Fertilitätserhalt bei jungen Lymphompatientinnen. Barbara Lawrenz Universitätsfrauenklinik Tübingen

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1 Fertilitätserhalt bei jungen Lymphompatientinnen Barbara Lawrenz Universitätsfrauenklinik Tübingen

2 Fertilität nach malignen Erkrankungen erfolgreiche, aggressive Therapieformen mit sehr guten Prognosen für junge Patientinnen mit Malignomen Leben nach der Therapie Lebensqualität, Zukunftspläne Angst vor einem Rezidiv Langzeitfolgen der Erkrankung und Therapie 75% der Überlebenden wünschen sich ein Kind (Schover et al., 1999)

3 Physiologie des Ovars Leidenberger et al (2005): Klinische Endokrinologie für Frauenärzte, Springer-Verlag - Embryonalzeit: ca Keimzellen werden in der Gonadenrinde eingelagert (= Primordialfollikel) - Geburt: 90% der Primordialfollikel sind zugrunde gegangen - Eintritt der Pubertät: ca Primordialfollikel = Reserve für die reproduktive Phase - Reproduktive Phase: 400 und 500 Eizellen gelangen zur Ovulation

4 Was passiert am Ovar unter CHT? -Durch CHT: Atresie der Follikel -Risiko der Entwicklung einer Ovarialinsuffizienz: abhängig von der Zahl der im Ovar vorhandenen Follikel und damit vom Lebensalter Chemo POF Menopause

5 Fertilitätserhaltende Maßnahmen Kryokonservierung befruchteter / unbefruchteter Eizellen Ovarielle Transposition vor Radiatio des kleinen Beckens Kryokonservierung Ovarialgewebe Ovarprotektion mit GNRH-Analoga

6 Welche Option für welche Patientin? Onkologische Therapie (CHT-Regime, Radiatio des kleinen Beckens?) Zeit bis zur ersten Chemotherapie Wahrscheinlichkeit für ovarielle Metastasierung Partnerstatus Alter Einwilligungsfähigkeit / Wunsch - Patientin / Eltern Kosten

7 Fertilitätserhaltende Maßnahmen Kryokonservierung befruchteter / unbefruchteter Eizellen Ovarielle Transposition vor Radiatio des kleinen Beckens Kryokonservierung Ovarialgewebe Ovarprotektion mit GNRH-Analoga

8 Hormonelle Stimulation Mit Partner Fertilisierung (ICSI) Befruchtete Eizelle Hormonelle Stimulation Follikelpunktion Kryokonservierung Ohne Partner Unfertilisierte Oozyte

9 Hormonelle Stimulation -Zeitbedarf ca. 14 Tage -Entnahme der Oozyten mittels vaginaler Follikelpunktion -SS-Chancen mit kryokonservierten unfertilisierten Oozyten / fertilisierten Oozyten (Partnerschaft) -Risiko der Überstimulation (= OHSS) mit Verschiebung CHT-Beginn

10 Risiken der Stimulation vor CHT Daten aus dem Netzwerk FertiPROTEKT von 205 stimulierten Patientinnen vor CHT Age (Years) Illness Complication Postponement of Complications during ovarian stimulation chemotherapy 36 Breast cancer Termination of stimulation No 19 AML Termination of stimulation No 34 Breast cancer No follicle puncture followed No 37 Medulloblastoma No egg cells retrieved No 36 SLE No egg cells retrieved No 27 Hodgkin s lymphoma No fertilization occurred No Lawrenz et al., Fertil Steril 2010 Komplikationsrate 2.9% pro stimulierter Patientin. Kein OHSS!!!

