GnRH-Agonist versus GnRH-Antagonist Überlegungen zu einem modernen Management

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1 OVARIELLE STIMULATION BEI IVF GnRH-Agonist versus Überlegungen zu einem modernen Management Georg Griesinger, Klaus Diedrich Der Erfolg einer Eierstockstimulation sollte nicht allein durch die Schwangerschaftsrate beschrieben werden, sondern als Summe aus Lebendgeburtswahrscheinlichkeit, körperlichen und psychischen Belastungen, gesundheitlichen Risiken und finanziellen Aspekten. Der Unterschied zwischen den GnRH-Analoga hinsichtlich der Lebendgeburtswahrscheinlichkeit wurde bisher überschätzt. Die Autoren fordern Forschung, die sich weitergehenden Fragestellungen widmet als dem hinlänglich erfolgten Vergleich zwischen GnRH-Agonist und mit vorrangigem Bezug auf die Schwangerschaftsrate. Die Geburt des ersten Kindes nach In-vitro-Fertilisation (IVF) erfolgte nach laparoskopischer Gewinnung einer einzelnen Eizelle in einem spontanen menstruellen Zyklus (1). Ein wesentlicher Schritt zur Verbesserung der IVF-Methode war die Einführung der Eierstockstimulation durch Gonadotropine (2). Die ovarielle Stimulation soll die Verfügbarkeit mehrerer, befruchtungsfähiger Eizellen nach Eizellgewinnung gewährleisten. Dies war in den frühen Tagen der IVF von besonderer Bedeutung, als die Befruchtungsraten vergleichsweise niedrig waren und die Technik der intrazytoplasmatischen Spermieninjektion noch nicht zur Verfügung stand. Trotz weiter fortgeschrittener Kenntnisse und Erfahrungen seitens der klinischen Embryologie bleibt jedoch die Eizellentnahme im spontanen, mono-ovulatorischen Zyklus auch heute weiterhin die Ausnahme. Eine durchschnittliche Befruchtungsrate von 55 64% nach IVF und ICSI (3) macht für die Mehrzahl der Frauen die Gewinnung mehrerer Eizellen zur Voraussetzung, um zumindest einen oder mehr Embryonen für den Transfer in die Gebärmutter zu Verfügung zu haben. Problem: vorzeitiger LH-Anstieg Eine Begleiterscheinung des multifollikulären Wachstums durch Eierstockstimulation ist die Veränderung der endokrinen Situation in der Follikelphase. Über zentralnervöse Rückkoppelungsmechanismen kann es zur vorzeitigen Freisetzung von luteinisierendem Hormon (LH) aus der Hirnanhangsdrüse kommen, entsprechend einer Diskordanz zwischen Follikelwachstum und hormoneller Steuerung der Eizellreifung. Die Folgen eines vorzeitigen LH-Anstiegs manifestieren sich in einer verminderten Befruchtungsfähigkeit der Eizellen und einer verringerten Schwangerschaftswahrscheinlichkeit nach Embryotransfer (4). Zur Prophylaxe eines vorzeitigen LH- Anstiegs haben sich Analoga des nativen Gonadorelins (Gonadotropin Releasing Hormone, GnRH) als Standardmedikation im Rahmen der Eierstockstimulation zur IVF durchgesetzt. Die GnRH-Analoga werden entspechend ihrer Wirkung am GnRH- Rezeptor der Hypophyse in Agonisten und Antagonisten unterschieden. Übersicht GnRH-Analoga Wirkstoff Präparatnamen Verabreichung Zulassung IVF Hersteller GnRH-Agonisten Triptorelin Decapeptyl Gyn 3,75 mg Depot, s.c. oder i.m. ja Ferring Buserelin Suprecur 15,75 mg (4 x 1 2 Sprühstöße intranasal pro Tag) nein GALENpharm Goserelin Zoladex Gyn 3,6 mg Implantat, s.c. nein AstraZeneca Leuprorelin Enantone Gyn 3,75 oder 11,25 mg Depot, Trenantone Gyn s.c. oder i.m. nein Takeda Nafarelin Synarela 0,8 mg pro Tag, intranasal ja Pharmacia en Cetrorelix Cetrotide 0,25 mg, 3 mg s.c. ja Serono Ganirelix Orgalutran 0,25 mg s.c. ja Organon Tab. 1: In Deutschland auf dem Markt befindliche GnRH-Analoga zur Anwendung bei Frauen. 840

