf Badros et al. J Clin Oncol 24: (2006) Exponierter infizierter Knochen unter Einbeziehung der Kante am Zungenbeinmuskel O N J Osteonekrose unter einem Zahnimplantat
49 Besonderheiten des Kieferknochens Krötz K A IFOnk 3/2005 Der Kieferknochen ist, wie auch die Schädelkalotte delkalotte, desmalen Ursprungs und entsteht durch direkte Ossifikation (direkte Umwandlung von Vorläuferzellen zu Osteoblasten) und nicht durch enchondrale Ossifikation, wie das übrige Skelett. Der Kiefer ist die einzige Stelle im Körper, in der mit hoher Inzidenz Keimkollonisierungen, auch ohne Epitheldeckendefekt durch dentogene Infektionen (periapikal, marginal), stattfinden können.
50 Besonderheiten des Kieferknochens Krötz K A IFOnk 3/2005 Der Kiefer ist die klassische Stelle des Körpers, an dem aufgrund der normalerweise extrem guten Abwehrlage der Mundhöhle hle (mannig- faltige antiinfektive Wirkungen des Speichels), üblicherweise Weichteil-Knochen Knochen-Wunden (z. B. nach Zahnextraktionen) einer Sekundär- heilung überlassen werden. Bei kompromittiertem Kieferknochen kann dieses Vorgehen fatale Folgen haben.
51 Besonderheiten des Kieferknochens Krötz K A IFOnk 3/2005 Am Kiefer können sich versteckte Epitheldefekte, z. B. durch Prothesen- druckulzera, scharfe Knochenkanten etc., herausbilden. Hierdurch besteht ein Risiko der Keim- kolonisierung, das ggf. fälschlicherweise als spontane aseptische Kiefernekrose fehlinterpretiert wird.
52 Prävention unter laufender Bisphosphonat-Therapie Initiale, prätherapeutische Sanierung möglicher Infektionsherde der Mundhöhle hle Regelmäß äßige Vorstellung beim Hauszahnarzt Vorzug konservativer Therapieansätze gegenüber operativer Maßnahmen Langfristiges Fortführen des Recalls Eingehende Instruktion und Sensibilisierung der Patienten, so dass entsprechende Symptome zeitnah einer gezielten Diagnostik und Therapie zugeführt werden Konservative Sanierung von Infektionsherden: - avitale Zähne frühzeitige hzeitige, hochwertige endodontische Behandlung - Parodontapathien konservative Therapie inkl. PZR (regelmäßige professionelle Zahnreinigung)
53 Vorgehen bei Operationen Eingriffe grundsätzlich durch einen MKG-Chirurgen oder Zahnarzt mit entsprechendem Tätigkeitsschwerpunkt unter folgenden Kautelen: möglichst atraumatische Operationstechnik keine Sekundärheilungen rheilungen, wie bei dentoalveolären Eingriffen sonst häufig üblich (Zahnextraktionen!!), sondern plastische Deckung der Kieferkammwunde anstreben - ggf. epiperiostal plastische Deckung zur Vermeidung einer weitergehenden Minderung der periostalen Nutrition des Kieferknochens (Wagner et al. 1986) - systematische antiinfektive Therapie bis zum Abschluss der primären ren Wundheilung (Nahtentfernung).