11 Fertilitätserhaltende Maßnahmen Kryokonservierung befruchteter / unbefruchteter Eizellen Ovarielle Transposition vor Radiatio des kleinen Beckens Kryokonservierung Ovarialgewebe Ovarprotektion mit GNRH-Analoga

12 Radiotoxizität und Ovarialinsuffizienz Ovarielle Dosis (Gy) Sterilität 0,6 Kein Effekt 1,5 Gewisses Risiko 2,5 5 (15 40 J) 60% 5 8 (15 40 J) 70% 8 (15 40 J) 100% Operative Verlagerung der Ovarien: -Möglichst laparoskopisch; ggf. im Rahmen der Lap tomie -Ggf. Absetzen der Tube vom Uterus erforderlich

13 Fertilitätserhaltende Maßnahmen Kryokonservierung befruchteter / unbefruchteter Eizellen Ovarielle Transposition vor Radiatio des kleinen Beckens Kryokonservierung Ovarialgewebe Ovarprotektion mit GNRH-Analoga

14 Kryokonservierung von Ovargewebe -Laparoskopische Entnahme von Ovargewebe; Zeitbedarf: 2 Tage - Angehen und Lebensdauer des Re- Transplantates noch experimentell -Bisher 9 berichtete Schwangerschaften nach der Retransplantation von Ovargewebe -Partnerunabhängig -Zu erwartender Erfahrungsgewinn in den nächsten Jahren

15 Kryokonservierung von Ovargewebe Sicherheit des Gewebes Kryokonserviertes und wieder aufgetautes Gewebe von 18 Lymphom-Pat. (13 x HL, 5 x NHL) wurden auf 30 immundefiziente Mäuse transplantiert. Bei der Obduktion der Tiere nach 16 Wochen hatte keines der Tiere ein Lymphom entwickelt. Schlussfolgerung: Ovargewebsentnahme mit der Option der späteren Re-Transplantation bei Lymphom-Pat. scheint sicher zu sein. Kim et al. Ovarian tissue harvested from lymphoma patients to preserve fertility may be safe for autotransplantation. Hum Reprod 2001;16:

16 Risiken der Ovargewebsentnahme Daten aus dem Netzwerk FertiPROTEKT von 500 Laparoskopien zur Ovargewebsentnahme vor CHT Age (Years) Illness Complication Postponement of chemotherapy Complications during ovarian tissue removal for cryoconservation 19 Nephroblastoma No tissue removal possible due to adhesions 34 Lymphoma Laparotomy because of secondary haemorrhage No Postponement of start of chemotherapy by 5 days Lawrenz et al., 2010, Arch Gyn Obstet Komplikationsrate: 0.4%

17 Fertilitätserhaltende Maßnahmen Kryokonservierung befruchteter / unbefruchteter Eizellen Ovarielle Transposition vor Radiatio des kleinen Beckens Kryokonservierung Ovarialgewebe Ovarprotektion mit GNRH-Analoga

18 GnRH-Analoga -Erst nach der Pubertät anwendbar -Kein negativer Einfluss auf Grunderkrankung und CHT -Unklare Datenlage zur Effektivität

19 GnRH-Analoga Effektivität nachgewiesen Badawy et al (Mamma-Ca- Pat.) Beck-Fruchter et al (Metaanalyse 12 Studien) Blumenfeld und von Wolff Metaanalyse Clowse et al Metaanalyse Keine Effektivität ZORO-Studie 2009 Behringer et al. 2010

20 Netzwerk FertiPROTEKT Gründung 2006

21 Ovartoxizität bei Lymphom-CHT Alter Chemotherapie Amenorrhoerate 30 Jahre < 30 Jahre 30 Jahre < 30 Jahre 30 Jahre < 30 Jahre 30 Jahre < 30 Jahre 2 x ABVD (HD 7, Arm B) 0 % 5,6 % 2 x COPP/ABVD (HD 8) 12,2% 3,5 % 4x COPP /ABVD (HD 9 A) 53,3 % 23,5% 8 x BEACOPP (HD 9, Arm B) 42,1 % 11,8% 30Jahre < 30 Jahre 8 BEACOPP eskaliert (HD 9, Arm C) 70,4 % 40,4 % Nach Behringer et al: a report from the German Hodgin s Lymphoma Study Group. J Clin Oncol 2005;23:

22 Behandlungsempfehlung - Lymphom Maßnahme CHT- Schema Ovargewebs -entnahme Hormonelle Stimulation GnRH-Gabe ABVD - - (+) BEACOPP BEACOPP eskaliert