2 Tabelle 1 zeigt die in Deutschland auf dem Markt befindlichen Präparate. Historische Notlösung GnRH-Agonist Auf der Suche nach Strukturanaloga des nativen GnRH-Moleküls in den 1970er Jahren wurden frühzeitig sowohl GnRH-Rezeptoragonisten als auch -antagonisten entwickelt. Das klinische Ziel bestand in der Entwicklung von Präparaten, die zur Induktion eines hypogonadotropen Hypogonadismus eingesetzt werden konnten. Demnach konzentrierten sich initiale Bemühungen auf die Entwicklung von antagonistischen Substanzen, da nur diese zu einer raschen und reversiblen Blockade des GnRH-Rezeptors und damit der hypophysären FSH- und LH- Ausschüttung führen (5). Da en der ersten und zweiten Generation jedoch mit schweren allergischen Reaktionen assoziiert waren (6), erfolgte die Markteinführung und Zulassung der Antagonisten erst für Substanzen der dritten Generation im Jahre Bis dahin mussten notgedrungen die besser verträglichen GnRH-Agonisten zur Supprimierung der Hyophyse eingesetzt werden, sowohl in der Onkologie als auch in der Reproduktionsmedizin. Der initiale Flare-up-Effekt der Agonisten, also die inititale Entleerung der hypophysären Gonadotropinspeicher nach Aktivierung des Rezeptors durch einen Rezeptoragonisten, konterkariert allerdings die erwünschte Wirkung der raschen Herbeiführung der Hypogonadotropie, die erst nach länger dauernder Agonistenwirkung eintritt. Das lange GnRH-Agonistenprotokoll ist problematisch aber beliebt Zwar wurde versucht, den Flare-up- Effekt auch therapeutisch zu nutzen, um die endogene Gonadotropinreserve auszuschöpfen und damit die Stimulation mit exogenen Gonadotropinen zu unterstützen ( kurzes GnRH- Agonisten-Protokoll). Ein Vergleich von langem und kurzem Protokoll (s. Abb. 1a und b) zeigte aber die höhere Effizienz des langen Protokolls (7). Im langen Protokoll erfolgt die Verabreichung des GnRH-Agonisten in der Lutealphase oder frühen Follikelphase und verzögert den eigentlichen Therapiebeginn um zwei bis drei Wochen bis zum Erreichen der Hypogonadie. Zusätzlich treten in diesem Zeitraum unerwünschte Wirkungen der hormonellen Kastration auf, wie postmenopausale Beschwerden, Zwischenblutungen und Zystenbildung an den Eierstöcken (8). Mangels besserer Alternative etablierten sich aber dennoch die GnRH- Agonisten als Goldstandard zur Verhinderung vorzeitiger LH-Anstiege. Die erste Publikation zum Einsatz eines GnRH-Agonisten im Rahmen der Eierstockstimulation erfolgte bereits 1984 (9), während die ersten Phase-III-Studien zur Verwendung der en erst im Jahr 2000 publiziert wurden (10 12). Für GnRH-Agonisten gibt es also einen langen Zeitraum des Erfahrungsgewinns in der klinischen Anwendung, der sich auch in der Beliebtheit und häufigen Verwendung Unterschiedliche Protokolle bei der IVF-Behandlung GnRH-Agonist Depot oder tägliche Gabe (10 14 Tage ) Abb. 1a: GnRH-Agonist, langes-luteales Protokoll GnRH-Agonist, tägliche Gabe Abb. 1b: GnRH-Agonist, kurzes Protokoll 0,25 mg Abb. 1c:, Mehrfachdosis-Protokoll (Cetrorelix) 3 mg Abb. 1d:, Einfachdosis-Protokoll DIAGNOSTIK + THERAPIE 841

3 der GnRH-Agonisten niederschlägt (s. Abb. 2). Die Mehrheit der Stimulationszyklen zur IVF wird in Deutschland auch heute noch im langen GnRH-Agonisten- Protokoll durchgeführt, und GnRH- Antagonisten-Protokolle (s. Abb. 1c und d) finden häufig Anwendung nach erfolgloser Therapie im Agonisten- Protokoll oder bei speziellen Patientengruppen, z.b. älteren Patientinnen mit entsprechend schlechterer Prognose (13). en: Euphorie, dann Enttäuschung Aus den Daten der fünf Phase-III-Zulassungsstudien (10 12, 14, 15) ging hervor, dass die en- Protokolle im Vergleich zum langen GnRH-Agonisten-Protokoll mit einer Reihe von Vorteilen assoziert sind: einer deutlichen Verringerung der Gesamtbehandlungsdauer, einem geringeren Gonadotropinverbrauch und einer geringeren Wahrscheinlichkeit für die Entwicklung eines schweren Überstimulationssyndroms. Häufigkeit unterschiedlicher Behandlungsprotokolle Allerdings konnte in einer damals Aufsehen erregenden Cochrane-Analyse bei Zusammenfassung der Daten aus der Phase III auch gezeigt werden, dass die Wahrscheinlichkeit einer klinischen Schwangerschaft (Herzaktion im US) pro ausgewerteten Behandlungszyklus bei den GnRH- Antagonisten rund 5% geringer war (16). Obwohl dieser Unterschied klinisch nur marginal ist, war die anfängliche Euphorie gebrochen (17) und die klinische Akzeptanz der en in den folgenden Jahren gering (s.a. Abb. 2) (18). GnRH-Agonist versus -Antagonist Obwohl weiterhin zur Debatte steht, welche Kenngröße den Erfolg einer IVF-Behandlung am besten beschreibt (19 22), ist unumstritten, dass die klinische Effizienz einer Behandlung in letzter Konsequenz an der Lebendgeburtrate gemessen werden sollte. Bedauerlicherweise wurde aber ausgerechnet dieser Ergebnisparameter in der Cochrane-Analyse aus GnRH- Antagonist kein Analogon Agonist kurz Agonist lang Abb. 2: Stimulationszyklen stratifiziert nach Jahr und Stimulationsprotokoll. Erfassung durch das Deutsche IVF-Register (n= Zyklen). dem Jahr 2002 (23) nicht berücksichtigt. Bei Metaanalyse der Daten der Phase III zur Lebendgeburtrate pro in die Studie randomisierte Patientin ist ein statistisch signifikanter Unterschied in der Wahrscheinlichkeit einer Lebendgeburtrate zwischen en-protokoll und langem GnRH-Agonisten-Protokoll nicht ersichtlich (s. Abb. 3). Somit war mit Bezug auf die Lebendgeburtrate ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den GnRH- Analoga nie gegeben. Lebendgeburtrate mit Agonist und Antagonist gleichwertig Eine systematische Zusammenfassung der Studienergebnisse von inzwischen 22 randomisierten Vergleichsstudien Lebendgeburtraten in unterschiedlichern Phase-III-Studien 0,1 0,2 0, Quelle Jahr Odds Ratio 95%-KI p-wert Olivennes ,80 0,34 1,90 0,61 European ,75 0,52 1,08 0,12 Albano ,83 0,44 1,55 0,56 North American ,78 0,47 1,28 0,32 Middle East ,97 0,60 1,57 0,91 gesamt (5 Studien) 0,81 0,65 1,02 0,07 Abb. 3: Odds Ratio und 95%-Konfidenzintervall für Lebendgeburtrate pro randomisierter Patientin in den Phase-III-Studien (Griesinger et al., Hum Rep 2006 (1) Suppl. 1, i1, O-003). 842

4 Lebendgeburtrate pro randomisierte Patientin Quelle Jahr 0,1 0,2 0, Odds Ratio 95%-KI p-wert Albano ,83 0,44 1,55 0,56 European ,75 0,52 1,08 0,12 Olivennes ,80 0,34 1,90 0,61 North American ,78 0,47 1,28 0,32 Middle East ,97 0,60 1,57 0,91 Akman ,76 0,18 3,26 0,71 Hohmann ,93 0,40 2,17 0,86 Martinez ,57 0,31 8,01 0,59 Franco ,55 0,07 4,56 0,57 Hwang ,11 0,35 3,53 0,87 Sauer ,07 0,33 3,41 0,91 Xavier ,85 0,29 2,48 0,76 Loutradis ,70 0,27 1,83 0,47 Malmusi ,00 0,26 3,89 1,00 Marci ,36 0,53 201,45 0,06 Cheung ,55 0,24 9,94 0,64 Check ,82 0,52 6,38 0,35 Barmat ,65 0,26 1,62 0,36 Bahceci ,84 0,44 1,61 0,60 Badrawi ,80 0,32 2,02 0,64 Schmidt ,00 0,18 5,53 1,00 Lee ,70 0,23 2,11 0,52 gesamt (22 Studien) 0,86 0,72 1,02 0,08 Abb. 4: Odds Ratio und 95% KI für Lebendgeburtrate pro randomisierte Patientin (Griesinger et al., Hum Rep 2006 (1) Suppl. 1, i1, O-003). DIAGNOSTIK + THERAPIE (n=3.176 Patientinnen), die bis Ende 2005 publiziert wurden, zeigt, dass die Wahrscheinlichkeit einer Lebendgeburt nach IVF-Behandlung nicht mit der Verwendung von GnRH- Agonist beziehungsweise -Antagonist im Rahmen der ovariellen Stimulation assoziiert ist (s. Abb. 4). Dieses Ergebnis bleibt stabil, wenn die Studien getrennt nach Art des Protokolls betrachtet werden (Abb. 5), nach Gonadotropin (urinär, rekombinant), nach Agonist (Leuprolin, Buserelin, Nafarelin, Triptorelin), nach Antagonist (Cetrorelix, Ganirelix), nach Art des Antagonisten-Protokolls (flexibel oder fix) und nach Typ der Patientinnenpopulation (allgemein, PCOS oder poor response ). Aus den gepoolten Daten ergibt sich ein Unterschied in der Lebendgeburtrate von 2,7% (nicht statistisch signifikant) zwischen den GnRH-Analoga. Klinischer Benefit der en Im Vergleich zum langen Agonisten- Protokoll verkürzt sich die Behandlungsdauer bis zur -Verabreichung Lebendgeburtrate nach Behandlungsprotokoll Agonisten- Odds Protokoll Antagonisten Agonisten 0,1 0,2 0, Ratio 95%-KI p-wert lang (18) 420/ / ,85 0,71 1,02 0,07 kurz (4) 16/99 16/101 1,02 0,48 2,18 0,95 gesamt (22) 436/ / ,86 0,72 1,02 0,08 Abb. 5: Odds Ratio und 95% KI für Lebendgeburtrate pro randomisierte Patientin stratifiziert nach GnRH-Agonisten-Protokoll (Griesinger et al., Hum Rep 2006 (1) Suppl. 1, i1, O-003). 843

5 mit Antagonisten um durchschnittlich etwa 20 Tage, es werden etwa 225 IE weniger FSH zur Eierstockstimulation benötigt, und die Wahrscheinlichkeit eines schweren einweisungspflichtigen Überstimulationssyndroms wird signifikant verringert. Die Stimulation mit GnRH- Antagonisten ist insgesamt milder, dabei verringert sich die Zahl der gewonnen Eizellen um lediglich rund eine Eizelle pro Punktion. Modernes Management der Eierstockstimulation In zunehmendem Maße rücken Nebenwirkungen und Risiken der assistierten Reproduktion in den Fokus des wissenschaftlichen, aber auch des öffentlichen Interesses. Dies betrifft auch die Eierstockstimulation, welche weiterhin einen zentralen Teil der Behandlung darstellt. Die Eierstockstimulation soll einfach, günstig, sicher, flexibel und patientenfreundlich sein. Planbarkeit der Behandlung Ein wesentlicher Grund für die hohe Beliebtheit des langen GnRH-Agonisten-Protokolls ist die gute Planbarkeit der Behandlung. Nach Erreichen der Hypogonadie kann die Stimulation zu einem beliebigen Zeitpunkt starten, da der natürliche Zyklus der Frau außer Kraft gesetzt ist. Im GnRH- Antagonisten-Protokoll erfolgt hingegen die Stimulation zyklussynchron. Jüngere Publikationen haben jedoch gezeigt, dass auch im en-protokoll eine Programmierung des Eizellentnahmetermins möglich ist, indem eine Behandlung mit einem oralen Ovulationshemmer vorgeschaltet wird (24 27). Sanft, flexibel und sicher Die Verfügbarkeit von en erlaubt darüber hinaus, die Stimulation auf die individuelle Patientin abzustimmen, indem ein GnRH- Antagonist erst dann im Rahmen der Stimulation verabreicht wird, wenn ein vorzeitiger LH-Anstieg droht (28). Weiterhin gibt es eine Reihe von Konzepten (29, 30), wie die Stimulation sanfter, kürzer, günstiger und sicherer gestaltet werden kann. Beispielhaft genannt sei die Verabreichung des en nur an jedem zweiten Tag (31), der zeitverzögerte Start der Stimulation mit Gonadotropinen (32), die Kombination eines Depot-FSH-Präparates mit einem en (33) und die Verabreichung von GnRH-Agonisten anstatt von zur Auslösung der finalen Eizellreifung bei Patientinnen mit Risiko für ein ovarielles Überstimulationssyndrom (34). Wie ist Behandlungserfolg zu definieren? Wegen der geringen Wahrscheinlichkeit einer Lebendgeburt pro einzelnem IVF-Behandlungszyklus sind in der Regel mehrere konsekutive Zyklen notwendig, um die Wahrscheinlichkeit der Lebendgeburt mit jeder durchgeführten Behandlung weiter zu kumulieren. Für die Eierstockstimulation bedeutet dies aber auch, dass Risiken wie das des OHSS kumulieren und Belastungen sich summieren. Autoren Dr. med. Georg Griesinger, M.Sc. Für die Patientin ist deshalb nicht nur von Bedeutung, wie die Lebendgeburtswahrscheinlichkeit pro einzelner angefangener Behandlung ist, sondern auch eine Abwägung von kumulierter Wahrscheinlichkeit der Lebendgeburt mit der Belastung in psychischer, körperlicher und finanzieller Hinsicht im gesamten Zeitraum der Behandlung. Die Eierstockstimulation und die notwendige Überwachung des Follikelwachstums stellen zweifelsohne die wichtigste unmittelbare Belastung durch die IVF dar. Deshalb sollte dieser Teil der Behandlung möglichst kostengünstig, sanft und sicher sein, um das Behandlungs- Dropout der Patientinnen zu minimieren. Eine kürzere Behandlung, die darüber hinaus auch weniger belastet und sicherer ist, ermöglicht eine höhere Anzahl an Behandlungszyklen an mehr Patientinnen im gleichen Zeitraum, sodass theoretisch eine höhere Effizienz erreicht werden könnte. Die Implementierung des elektiven Single Embryo Transfer (eset) in vielen europäischen Staaten macht deshalb die Kombination von sanfter Stimulation mit en und eset zu einer nahe liegenden Konsequenz (35, 36). Literatur bei den Autoren Prof. Dr. med. Klaus Diedrich Klinikum für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Campus Lübeck Ratzeburger Allee Lübeck 844