54 Infektionen Vorbeugung
55 Infektionsrisiko und Strategien der Vorbeugung nach Hochdosischemotherapie Risikofaktoren: Eisenüberladung berladung, Rauchen und Länger anhaltende Neutropenie signifikante Korrelation mit schwerwiegenden Infektionen nach einer Hochdosischemotherapie mit Stammzellretransplantation bei neu diagnostizierten Myelom patienten MH Miceli et al., Bone Marrow Transplantation (2006) 37,
56 Guidelines on the diagnosis and management of multiple myeloma 2005 UK Myeloma Forum, Nordic Myeloma Study Group and British Committee for Standards in Haematology Impfung gegen - Influenza (Grippe) - Streptococcus pneumoni und - Haemophilus influenza wird empfohlen, Impferfolg wird nicht garantiert.. (Grad( B Empfehlung; level IIb evidence). Bei Patienten mit rezidivierenden Infektionen, prophylaktische Gabe von - Immunoglobuline (0,4 g/kg KG) bei Patienten in der Plateau Phase (Grad A recommendation; level Ib evidence) und anderen Myelompatienten (grade C; C level IV evidence). Jeder Myelom-Patient mit hohem Fieber muss schnellstmöglich mit einem Breitspektrum-Antibiotikum behandelt werden, mit guter Wirkung gegen - S. pneumoniae, - H. influenzae und - E. coli, (häufigste Erreger bei Myelompatienten. Savage et al, 1982; Jacobson & Zolla-Pazner Pazner, 1986; Rayner et al, 1991). Bei schweren Infektionen müssen die Antibiotika intravenös s verabreicht werden Nephrotoxische Antibiotika sind auch bei normaler Nieren- funktion nur in Ausnahmefällen angezeigt
57 Empfohlene Impfungen Impferfolgsrate Myelompat. mit protektiven Antikörpertitern Vor der Impfung Nach Impfung
58 Antibiotikaprophylaxe Prophylaxe gegen Pneumocystis carinii bei Patienten mit einer hochdosierten Corticosteroid- Therapie Antimykotische Prophylaxe bei Patienten mit hochdosierter Corticosteroid-Therapie Vorbeugende Aciclovir behandelt werden - Alle Patienten mit einer Bortezomib-Therapie (Velcade ) - Patienten mit Herpes zoster in der Vorgeschicht
59 Wann sollte ich meinen Arzt aufsuchen? Gehen Sie zu Ihrem Arzt, wenn Sie neue Symptome verspüren oder bereits bekannte Beschwerden zunehmen Suchen Sie unverzüglich die nächste hämatologische Notaufnahme auf, wenn folgende Symptome auftreten: Übelkeit und Erbrechen Exsikkose Benommenheit Verwirrungszustände Fieber > 38 C Schüttelfrost Notaufnahme
60 Anämie
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63 Therapie des MM
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65 Prognose des Patienten mit Multiplem Myelom Relative/prognostizierte 5 Jahresüberlebensraten Diagnosezeitraum : 24,4 % Diagnosezeitraum : 30,2 % (p < 0,05) DSMM I/II-Studien (Patienten bis 70 Jahre) Diagnosezeitraum : 60,1% Verbesserung der Prognose der Patienten mit Multiplem Myelom
66 Therapie des multiplen Myeloms Stadien-adaptierte Behandlung Asymptomatisches Myelom : - keine Therapie-Indikation - in Studien: Bisphosphonate, Thalidomid Symptomatisches Myelom (Stadium II/III): - systemische (Chemo-) Therapie - Hochdosistherapie + Stammzelltransplantation - Autologe SZT mit Erhaltungstherapie - Allogene SZT mit DLI
67 Therapie des multiplen Myeloms Altersadaptierte Behandlung Alter < 60 J: Hochdosistherapie + SZT - autologe SZT + Erhaltungstherapie - allogene SZT + DLI Alter J.: - konventionelle Chemotherapie - Hochdosistherapie + SZT - Dosis-reduzierte Konditionierung (- z.b. Mel auto-pbsct) Alter > 70 J.: Konventionelle Chemotherapie - in Abhängigkeit der Comorbidität: Hochdosistherapie + SZT - Dosis-reduzierte Konditionierung (- z.b. Mel auto-pbsct)
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69 STANDARD versus HIGH-DOSE THERAPY IN MM Study Therapy %CR OS(months) P Attal (1996) VMCP/VBAP 5 44 MEL140+TBI <.001 Barlogie (1997) 1 Conventional NA 48 MEL200x Palumbo (1999) 1,2 MP 5 48 MEL100x2/ <.01 Lenhoff (2000) 1 Standard dose NA 44 MEL Child (2001) ABCM MEL <.05 1 Pair-mate analysis 2 Patients at >60 years of age
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71 DSMM VIII Erhaltungstherapie Phase III-Studie (Studienleitung: Einsele, Würzburg) Randomisierung Induktion + Bortezomib Mobilisierung Induktion (ohne Bortezomib) Mobilisierung 1. HD-Therapy + auto-pbsct 1. HD-Therapy + auto-pbsct 2. HD-Therapy + auto-pbsct 2. HD-Therapy + auto-pbsct Bortezomib 4 Zyklen Keine Erhaltungstherapie
72 Neue Medikamente
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79 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit Chefarzt Dr. med. Dr. rer. nat. Heinz A. Dürk Klinik für Hämatologie/Onkologie/Immunologie St. Marien-Hospital Hamm ggmbh Lehrkrankenhaus der Universität Münster
80 Prophylaxe vor Bisphosphonat-Langzeittherapie Evaluation des individuellen Risikoprofils Beratung und Aufklärung über das Risiko der Kiefernekrose Sanierung aller potenzieller Infektionsherde (nach weniger strengen Kriterien, wie eine Sanierung vor Kopf-Hals Hals-Radiatio Sanierung der erhaltungswürdigen rdigen Zähne und Intensivierung konventioneller Mundhygienemaßnahmen nahmen Überprüfung des tegumental getragenen Zahnersatzes auf das Risiko von Druckstellen Einbinden in ein kontinuierliches Recall
81 Doppel-Hochdosis IFM 94: Gesamtüberleben Attal 2005 Subgruppenanalyse nach 1. Hochdosistherapie Single-Hochdosis Teilremission < 90 % Doppel-Hochdosis Subgruppenanalyse nach 1. Hochdosistherapie Single-Hochdosis CR oder ncr 90 % NEJM 2003
82 ERHALTUNGSTHERAPIE mit THALIDOMIDE VERBESSERT das ÜBERLEBEN bei MYELOMPATIENTEN Blood First Edition Paper, prepublished online July 27, 2006; DOI /blood blood Überleben gemäß Behandlungsarm «Intergroupe Francophone du Myélome» (IFM) P = 0,04
83 Bendamustin und Prednisolon bei Patienten mit neu diagnostiziertem Multiplen Myelom (OSHO) W. Pönisch, P. S. Mitrou: J Cancer Res Clin Oncol (2006) BP (n=68) MP (n=68) P value Number of cycles 6,8 8,7 P<0,02* TTF (months) P<0,02** CR (%) P<0,007** ORR (%) NS Duration of remission (months) Median Overall survival (months) BP bendamustine and prednisone; MP melphalan and prednisone; NS not significant TTF time to treatment failure; * Wilcoxon test; **Log-Rank test P<0,02** NS** Treatment of Bendamustine and Prednisone in patients with newly diagnosed multiple myeloma results in superior complete response rate, prolonged time to treatment failure and improved quality of life compared to treatment with Melphalan and Prednisone a randomized phase III study of the East German Study Group of Hematology and Oncology
84 Bendamustin und Prednisolon bei Patienten mit neu diagnostiziertem Multiplen Myelom (OSHO) W. Pönisch, P. S. Mitrou: J Cancer Res Clin Oncol (2006)
85 Italian Myeloma Network Interim Analysis Prospective Randomized Trial Newly Diagnosed Patients, Aged > 65 Years Melphalan, Prednisone, Thalidomide (MPT) versus Melphalan/Prednisone (MP)
86 Behandlungsschema Melphalan 4 mg/m2 7 Tage/Monat für 6 Zyklen + Prednisone 40 mg/m2 7 Tage/Monat für 6 Zyklen + Thalidomide 100 mg/tag kontinuierlich bis zum Progress INTERIM ANALYSE Intention to treat Analyse 177 eingeschlossene Patienten bis zum Mai 2004 Kürzeste Nachbeobachtungszeit 6 Monate Data on File, Dept. Hematology, University of Torino
87 Therapieansprechen 100 % of Response % PR (50-74) 15.6% % % PR (75-99) 28% CR + ncr % 13.3% 5.4% 0 MPT MP Data on File, Dept. Hematology, University of Torino
88 Ereignisfreies Überleben (EFS) MPT 0.4 p< MP Months (median follow-up 13.6 months) Palumbo Data on File, Dept. Hematology, University of Torino
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90 Progressionsfreies Überleben nach Behandlungsarm
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92 Melphalan/Prednisone (MP) vs MP + Thalidomide (MPT) in Elderly Patients Palumbo, et al. > 65 yrs of age Facon, et al yrs of age Outcome MP n = 126 MPT n = 129 MP n = 191 MPT n = 124 CR, % ORR, % PFS, mo yr: 65% 2 yr: 82% 30 mo > 55 mo OS Palumbo A, et al. ASH Abstract 779. Facon T, et al. ASH Abstract 780.
93 APEX-Studie Studiendesign Bortezomib-naive patients with relapsed/refractory myeloma 1-3 prior treatments Stratification by number of previous treatments, time to progression after last treatment, and serum ß 2 -microglobulin (N = 669) Bortezomib 1.3 mg/m 2 intravenous bolus Days 1, 4, 8, and 11 for Cycles 1-8 (21-day cycles) Days 1, 8, 15, and 22 for Cycles 9-11 (35-day cycles) (n = 333) Dexamethasone* 40 mg orally Days 1-4, 9-12, and for Cycles 1-4 (35-day cycles) Days 1-4 for Cycles 5-9 (28-day cycles) (n = 336) Platelet and red-cell transfusions, neutrophil growth factors, and epoetin alfa allowed. All patients received intravenous bisphosphonate therapy every 3-4 weeks unless contraindicated. *Crossover to bortezomib allowed after disease progression.
94 APEX Bortezomib vs HD Dex in Relapsed MM Updated Survival of APEX Trial (N=669) 1-Year Survival: 80% vs 67%;P = % decreased risk of death SURVIVAL Overall survival P= Bortezomib continues to demonstrate superior survival despite > 62% of HD dex pts crossing over to bortezomib Median OS: 29.8 months (95% CI: 23.2, not estimable) vs 23.7 months (95% CI: 18.7, 29.1); hazard ratio = 0.77; P = SLIDE 94 Richardson P, et al. ASH 2005, abstract #2547; NEJM 2005, 352:2487
95 APEX Updated Results of APEX Trial Earlier vs later bortezomib: survival Matched-pairs analyses to compare survival in pts receiving earlier vs later bortezomib : Matched for pt characteristics Age (<65, >65 years) Prior thalidomide therapy Baseline albumin levels (<3.5, >3.5g/dL) # of prior lines of therapy (matched prior to enrollment on APEX) Median survival appears longer for pts receiving bortezomib earlier vs later (not evaluable vs 16.4 months, hazard ratio = 0.75, P=0.1722) Median follow-up in surviving pts 15.4 months SLIDE 95 Richardson P, et al. ASH 2005, abstract #2547
96 VISTA-Studie Studie Internationale Zulassungsstudie: Velcade in der Primärtherapie rtherapie Open-Label Label, Randomized Study of VELCADE/ Melphalan/Prednisone vs Melphalan/Prednisone in Subjects With Previously Untreated Multiple Myeloma Primäres res Studienziel: Prüfung ob durch die zusätzliche Gabe von VELCADE zur Standardtherapie MP die Zeit bis zur Krankheitsprogression bei nichtvorbehandelten Myelompatienten verlängert wird.
97 Randomisation in Gruppe A und B A MP + VELCADE 1:1 Randomisierung Stratifizierung mit: Baseline β 2 -Mikroglobulin: <2.5 mg/l vs mg/l vs >5.5 mg/l Baseline Albumin: <3.5 g/dl vs >3.5 g/dl Region B North-America America, Europe, Other MP
98 VISTA Patienten Neudiagnostiziertes + unbehandeltes MM Symptomatisces MM oder asymptomatisches MM mit Organschädigung P. kann nicht hochdosistherapiert werden (Alter > 65 J) Komorbidität schließt eine HDT/SCT aus Messbare Erkrankung Sekretorisches Myelom Messbares extramedulläres res Plasmozytom
99 Wichtigste Einschlusskriterien Hämatologie Thrombozyten >100 x 10 9 /L Hämoglobin >8 g/dl (Transfusion/EPO zulässig ssig) Granulozyten >1.0 x 10 9 /L Serum Kreatinin <2 mg/dl Periphere Neuropathie Grad 2 Kein MGUS, Smoldering Myelom, M. Waldenström
100 Behandlung VELCADE: 1.3 mg/m 2 als iv.- Bolus Injektion Melphalan: 9 mg/m 2 : Tabletten Prednison: 60 mg/m 2 : Tabletten SkelettBeteiligungt: Bisphosphonate iv Standardtherapie
101 Lenalidomide Plus Dexamethasone beim refraktären ren Multiplen Myelom 2 randomized, double-blinded blinded phase 3 trials Lenalidomide 25 mg/day on Days 1 21 and Placebo on Days Dexamethasone 40 mg/day on Days 1 4, 9 12, Multiple myeloma patients with 3 prior treatment regimens MM009 (N = 354) MM010 (N = 351) (n = 170 for MM009, n = 176 for MM010) 1:1 randomization, stratified by beta-2 microglobulin, prior stem cell transplant, and number of prior treatments Placebo on Days 1 28 Dexamethasone 40 mg/day on Days 1 4, 9 12, (n = 171 for MM009, n = 175 for MM010) Four 28-day cycles. Same regimens continued until progressive disease, except dexamethasone limited to only Days 1-4 of each cycle Weber et al. ASCO Oral presentation during session SS01.
102 Lenalidomide/Dex vs Dex Alone for Relapsed/Refractory Refractory MM % Without Progression Median time to progression - Len/Dex Dex: 11.3 months - Dex: 4.7 months Lenalidomide/dexamethasone Dexamethasone alone P < *Data cutoff: 6/ Dimopoulos MA, et al. ASH Abstract 6. Time to Progression* (Weeks) 90
103 Three-Drug Combination Example Conventional Dose Alkylating Agent or Anthracyline Plus Novel Agent Combinations MPT/ CTD high response rates: CR/nCR ~50% PAD regimen: > PR 95%; CR/nCR 29% V/Thal/D and V/Rev/D in trials also Remission durations prolonged with maintenance Thalidomide (eg, IFM 95-01, MRC IX) Revlimid (lenalidomide) with intermittent bortezomib are other options Randomized trials required Long-term follow-up needed to fully assess impact on survival B. Durie 2006
104 Bortezomib /Dexamethason/Cyclophosphamid DSMM VI Multizentrisch Phase 2 PD unter/nach Primärtherapie Bortezomib 1,3 mg² IV Dexamethason 20 mg PO Cyclophosphamid 50 mg PO Tag X 8 Therapiezyklen X 3 Erhaltungszyklen
105 SLIDE 105 Kropff M, et al. ASH 2005, abstract #2549 Relapsed or Refractory Bortezomib in Combination with HD Dex + Results Low-Dose Oral Cyclophosphamide Median number of cycles administered: 6 54% of pts terminated study early 16% disease progression 32% adverse events Response (N =50) ORR: 82%: CR 6(12% 12%); PR 35 (70% 70%) EFS median: 12 months Overall survival: median not reached after 15 month follow-up
106 FAZIT Teilnahme an Studien VISTA-Studie Studie: Kombinationen mit Thalidomid TCED TCID Kombinationen mit Bortezomib BCD PAD Kombinationen mit Lenalidomide
107 Statistical Hypothesis VELCADE can reduce risk of progression on MP by 33% Median TTP for MP arm anticipated 18 months --> Median TTP for Vc-MP 24 months Power = 80% 2-sided alpha = Sample size = 680 Assuming18 18-month accrual period and 18-month follow-up Minimum number of PD events needed = 390
108 EBMT (Bladé) PD/Relapse from CR Criteria 1 Progressive Disease (PD) >25% increase of serum paraprotein and absolute increase of >5g/L (confirmed) >25% increase in urine paraprotein and >200 mg/24 hours (confirmed) New or increased bone disease New or increased plasmacytomas Hypercalcemia (Ca ++ >11.5 mg/dl or 2.8 mmol/l) >25% increase in plasma cells in the bone marrow and absolute increase >10% Relapse from CR Reappearance of serum or urinary paraprotein on IF or EP (confirmed) New or increased bone disease New or increased plasmacytomas Hypercalcemia (Ca ++ >11.5 mg/dl or 2.8mmol mmol/l) >5% plasma cells in bone marrow 1 Bladé et al. Br J Haematol. 1998; 102(5):
109 DSMMVIII Maintenance Therapy Phase I/II-Study (Studienleitung: Einsele, Würzburg) Induction/Mobilization Therapy 1. HD-Therapy + auto-pbsct 2. HD-Therapy + auto-pbsct Bortezomib 4 cycles
110 Patientenvorstellung 82-jähriger Volkswirt Vor 3 1/21 Jahren Diagnose einer monoklonalen Gammopathie vom Typ IgG κ Zunehmende Leistungsschwäche che und allgemeines Krankheitsgefühl hl Bekannte arterielle Hypertonie 1996 Prostatakarzinom, Z. n. Prostatektomie
111 Diagnostik I Untersuchungsbefund: - Blässe von Haut und Schleimhaut Labor: Normochrome, normozytäre re Anämie mie: Hb 8,2 g/dl Thrombozyten /µl Normales weißes es und Diff. Blutbild Gesamteiweiß 10,8 g/dl Ig G 7,8 g/dl Albumin 2,9 g/dl β 2 -Mikroglobulin 2,3 µg/dl
112 Event-Free Survival 1.0 Event -free Event-free survival of myeloma patients aged 65 to 70 treated with melphalan at 100 mg /m 2 mg/m ((MEL100) MEL100) or oral melphalan and prednisone ((MP) MP) Event-free survival MEL MP P Months 0 MP MEL100 Palumbo A, et al. Blood. 2004;104: Copyright 2004 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply
113 Overall Survival Overall survival of myeloma patients aged 65 to 70 treated with melphalan at 100 mg/m 2 (MEL100) or oral melphalan and prednisone (MP) Palumbo A, et al. Blood. 2004;104: Overall survival MP MEL MP MEL100 Copyright 2004 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply MEL100 MP Months P.01 P.01
114 Bortezomib Frontline Trial Strategy Newly diagnosed for treatment Transplant candidate Nontransplant candidate HOVON coop study IFM coop study ( ) Italian coop study Registration study Induction therapy Bort/Dex vs VAD Induction therapy ± DCEP Induction therapy TD vs Bort/TD San Miguel MPV vs MP BMT BMT T or Bort maintenance
115 Bortezomib + Melphalan und Prednisolon in Elderly Untreated MM Patients Phase II: Expanded up to 60 pts: bortezomib 1.3 mg/m2 Response CR 30% (6/12 or 50%: CR = immunophenotypic remission) ncr13%, PR 43% Best ORR: 86% (N = 53) following a median of 5 cycles 70 Best Response 5 cycles V-MP % 42% 50 P e rc e n t 50 P e rc e n t 6 cycles of MP* CR IF- CR IF+ PR SD CR IF+ PR MR SD/PD *Hernandez, Br J H, 2004 Mateos, M. et al. ASH 2005, abstract #786
116 Studienübersicht Einschluss- Phase Offen kontrollierte Behandlungsphase Phase der Nachbehandlung Tag -14 bis -1 9 Behandlungszyklen (42 days) 54 weeks A B Häufige FU bis zum Progress FU Überleben max. 4,5 Jahre nach LPI Einschluss Dx MM Keine Vorbehandelung Kein Transplantationskandidat Vier 6-Wochen Zyklen VEL + MP VEL 8 x pro Zyklus Fünf 6-Wochen Zyklen VEL + MP VEL 4 x pro Zyklus Neun 6-Wochen Zyklen MP
117 Behandlungsplan: Gruppe A VELCADE 8 x pro Zyklus Dosis: 1.3 mg/m 2 Neun 6-Wo. Zyklen MP Dosis: M 9 mg/m 2 /d P 60 mg/m 2 /d Pause Zyklus Pause VELCADE 4 x pro Zyklus Dosage: 1.3 mg/m 2 Pause Zyklus Pause
118 Multiples Myelom: Zelluläre Klassifikation National Cancer Institute PDQ : Treatment (Last Modified: 03/23 23/2006) Asymptomatische Plasmazell-Neoplasie Geringfügige gige Krankheitsaktivität neben dem Nachweis eines M Proteins (monoclonal gammopathy of undetermined significance [MGUS]) Meist IgG κ oder λ, IgA κ oder λ Symptomatische Plasmazell-Neoplasie Meist IgG κ oder λ, IgA κ oder λ Primär Skelettbezogen: Multiples Myelom (94% 94%). Solitäres Plasmozytom (3% 3%). Extramedulläres res Plasmozytom (3% 3%): These usually occur in the nasopharynx, tonsils, or paranasal sinuses
119
120 Experimental studies Reduced Dose PAD Combination Therapy (PS-341/ Bortezomib, Adriamycin and Dexametha-sone) for Previously Untreated Patients with Multiple Myeloma R. Popat,1 H.E. Oakervee,1 N. Curry,1 N. Foot,1 C. Morris,2 M. Drake,2 S. Agrawal,1 P. Smith,1 D. Schenkein,3 D-L Esseltine,3 J.D. Cavenagh1 1St. Bartholomew s Hospital, London 2Belfast City Hospital, Belfast, UK 3Millennium Pharmaceuticals, Inc., Cambridge, MA, USA A Phase I/II Study of Bortezomib and Low Dose Intravenous Melphalan (BM) for Relapsed Multiple Myeloma R. Popat,1 H. E. Oakervee,1 N. Foot,1 S. Agrawal,1 P. Smith,1 C. Craddock,2 C. Williams,3 S. Basu,4 J. D. Cavenagh1 1St. Bartholomew s Hospital, London 2University of Birmingham, UK 3Nottingham City Hospital, UK 4Royal Wolverhampton Hospitals, UK
121 Behandlungsplan: Gruppe B Neun 6-Wochen Zyklen MP Dosis: M 9 mg/m 2 /d P 60 mg/m 2 /d Zyklus Pause
122 Diagnostic criteria for MGUS, asymptomatic myeloma and symptomatic myeloma (The International Myeloma Working Group, 2003) MGUS Asymptomatic Myeloma Symptomatic Myeloma* - M-protein in serum <30 g/l Bone marrow clonal plasma cells <10% and low level of plasma cell infiltration in a trephine biopsy (if done) - No myeloma-related organ or tissue impairment (inclu-ding bone lesions) or symptoms - No evidence of other B-cell B proliferative disorders or light-chain associated amyloidosis or other light-chain chain, heavy-chain or immunoglobulin -associated tissue damage - M-protein in serum >30 g/l and/or Bone marrow clonal plasma cells >10% - No myeloma-related organ or tissue impairment (including bone lesions) or symptoms - M-protein in serum and/or urine - Bone marrow (clonal) plasma cells or biopsy proven plasmacytoma - Any myeloma-related organ or tissue impairment (including bone lesions)
123 MULTIPLE MYELOMA Diagnostic criteria for MGUS Bone marrow infiltration with <10% plasma cells (no plasmablasts) Monoclonal Immunoglobulin (<3 g/dl) No anaemia, hypercalcaemia or renal insufficiency No osteolytic lesions
124 Rinde 5-10 mg/tag im Urin äußeres Mark/ inneres Mark g/tag Absorption Schädigung durch EiweißZylinder Dicke aufsteigende Schleife: Leichtketten und Tamm-Horsefall- protein bewirken Zylinder-bildung
125 Screening with serum FLCs and serum protein electrophoresis Adding FLC to screening protocol increased tumour detection rate by 56% Bakshi et al. Am J Clin Pathol: August 2005.
126
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