23 Behandlungszahlen - FertiPROTEKT Zeitraum : -Beratung von 1280 Pat. zwischen Jahren Pat. entschieden sich für die Durchführung von mindestens einer fertilitätsprotektiven Technik -Diagnosen: -34,8% Mamma-Carcinom -30,5% Lymphom (87,5% zwischen Jahre) -25,4% andere Malignome (34 verschiedene Ca-Arten) -9,3% nicht maligne Erkrankungen (z.b. SLE) Lawrenz et al., Archives Gyn 2010

24 Behandlungszahlen - FertiPROTEKT 70% 60% n = 124 n = % 40% 30% n = 241 n = 90 n = 135 n = 25 GnRH KryoOvar Ov.Stim Transp.Ovar 20% n = 34 n = 72 n = 14 10% 0% n = 3 n = 6 all indications breast-cancer lymphoma Lawrenz et al., Archives Gyn 2010

25 Tübinger Vorgehen Diagnose:Lymphom Frühzeitige Beratung über die fertilitätserhaltenden Therapiemöglichkeiten in Abhängigkeit von der onkologisch notwendigen Therapie und dem Wunsch der Patientin GnRH Stimulation +/- zur Eizellentnahme +/- + / - IVF/ICSI Ovargewebe zur Kryokonservierung Individuelle Therapie

26 Tübinger Vorgehen - Ergebnisse Zeitraum November 2006 Januar 2010: Hämato-Onkologie med. Klinik: 111 weibliche Lymphompatientinnen, davon 39 Pat. 40 Jahre -9 wurden erst nach CHT zur Radiatio vorgestellt -19 wurden zur Beratung in der IVF-Abteilung der UFK vorgestellt -11 keine Beratung (6 x Familienplanung komplett, 2 x notfallmäßiger Therapiestart notwendig, 1 x Z.n. Beratung, 1 x keine Angabe von Gründen, 1 x nicht eruierbar) -8 Pat. wurden von außerhalb zur Beratung über den Fertilitätserhalt vorgestellt Lawrenz et al, 2011, Onkologie

27 Tübinger Vorgehen - Ergebnisse Zeitraum November 2006 Januar 2010, Patientinnencharakteristika (n = 27): -Durchschnittsalter: 25,8 Jahre (range 18 38) -18 x M. Hodgkin, 4 x B-Zell und 5 x T-Zell- Lymphom -5 Patientinnen hatten bereits 1 oder mehrer Kinder; 1 x Diagnose in der SS -26 Patientinnen mit Erstdiagnose Lawrenz et al, 2011, Onkologie

28 Tübinger Vorgehen - Ergebnisse Zeitraum November 2006 Januar 2010, fertilitätsprotektive Maßnahmen: -96%: GnRH-Gabe -27%: zusätzlich LSK zur Ovargewebsentnahme -23%: Hormonale Stimulation zur Gewinnung von Oozyten mit Fertilisierung mittels ICSI -Bei 1 Patientin Kombination aller 3 Maßnahmen Lawrenz et al, 2011, Onkologie

29 Tübinger Vorgehen - Ergebnisse Zeitraum November 2006 Januar 2010, Einfluss auf Beginn der CHT: Zeitdauer für Methode Median in Tagen (range) LSK Ovargewebe 2 (1 8) Hormonelle Stimulation zur Oozytengewinnung 17,5 (13 23) Zeitdauer FP- Maßnahme bis Beginn CHT Median in Tagen (range) 6 (1 30) 4,5 (1 15) Lawrenz et al, 2011, Onkologie

30 Take home - message 1. Fertilitätsprotektive Maßnahmen können in das onkologische Therapieregime integriert werden 2. Enge Kooperation zwischen Hämato-Onkologie und einem reproduktionsmedizinischen Zentrum notwendig 3. Frühzeitige Beratung ist sinnvoll, weitere Entscheidung dann in Abhängigkeit von der onkologischen Therapie Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit