Wirksamkeit von 30 mg Methotrexat als Therapie der Extrauteringravidität im Vergleich zur Salpingotomie und Salpingektomie

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1 Frauenklinik des Universitätsklinikums der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Direktor: Prof. Dr. M. W. Beckmann Wirksamkeit von 30 mg Methotrexat als Therapie der Extrauteringravidität im Vergleich zur Salpingotomie und Salpingektomie Inaugural-Dissertation zur Erlangung der Doktorwürde der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg vorgelegt von Petra Segl geboren in Landshut

2 Gedruckt mit Erlaubnis der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Dekan: Referent: Koreferent: Prof. Dr. med. Dr. h.c. J. Schüttler Prof. Dr. med. A. Müller Prof. Dr. med. M. W. Beckmann Tag der mündlichen Prüfung:

3 Diese Dissertation widme ich meinen Eltern, die mich immer unterstützt haben.

4 Inhaltsverzeichnis 1. Zusammenfassung Deutsch English Einleitung Definition, Epidemiologie, Ätiologie, Pathogenese und Geschichtliches Klinik Diagnostik Gynäkologische Untersuchung Labordiagnostik Humanes Choriongonadotropin (hcg) Progesteron Ultraschall Therapie der Tubargravidität Exspektatives Vorgehen Methotrexat Operationen Ausmelken der Tube Salpingotomie Segmentteilresektion Salpingektomie Sonderformen der ektopen Gravidität Ovargravidität Kornuale (interstitielle) Gravidität Zervixgravidität Abdominelle Gravidität Intramurale Gravidität Ziel der Arbeit Material und Methoden Patientenkollektiv und Studiendesign Basisdaten Fragebogen Methotrexat-Therapie... 22

5 3.5 Operative Therapie (Salpingotomie und Salpingektomie) Statistik Ergebnisse Patientenkollektiv Untersuchungszeitraum Follow up Ergebnisse Patientenakte Alter bei Diagnose Therapieerfolg Ausgangs-hCG-Wert hcg-verlauf Freie Flüssigkeit im Douglasraum Schmerzen vor der Therapie Ergebnisse Fragebogen Risikofaktoren für eine Eileiterschwangerschaft Nebenwirkungen der Therapie der Eileiterschwangerschaft Schwangerschaften und Geburten nach der Eileiterschwangerschaft Eileiterdurchgängigkeitsprüfung Schwangerschaftsverhütung vor und nach der Eileiterschwangerschaft Erkrankungen nach der Eileiterschwangerschaft Patientinnenzufriedenheit Diskussion Datenerhebung und statistische Auswertung Zusammenfassung der Ergebnisse Interpretation der Ergebnisse Vergleich der Ergebnisse mit der Literatur Methotrexat in verschiedenen Dosierungen Salpingotomie Salpingektomie Risikofaktoren für eine Eileiterschwangerschaft Fazit Literaturverzeichnis Abbildungs- und Tabellenverzeichnis Abkürzungsverzeichnis... 78

6 9. Anhang Ethikkommission Danksagung... 87

7 1 1. Zusammenfassung 1.1 Deutsch 1) Fragestellung In der vorliegenden Studie sollte retrospektiv untersucht werden, ob sich bei Patientinnen, deren Extrauteringravidität mit 30 mg Methotrexat behandelt wurde, die Erfolgsrate, die Fertilitätsrate und die Rate an erneuten Extrauteringraviditäten im Vergleich zur Therapie mit Salpingotomie oder Salpingektomie unterscheidet. 2) Material und Methoden Es wurden Daten von insgesamt 164 Patientinnen ausgewertet, die aufgrund einer EUG mittels 30 mg MTX, Salpingotomie oder Salpingektomie behandelt worden waren. Die Daten wurden den Patientenakten und einem Fragebogen, mit Fragen zu Risikofaktoren für die Eileiterschwangerschaft, Nebenwirkungen der Therapie und Fertilitätsrate nach der Eileiterschwangerschaft, entnommen. 3) Ergebnisse Die Behandlung mit 30 mg MTX ergab gegenüber der Salpingotomie und der Salpingektomie eine nicht signifikant erniedrigte Erfolgsrate: 83,9% versus 88,1% und 96,8%. Die Erfolgsrate konnte bei strikterer Einhaltung der Einschlusskriterien nach den Leitlinien für die MTX-Therapie auf 86,7% gesteigert werden. Für die Fertilitätsrate nach EUG ergaben sich für MTX 66,7%, für die SO 69,8% und für die SE 53,8%, es konnten keine signifikanten Unterschiede nachgewiesen werden. Erneute EUG traten bei MTX in 5,6 %, bei SO bei 14,3% und bei SE bei 0% der Fälle auf, es ergaben sich keine signifikanten Unterschiede. 4) Schlussfolgerung In Zukunft werden Dosisfindungsstudien zwischen 30 mg MTX absolut und 50 mg MTX/m² KOF nötig sein, die zu einer optimierten Methotrexattherapie mit hoher Erfolgsrate bei geringer Nebenwirkungsrate führen.

8 2 1.2 English 1) Background The present study examines retrospectively whether there is a difference in success rate, rate of future fertility and rate of following ectopic pregnancies between patients with ectopic pregnancy treated with 30 mg methotrexate and those treated by salpingotomy and salpingectomy. 2) Methods The data of 164 patients who had been treated for ectopic pregnancy with 30 mg MTX, salpingotomy or salpinectomy were evaluated. The data was taken from patient records and from a questionnaire pertaining to the risk factors of the ectopic pregnancy, the side effects of the therapy, and the fertility rates following the ectopic pregnancy. 3) Results Compared to salpingotomy and salpingectomy, the therapy using 30 mg MTX led to a non significant lower success rate: 83,9% versus 88,1% and 96,8%. By more strictly adhering to the inclusion criteria from the guidelines for treating ectopic pregnancy with methotrexate, the success rate could increase to 86,7%. The rate of future fertility was 66,7% for MTX, 69,8% for SO and 53,8% for SE, there were no significant differences. Following EUG occurred in 5,6% of the cases treated with MTX, in 14,3% of the patients treated with SO and in 0% of those treated with SE, there were no significant differences. 4) Conclusion Further dosage-determination studies using doses between 30 mg absolute and 50 mg MTX/m² BSA, which can lead to a optimized methotrexate therapy with higher success rates and less side effects, will be necessary in the future.

9 3 2. Einleitung 2.1 Definition, Epidemiologie, Ätiologie, Pathogenese und Geschichtliches Eine Extrauteringravidität (ektope Gravidität, EUG) liegt vor, wenn sich die Blastozyste außerhalb der Dezidua des Corpus uteri einnistet (39). Die häufigste Lokalisation einer EUG ist die Tube (96%-98%), daneben das Ovar (0,2%-2%), die Zervix (0,2%-0,5%) und das Abdomen (<1%) (22, 37, 39, 51). Die Inzidenz ektoper Schwangerschaften in den USA stieg von 1970 bis 1992 um das Sechsfache an und liegt seitdem unverändert bei 1,5-2% aller Schwangerschaften. Als Ursache für den Anstieg wird die Verbreitung von Geschlechtskrankheiten, die dann zu Verwachsungen im kleinen Becken führen, gesehen. Aber auch die verbesserte Diagnostik der EUG, wie beispielsweise hochauflösende Ultraschalluntersuchungen und quantitative hcg-tests spielen hier eine Rolle. Aufgrund der frühen Diagnostik wird eine Ruptur der EUG und ein durch massive Blutungen in den Bauchraum entstehendes Hämatoperitoneum mit möglicher Schocksymptomatik häufig verhindert. Somit sind Todesfälle mit 0,05% eine Seltenheit (13, 44). Die Einnistung der Blastozyste an einem anderen Ort als der Dezidua des Corpus uteri ist funktionellen und morphologischen Störungen zuzuschreiben. Morphologische Veränderungen sind Adhäsionen peritubar, im Fimbrienbereich und im Tubenlumen. Diese Anomalien können angeboren oder auch erworben sein. Letztere treten durch bestimmte Risikofaktoren für die EUG, wie etwa vorausgegangene ektope Gravidität, vorausgegangene Tubenchirurgie (beispielsweise bei Sterilisation) oder durch STD (Gonorrhö, Chlamydien) auf. Funktionelle Veränderungen betreffen die Kontraktion der Tubenmuskulatur und den Zilienschlag der Tubenschleimhaut. Die funktionellen Einschränkungen können durch die oben genannten morphologischen Phänomene bedingt sein. Diese morphologischen und funktionellen Störungen beeinträchtigen den physiologischen Transport der Zygote durch die Tube zum Corpus uteri. Neben den maternalen Ursachen werden auch embryonale Faktoren diskutiert. So soll eine gesteigerte Implantationspotenz der Blastozyste ebenfalls eine mögliche Ursache für eine extrauterine Einnistung sein (22, 39). Eine Übersicht über die Risikofaktoren für eine EUG zeigt die Tabelle 1. Mit der größte Risikofaktor für eine Extrauteringravidität ist eine EUG in der Anamnese. Dabei variiert das Risiko je nach Therapieart: nach einer Studie zur chirurgischen und medikamentösen Therapie der EUG treten wiederholte ektope Schwangerschaften bei 8% der mit Methotrexat (Single-Dose)

10 4 behandelten Patientinnen, bei 9,8% der Salpingektomie-Patientinnen und bei 15,4% der Salpingotomie-Patientinnen auf. Daneben ist das erhöhte Risiko nach EUG natürlich auch auf die Tubarpathologie zurückzuführen, die auch zur ersten ektopen Gravidität geführt hat (77). Ein ebenfalls erhöhtes Risiko für EUG liegt bei Sterilisationspatientinnen vor. Die Schwangerschaftsrate nach Sterilisation liegt im ersten Jahr nach dem Eingriff bei 0,1 bis 0,8%. Etwa ein Drittel dieser Schwangerschaften sind ektop. In einer prospektiven Langzeit-Multicenter- Kohortenstudie mit Sterilisationspatientinnen trat bei 47 Frauen innerhalb von 10 Jahren eine ektope Schwangerschaft auf. Die bipolare Koagulation der Tube verursacht gegenüber der partiellen Salpingektomie eine erhöhte Rate an Eileiterschwangerschaften (31,9 versus 1,2 ektope Schwangerschaften pro 1000 Eingriffe). Ursächlich für die nach bipolarer Koagulation erhöhte Rate an Tubargraviditäten ist möglicherweise eine tuboperitoneale Fistelbildung, die es den Spermien ermöglicht die Eizelle zu erreichen (57). Ein dritter wichtiger Risikofaktor ist die Verhütungsmethode. So ist die Hälfte aller unter einer Hormonspirale auftretenden Schwangerschaften ektop (Tab. 2). Tab. 1 Risikofaktoren für eine Eileiterschwangerschaft Risiko Risikofaktoren Odds Ratio hoch vorangegangene ektope 9,3-47 Schwangerschaft vorangegangene Tubenchirurgie 6,0-11,5 vorangegangene Tubenligatur Tubenpathologie (Tubensegel, 3,5-25 Verklebungen) aktuelle IUD-Verwendung 1,1-45 mittel Sterilität 1,1-28 vorangegangene Zervizitis 2,8-3,7 (Gonorrhö, Chlamydien) Entzündung im kleinen Becken 2,1-3,0 anamnestisch wechselnde Sexualpartner 1,4-4,8 Nikotin 2,3-3,9 niedrig vorangegangene operative 0,93-3,8 abdominale Eingriffe vaginale Duschen 1,1-3,1 frühe sexuelle Aktivität 1,1-2,5 (unter 18 Jahren)

11 5 Tab. 2 EUG im Verhältnis zu allen Schwangerschaften nach Kontrazeptionsmethode Kontrazeptionsmethode ektope Gravidität/alle Graviditäten Hormonspirale (Levenorgestrel) 1 : 2 Sterilisation 1 : 3 Kupferspirale 1 : 16 Minipille (Norgestrel) 1 : 21 ohne Kontrazeption 1 : 50 Bereits im Mittelalter wurde die Extrauteringravidität erstmals schriftlich erwähnt. Der erste Autor war der berühmte muslimische Arzt Albucasis ( ). Im Jahr 963 beschrieb er eine Patientin mit abdomineller Schwellung, über deren Bauchdecke Eiter abfloss. Im Eiter enthalten war ein fetales Skelett (47). Auch Riolan aus Paris ( ) berichtete 1604 über eine rupturierte Eileiterschwangerschaft bei einer im vierten Monat mit ihrem achten Kind schwangeren Frau. Am Tag nach Eintreten der Symptome verstarb die Patientin (14). Bussière aus Paris erwähnte 1693 eine nicht rupturierte EUG, die bei der Autopsie einer zum Tode Verurteilten entdeckt wurde (27). Von der ersten Beschreibung der ektopen Gravidität bis zu ersten Therapieansätzen vergingen weitere 500 Jahre. Daher endete diese Erkrankung bis weit ins 19. Jh. meist tödlich. Im Jahr 1880 betrug die Mortalitätsrate bei Extrauteringravidität 72-99% (47). Die erste überlieferte Operation bei einer ektopen Schwangerschaft wurde von Jakob Noierus zwischen 1591 und 1596 mittels Laparotomie durchgeführt. Der weitere Verlauf wurde nicht dokumentiert (27). Erfolgreich verlief eine im Jahr 1816 von John King aus South Carolina durchgeführte vaginale Exzision einer EUG (40) leitete Robert Lawson Tait ( ) eine fast 70 Jahre dauernde Ära der ausschließlich operativen Behandlung von Extrauteringraviditäten ein. Er führte Tausende von Laparotomien mit einer geringen Mortalitätsrate durch, was dazu führte, dass diese Operationstechnik weltweit die Standardtherapie der ektopen Gravidität wurde (14, 67). Die Mortalitätsrate verringerte sich deutlich innerhalb eines halben Jahrhunderts von 72-99% gegen Ende des 19. Jahrhunderts (66) auf 1,7-2,7% zwischen 1937 und 1947 (16). Dies ist auf verschiedene Faktoren zurückzuführen: Standardgebrauch von Bluttransfusionen, optimierte postoperative Versorgung, höherer Prozentsatz früh diagnostizierter Eileiterschwangerschaften (durch Schwangerschaftstests und/oder transvaginale Punktion des Douglasraums zur Aspiration von Flüssigkeit), standardmäßiger Gebrauch von Antibiotika (16, 30, 47).

12 6 Ein weiterer Meilenstein in der Behandlung der EUG ist die laparoskopische Operation. Über die 1972 durchgeführte erste Laparoskopie zur Entfernung einer rupturierten EUG berichten Shapiro und Adler (61). Zur Diagnostik der Extrauteringravidität wurde das Laparoskop jedoch schon weitaus früher verwendet. So schlug Hope 1937 als Erster vor, zur Differentialdiagnose der ektopen Schwangerschaft eine Laparoskopie durchzuführen (31). Den ersten Bericht über Methotrexat gab es Li und Hertz setzten es erfolgreich bei der Behandlung von trophoblastären Tumoren ein (45) wurde über die Verwendung von Methotrexat bei einer abdominalen ektopen Schwangerschaft berichtet. Lathorp et al. beschrieben den Fall einer Frau mit Bauchhöhlenschwangerschaft, die in der 39. Schwangerschafswoche per Laparotomie entbunden wurde. Ab dem 12. Tag post partum wurden der Patientin 12,5 mg Methotrexat i.m. täglich für fünf Tage verabreicht. Es sollte die Nekrotisierung der Plazenta erreicht und damit eine intraabdominale Blutung durch laparoskopische Entfernung der Plazenta verhindert werden. Aufgrund von erhöhten Entzündungsparametern wurde bei der Patientin 45 Tage post partum die Plazenta operativ entfernt. Die Plazenta war bereits weitgehend nekrotisiert. Als Nebenwirkung der Methotrexattherapie trat einen Tag nach Ende der Therapie eine leichte Stomatitis auf, die jedoch innerhalb einer Woche ausheilte (42). Bei einer Eileiterschwangerschaft wurde der Folsäureantagonist 1982 erstmalig erfolgreich appliziert. Die Patientin, eine 19-jährige Japanerin, wies ein initiales hcg von IU/l auf. Bei der diagnostischen Laparotomie zeigte sich eine interstitielle ektope Gravidität. Der Patientin wurden unverzüglich 30 mg Methotrexat i.m. appliziert. In den folgenden fünf Tagen erhielt sie täglich 15 mg MTX. Zwei Tage danach entschloss man sich zu einem zweiten Applikationszyklus, der jedoch am zweiten Tag wegen Anstieg der Leberwerte abgebrochen wurde. Am 11. postoperativen Tag lag das hcg bei 2000 IU/l. Drei Tage nach Ende eines dritten Methotrexat-Zyklus lag das hcg unter 40 IU/l (64). In einer Studie (1986) wurden sechs Patientinnen mit Eileiterschwangerschaft mit Methotrexat behandelt. Es wurden im täglichen Wechsel für acht Tage lang Methotrexat (1 mg/kg) und Leukovorin (0,1 mg/kg) i.m. verabreicht. Eine Patientin musste aufgrund eines akuten Abdomens partiell salpingektomiert werden, zwei Patientinnen benötigten eine Bluttransfusion. Weitere Nebenwirkungen waren erhöhte Leberwerte (n=2) und leichte Stomatitis/Gastritis (n=3) (54) wurde in einer Studie von Pansky et al. die lokale Injektion von

13 7 Methotrexat in die Fruchtanlage mittels Laparoskopie beschrieben. Es sollten die Nebenwirkungen, die bei der systemischen Gabe von MTX auftreten, vermieden werden. 27 Patientinnen wurde eine Dosis von 12,5 mg MTX injiziert. Bei drei Patientinnen (11%) musste aufgrund steigender hcg-spiegel eine Laparotomie durchgeführt werden. Nebenwirkungen von MTX wurden bei keiner der Patientinnen beobachtet (55). Die lokale Injektion wird heute bei der Tubargravidität nur sehr selten angewendet. Da sie laparoskopisch durchgeführt werden muss, kann stattdessen auch eine definitive Therapie, die Entfernung der EUG, erfolgen. Kosten und Risiken einer laparoskopischen Operation rechtfertigen dies (71). Anders bei der Cervixgravidität und bei der interstitiellen EUG. Hier stellt die lokale Applikation von MTX eine Therapieoption dar. 2.2 Klinik Die klinischen Symptome einer Extrauteringravidität machen sich meist zwischen der sechsten und neunten Schwangerschaftswoche bemerkbar. Zu diesem Zeitpunkt hat das Schwangerschaftsprodukt eine Größe erreicht, die zur Wandspannung der Tube führt. Dies wird von der Patientin meistens als seitenabhängiger, ziehender Unterbauchschmerz wahrgenommen (37). In der Folge kann es je nach Lokalisation der fehleingenisteten Schwangerschaft in der Tube zu einem Tubarabort oder einer Tubarruptur kommen. Ein Tubarabort kann auftreten, wenn sich das Trophoblastgewebe im distalen Bereich der Tube, nahe den Fimbrien einnistet. Bei Ruptur der Dezidua capsularis, die das Schwangerschaftsprodukt umgibt (innerer Fruchtkapselaufbruch), kommt es meist zu einer protrahierten Blutung aus dem Fimbrienende und zu einem peritubaren Hämatom. Die Blastozyste kann durch die Tubenperistaltik aus dem Fimbrienende in den Douglasraum ausgeschieden werden (11). Symptome des Tubarabortes sind chronische, mittelstarke Unterbauchschmerzen, die oft diffus auftreten (37). Die Tubarruptur, auch Tubarusur genannt, tritt vor allem bei einer Implantation im mittleren oder uterusnahen Segment des Eileiters auf. Durch Penetration der Zotten in die Tubenwand kommt es zum äußeren Fruchtkapselaufbruch (11). Die Symptome hierbei sind ein stechender, einseitiger Unterbauchschmerz und gelegentlich Schulterschmerzen. Letztere werden durch das in die Bauchhöhle eintretende Blut, das über das Zwerchfell den N. phrenicus reizt, ausgelöst. Durch die intraabdominale

14 8 Blutung kann es zu einem akuten Abdomen mit hämorrhagischem Schock kommen (37). Die klassische Trias der Exrauteringravidität besteht aus leichter vaginaler Schmierblutung, ziehenden Unterbauchschmerzen und sekundärer Amenorrhö. Die Schmierblutung lässt sich auf eine verminderte hcg-produktion des nicht intakten Trophoblasten mit daraus resultierendem Progesteronmangel und Absterben der Lamina functionalis zurückführen (37). In einer Studie mit 147 EUG-Patientinnen (die EUG war bei 78% rupturiert) traten Bauchschmerzen bei 99%, Amenorrhö bei 74% und vaginale Schmierblutung bei 56% auf (5). Der klinische Verlauf der EUG ist äußerst variabel und kann auch völlig symptomlos verlaufen. Wegen der ungünstigen Nidationsbedingungen gehen viele der Fehleinnistungen bereits frühzeitig zugrunde und verlaufen somit häufig klinisch stumm (11). 2.3 Diagnostik Gynäkologische Untersuchung Bei der bimanuellen Untersuchung können sich ein aufgelockerter, für das Gestationsalter zu kleiner Uterus, ein Portioschiebeschmerz (in die betroffene Seite ausstrahlend) und ein druckdolenter, angeschwollener Adnexbereich auf der betroffenen Seite zeigen (11, 39). Bei Abwehrspannung (durch die blutungsbedingte Reizung des Peritoneums), adipösen Patientinnen oder bei geringer Größe des Schwangerschaftsproduktes lässt sich jedoch die Adnexe oft nicht tasten (22, 37) Labordiagnostik Humanes Choriongonadotropin (hcg) Das Humane Choriongonadotropin ist ein Hormon, das vom Trophoblasten gebildet wird und die Umwandlung des Corpus luteum menstruationis in das Corpus luteum graviditatis bewirkt. Letzteres wird durch das hcg bis zur zehnten SSW aufrechterhalten (hier erreicht der hcg-wert sein Maximum von ca I.E./l). Des Weiteren bewirkt hcg eine Stimulation der mütterlichen Schilddrüsenhormonproduktion und der Testosteron produzierenden Leydig- Zwischenzellen beim männlichen Fetus (28). Anhand des Anstiegs des hcg-wertes

15 9 lässt sich eine Frühgravidität beurteilen. Bereits acht Tage post conceptionem kann er in Serum oder Urin der Schwangeren nachgewiesen werden. Bei einer intakten Frühgravidität verdoppelt sich dieser Wert während der ersten acht Schwangerschaftswochen alle zwei bis drei Tage. Im Falle einer ektopen Schwangerschaft ist das hcg-produzierende Trophoblastgewebe meist gestört, daraus resultieren niedrigere hcg-werte (22). Allerdings ist der inadäquate Anstieg des hcg allein nicht beweisend für eine EUG. Mögliche Differentialdiagnosen sind nichttrophoblastäre Tumore, gestörte Einnistung im Cavum uteri oder hcg- Messungen unterschiedlicher Labore. Um eine verlässlichere Aussage bezüglich einer eventuellen Extrauteringravidität treffen zu können, ist die so genannte Diskriminationszone sehr wichtig. Sie ist definiert als derjenige Serum-hCG-Spiegel, ab dem eine intrauterine Fruchtanlage im Ultraschall sichtbar ist. Transabdominal lässt sich eine intakte Schwangerschaft ab Werten von 6500 mlu/ml darstellen, im transvaginalen Ultraschall schon ab Werten zwischen 1500 und 2000 mlu/ml. Ist dies nicht der Fall, so deutet alles auf eine EUG oder einen bereits erfolgten Abort hin. Bei Werten unter 1500 mlu/ml sollte nach drei Tagen eine Kontrolle erfolgen, da die transvaginale Sonografie hier noch nicht aussagekräftig ist (22, 69) Progesteron Auch die Progesteron Konzentration im Serum ist bei Patientinnen mit EUG oder Abort niedriger als bei Frauen mit intakter Frühgravidität. Dies ist eine Folge des vermindert produzierten humanen Choriongonadotropines. Es lässt sich kein Absolutwert für die Unterscheidung zwischen extrauteriner oder gestörter intrauteriner Gravidität angeben. Jedoch stützen Werte unter 5-8 ng/ml den Verdacht auf die oben genannten Differentialdiagnosen. Bei Werten von ng/ml kann von einer intakten intrauterinen Gravidität ausgegangen werden. Die Progesteronbestimmung gehört nicht zur Routinediagnostik der EUG (37) Ultraschall Der transvaginale Ultraschall ist zusammen mit Bestimmung der hcg-werte das Mittel der Wahl zur Diagnostik einer Extrauteringravidität. Bei einer intakten intrauterinen Schwangerschaft kann zwischen der vierten und fünften

16 10 Schwangerschaftswoche als Erstes eine Fruchthöhle gegebenenfalls mit Dottersack erkannt werden. Ab der fünften bis sechsten Schwangerschaftswoche kann man einen Embryo mit positiver Herzaktion sehen. Endometriumzysten oder kleine Flüssigkeitsansammlungen innerhalb des Cavum uteri können fälschlicherweise als intrauterine Graviditäten erkannt werden (Pseudogestationssack). Diese treten gehäuft bei EUG auf. Im Gegensatz zur echten Fruchthöhle, die sich exzentrisch in der Dezidua implantiert, befindet sich der Pseudogestationssack eher in der Mitte des Uteruscavum, in seiner Form sich dem Cavum anpassend (69). Bei der Ultraschalldiagnostik der EUG gibt es direkte und indirekte Zeichen. Einzig als direktes Zeichen gilt der außerhalb des Uterus gelegene Trophoblastring, auch Bagel-Sign genannt. Dieser kann mit Fruchtsack und/oder Dottersack und/oder Embryo mit/ohne Herzaktion auftreten (50). Jedoch ist nicht immer ein direkter Nachweis der EUG möglich: ein ektoper Trophoblastring mit zentraler echoarmer Fruchthöhle und Embryo ist in 53% der Fälle zu sehen, ein Dottersack in 30% und ein Embryo mit Herzaktion in 27% der Fälle (51). In dieser Situation muss auf die sogenannten indirekten Zeichen zurückgegriffen werden. Diese sind ein vergrößerter Uterus mit hochaufgebautem Endometrium ohne Nachweis einer intrauterinen Fruchthöhle, ein zentral im Uteruscavum gelegener Pseudofruchtsack, freie Flüssigkeit im Douglasraum und ein Adnextumor (50). Nach Condous et al. kann mittels transvaginalem Ultraschall eine EUG bei entsprechendem hcg-wert in 90,9% der Fälle diagnostiziert werden (17). Bei der Differenzierung zwischen intraund extrauteriner Gravidität soll auch an die Möglichkeit einer Kombination von beiden gedacht werden. Diese auch als heterotope Gravidität bezeichnete Konstellation ist extrem selten (1:10000 Schwangerschaften), weist jedoch nach Maßnahmen der assistierten Reproduktion ein signifikant erhöhtes Auftreten auf (15, 18, 48-49, 58, 63).

17 Therapie der Tubargravidität Exspektatives Vorgehen Die exspektative Behandlung der EUG lässt sich dadurch rechtfertigen, dass bei einem nicht geringen Prozentsatz von Eileiterschwangerschaften eine Spontanremission auftritt. Vor allem bei Tubaraborten kann das Trophoblastgewebe ohne Eingriff von außerhalb im Laufe der Zeit vollständig resorbiert werden. Erforderlich ist jedoch ein strenges Einhalten der Einschlusskriterien für diese Behandlungsmethode: physische und psychische Stabilität, Beschwerdefreiheit, Ausschluss einer intrauterinen Schwangerschaft, keine positive Herzaktion, keine (kaum) freie Flüssigkeit im Douglas, Adnextumor von höchstens 2 cm Größe (keine Chorionhöhle) und hcg-spiegel unter 1000 miu/ml (22, 37, 39). In der Literatur lässt sich eine Spannweite der Obergrenzen des hcg-wertes von 200 miu/ml (70) bis 4000 miu/ml (37) finden. Eine hcg-wert-grenze von 1000 miu/ml für das expektative Vorgehen hat sich jedoch etabliert (44). Des Weiteren ist bei dieser Behandlungsmethode die engmaschige Kontrolle der Patientin wichtig. Alle zwei Tage wird eine hcg-kontrolle und bei Bedarf ein transvaginaler Ultraschall durchgeführt. Das hcg sollte kontinuierlich bis unter die Nachweisgrenze sinken (5 miu/ml). Falls eines der oben genannten Einschlusskriterien nicht mehr zutreffen sollte, muss über eine Therapieänderung nachgedacht werden (44). Literaturangaben über die Erfolgsraten dieses abwartenden Vorgehens schwanken je nach Einschlusskriterien zwischen 50% und 70% (12, 41, 46, 60, 68, 78). In einer Studie von Korhonen et al. mit 108 EUG-Patientinnen wurden 77 Patientinnen (65%) erfolgreich expektativ behandelt. 41 Patientinnen mussten aufgrund von Schmerzen, Hämatoperitoneum (nach Sonografie) oder ansteigenden hcg-spiegeln sekundär laparoskopiert werden. Bei initialen hcg-werten < 200 IU/L lag die spontane Erfolgsrate bei 88%, bei Werten > 2000 IU/L bei nur 25%. Bei den 77 Patientinnen mit spontanem Abgang der EUG lag die mediane initiale hcg-konzentration bei 374 IU/L, bei den 41 Patientinnen mit sekundärer Laparoskopie bei 741 IU/L. Diese Konstellation lässt einen Zusammenhang zwischen der Höhe des initialen hcg und dem Behandlungserfolg erkennen.

18 Methotrexat Methotrexat ist ein Zytostatikum, das als Folsäureantagonist die DNA/RNA- Synthese und damit die Zellteilung vermindert. Es verdrängt die Dihydrofolsäure vom Enzym Dihydrofolatreduktase kompetitiv und hemmt somit das Enzym. Dadurch fehlt Tetrahydrofolsäure, ein Substrat der Purinnukleotidsynthese. Methotrexat wird über die Nieren verstoffwechselt. Der Vorteil von Methotrexat gegenüber anderen Zytostatika ist, dass ein Antidot zur Verfügung steht. Leukovorin (=Tetrahydrofolsäure=Folinsäure) mindert die Methotrexatwirkung und verhindert so schwere toxische Nebenwirkungen auf normales, schnell proliferierendes Wechselgewebe. Es wird vor allem bei hochdosierter Methotrexatgabe verwendet. Anwendungsgebiet des Folsäureantagonisten Methotrexat ist neben der Extrauteringravidität zum einen die zytostatische Therapie bei soliden Tumoren, Leukämien und Lymphomen, zum anderen die Immunsuppression bei Transplantationen und Autoimmunkrankheiten (36). Im Gegensatz zur Verabreichung bei malignen Erkrankungen, wird bei Extrauteringravidität eine weit geringere MTX-Dosis verordnet. Daher spielen auch die für Methotrexat beschriebenen Nebenwirkungen eine untergeordnete Rolle: Leukopenie, Myelosuppression, Übelkeit, Diarrhö, Stomatitis, Lebertoxizität, Dermatitis, Pleuritis (44). Negative Folgen für weitere Schwangerschaften konnten bisher nicht bestätigt werden. Es ließen sich keine erhöhten Missbildungsraten nachweisen und die Ovarreserve wurde nicht beeinflusst (6, 38, 53, 56). Sobald der hcg-wert unter die Nachweisgrenze fällt, kann die Patientin erneut versuchen schwanger zu werden (71). Folgende Befunde gelten als Kontraindikation für eine Methotrexattherapie: hämodynamisch instabile Patientin, Hinweise auf eine rupturierte EUG (sehr starke, persisitierende Unterbauchsschmerzen und/oder freie Flüssigkeit > 300 ml im Douglasraum), Blutbildauffälligkeiten (Leber, Niere), Immunsuppression, Lungenerkrankung, Magenulkus, Methotrexat-Unverträglichkeit, gleichzeitige vitale intrauterine Schwangerschaft, Stillen, fehlende Complience, positive Herzaktion der tubaren EUG. Als relative Kontraindikationen sind zu nennen: ein hcg-wert höher als 5000 mlu/ml und ein sonografischer EUG-Befund größer als 4 cm. In der Literatur werden eine Vielzahl von Therapieschemata beschrieben. Diese können in Einfachgabe- (Single-Dose) und Mehrfachgabe- (Multiple-Dose) Schemata eingeteilt werden. Bei beiden Schemata sollten vor der

19 13 ersten Methotrexatgabe bei der Patientin die Leberwerte, das Serum-Kreatinin, die Blutgruppe, sowie der Rhesusfaktor bestimmt werden (3). Das ältere Schema ist das Multiple-Dose Schema. Ursprünglich wurde es bei der Therapie von Tumoren angewandt (65). Das Behandlungsprotokoll sieht jeweils eine Gabe von 1,0 mg MTX/kg KG an den Tagen 1, 3, 5 und 7 vor. An den Tagen 2, 4, 6 und 8 erfolgt jeweils eine Gabe von 0,1 mg Leukovorin/kg KG. Beide Medikamente können i.v. oder i.m. verabreicht werden. Die hcg-werte werden jeweils an den Methotrexat-Gabe-Tagen bestimmt. Falls die Werte einen Abfall von < 15% aufweisen, wird die Therapie fortgesetzt, falls der Abfall > 15% beträgt, kann die Behandlung gestoppt werden und es erfolgt eine Überwachung der Patientin mittels wöchentlicher hcg-kontrollen bis unter die Nachweisgrenze (< 5 mlu/ml) (3). Bei dieser Darreichungsform benötigen 53,5% vier oder mehr MTX-Gaben. Die Prozentzahl ist deshalb so hoch, weil das hcg erst nach etwa 3-4 Tagen messbar abfällt. Somit wird an den Methotrexat-Gabe-Tagen 1 und 3 meist kein Abfall des hcg um > 15% gemessen und es erfolgt jeweils eine erneute MTX-Gabe (8). Bei Anwendung des Single-Dose-Schemas wird der Patientin an Tag 1 eine Methotrexat-Dosis von 50 mg/m² KOF i.m. oder i.v. verabreicht. An Tag 4 und Tag 7 wird jeweils der hcg-wert bestimmt. Falls zwischen Tag 4 und 7 kein Abfall des hcg von > 15% nachgewiesen werden kann, muss an Tag 7 eine erneute MTX Applikation mit 50 mg/m² KOF erfolgen. Falls der Abfall > 15% ist, erfolgen wöchentliche hcg-kontrollen bis unter die Nachweisgrenze (3). 14,5% der mit einer Einzeldosis behandelten Patientinnen benötigen eine zweite MTX-Gabe, weniger als 1% benötigen drei oder mehr MTX-Verabreichungen. Die Bezeichnung Single- Dose für dieses Schema ist etwas irreführend, da bei inadäquatem hcg-abfall auch weitere MTX-Applikationen verabreicht werden. Die allgemeine Erfolgsrate für beide Schemata wird in einer Metaanalyse, die die Daten von 26 Studien und 1327 Fällen auswertet, mit 89% angegeben. Dabei beträgt die Erfolgsrate für das Einzeldosis-Regime 88,1% und für das Multidosis-Regime 92,7%. Signifikant weniger Nebenwirkungen traten bei Verwendung des Einzeldosis-Protokolls auf: 31,3% versus 41,2% im Multiple-Dose Schema (8). Aus diesen Gründen, wegen den geringeren Kosten und der leichteren Durchführbarkeit sowohl für Ärzte als auch für Patientinnen, wird das Single-Dosis-Schema in der Literatur bevorzugt (71).

20 Operationen Bis weit in die zweite Hälfte des 20. Jahrhunderts war die chirurgische Therapie die einzig mögliche Behandlungsform bei Extrauteringravidität. Und auch heute ist die Operation immer noch der Goldstandard in der Therapie der EUG (44). Folgende Indikationen machen eine Operation der EUG unumgänglich: hämodynamisch instabile Patientin, Ruptur der EUG, Kontraindikationen für Methotrexat (siehe auch ), heterotope Gravidität, incompliente Patientin, Sterilisationswunsch, Versagen der medikamentösen Therapie und Schmerzen. Außerdem würde man Patientinnen mit hcg-werten über 5000 mlu/ml und/oder fetaler Herzaktivität eher zu einer Operation als zu einer Methotrexattherapie raten (72). Als chirurgischer Standard wird die laparoskopische Salpingotomie oder Salpingektomie durchgeführt. Nur noch bei 1-2% aller EUG muss eine Laparotomie erfolgen. Indikation hierfür ist das extrem sichteinschränkende Hämatoperitoneum nach erfolgter Ruptur der EUG oder intraabdominale Adhäsionen in der Anamnese (37). Die Vorteile der Laparoskopie wurden in zwei Studien dargestellt, in denen die laparoskopische Salpingotomie mit der Laparotomie verglichen wurde. Die Laparoskopie hat eine kürzere Operationsdauer (73 versus 88 Minuten), geringeren perioperativen Blutverlust (79 versus 195 ml), kürzere Krankenhausaufenthalte (1-2 versus 3-5 Tage), kürzere Genesungszeit und geringere Operationskosten. Jedoch ist die Wahrscheinlichkeit für persistierendes Trophoblastgewebe bei der Laparoskopie höher als bei der Laparotomie (11,5% versus 3,4%) (29). Hier ist dann eine weitere Behandlung (Methotrexat-Gabe oder erneute Operation) notwendig. Ob eine Salpingotomie oder eine Salpingektomie durchgeführt wird hängt von verschiedenen Faktoren ab. Da oft erst intraoperativ entschieden werden kann, welches Operationsverfahren im jeweiligen Fall geeigneter ist, muss die Patientin über alle operativen Verfahren bei der Behandlung der EUG aufgeklärt werden. Eine Salpingektomie würde man bei unstillbarer Blutung, wiederholter EUG in derselben Tube, schwer geschädigtem Eileiter, sehr großer Eileiterschwangerschaft oder Patientinnen, bei denen die Familienplanung bereits abgeschlossen ist, oder die nur durch IVF/ICSI schwanger werden können, durchführen (72). Die in vitro Fertilisation wurde ursprünglich entwickelt, um Frauen mit tubarer Sterilität eine Schwangerschaft zu ermöglichen. Paradoxerweise konnte in einigen Studien nachgewiesen werden, dass Patientinnen mit tubarer Pathologie (peritubare Adhäsionen, funktionslose Fimbrien, Obstruktion der Tube, Hydrosalpinx) nach IVF

21 15 gegenüber Patientinnen mit anderer Ursache für ihre Sterilität eine geringere Implantationsrate und eine erhöhte Frühabortrate aufweisen. Es gibt verschiedene Theorien zu diesem Sachverhalt. Eine Schlüsselrolle hierbei hat die Flüssigkeit der Hydrosalpinx. Diese könnte embryotoxisch auf den transferierten Embryo wirken oder die Einnistung verhindern. Außerdem könnte eine Hydrosalpinx während der IVF-Stimulation einen negativen Einfluss auf die Follikelreifung haben. Aus diesen Gründen wird Patientinnen mit einer EUG vor einer IVF-Behandlung die Salpingektomie oder die laparoskopisch durchgeführte Okklusion der Tube empfohlen (34). Bei der Salpingotomie besteht gegenüber der Salpingektomie ein höheres Risiko von persistierendem Trophoblastgewebe (4%-15%) (21). Auch das Risiko für eine erneute Eileiterschwangerschaft ist leicht erhöht (29) Ausmelken der Tube Falls eine EUG im fimbriennahen Teil der Tube vorliegt, kann man den Eileiter ausstreichen und den Trophoblasten absaugen. Es besteht die Gefahr, dass ein Teil des Trophoblastgewebes zurückbleibt und/oder der Fimbrienbereich verletzt wird. Die Blutstillung kann problematisch sein, da bei diesem Verfahren die Blutungsquelle meist nur schlecht lokalisiert werden kann (37, 75) Salpingotomie Falls keine dringende Indikation für eine Salpingektomie vorliegt (unstillbare Blutung, schwer geschädigte Tube, wiederholte EUG der selben Tube, IVF/ICSI), sollte stets die tubenerhaltende Operation angestrebt werden. Vor allem bei jungen Patientinnen mit noch nicht abgeschlossener Familienplanung ist dies von Bedeutung. In Studien konnte gezeigt werden, dass der Nahtverschluss der Tube gegenüber dem primären Verschluss keine reduzierte Zahl an wiederholten Eileiterschwangerschaften aufweist (25, 73).

22 Segmentteilresektion Die Segmentteilresektion wird dann durchgeführt, wenn die andere Tube bereits fehlt oder inoperabel zerstört ist und die aktuell betroffene Tube nicht per Salpingotomie behandelt werden kann, die Patientin aber weiterhin eine Spontanschwangerschaft anstrebt. Zu Beginn kann die Mesosalpinx mit Vasopressinverdünnung unterspritzt werden. Als gewebeschonendes Vorgehen wird (bei geplanter sekundärer Anastomose) distal und proximal der EUG vor der Segmentresektion ein Clip gesetzt. Dadurch können thermische Schäden in nicht betroffenen Tubenanteilen vermieden werden und somit eine möglichst lange Resttube erhalten werden. Die Tubenanastomose erfolgt in einer zweiten Operation, falls die gesamte Tube entzündlich und ödematös verändert ist Salpingektomie Die Entfernung der Tube kann entweder per Koagulation (mono- oder bipolar) mit der Zange oder über die Schlinge/gestochene Ligatur erfolgen. Auch eine Kombination beider Verfahren ist möglich. Es sollte möglichst wenig Mesosalpinx abgesetzt werden, um die Durchblutung und somit die Funktion des Eierstockes zu erhalten. 2.5 Sonderformen der ektopen Gravidität Ovargravidität Eine Ovargravidität kommt in 0,2%-2% aller Extrauteringraviditäten vor. Sie liegt vor, wenn die im Ovar sitzende Gravidität keine Verbindung zu Tube oder Fimbrientricher aufweist. Die Patientinnen geben meist einen chronischen Unterbauchschmerz an. In der vaginalen Sonografie lässt sich ein Befund am betroffenen Ovar erkennen, der sich leicht mit einem Corpus luteum verwechseln lässt. Da die Ovargravidität häufig früh rupturiert, findet sich bei der Diagnostik freie Flüssigkeit. Zur Entfernung der im Ovar gelegenen Gravidität wird meist die Laparoskopie durchgeführt. Je nach Befund wird die Schwangerschaft ausgeschält oder eine Ovarteilresektion durchgeführt. Eine Ovarektomie kann bei ausgepägter Läsion und diffuser Blutung nicht immer vermieden werden. Bei postoperativer Persistenz hoher hcg-werte stellt die MTX-Therapie eine Alternative zur

23 17 Relaparoskopie dar. Für die primäre Therapie mit MTX stehen bisher nur Fallberichte zur Verfügung (22, 37, 39, 44) Kornuale (interstitielle) Gravidität 1,2% bis 1,5% aller EUG befinden sich im Tubenwinkel. Als Therapie stehen zwei Alternativen zur Verfügung: die Keilexzision der Gravidität oder die MTX-Therapie. Bei der operativen Therapie besteht die Gefahr starker Blutungen. Einige Autoren empfehlen deshalb die Verwendung eines Vasokonstriktivums. Auf eine gute Blutstillung nach der Resektion ist zu achten. Bei starken Blutungen und völlig zerstörtem Tubenwinkel muss gegebenenfalls die Hysterektomie erfolgen. Die Einschlusskriterien für eine MTX-Therapie bei kornualer Gravidität sind weniger strikt als bei der Tubargravidität. So kann MTX bei kornualer Gravidität auch bei positiver Herzaktion der EUG verabreicht werden (37), (44). In Studien zur Therapie der interstitiellen Gravidität mit MTX wurden Erfolgsraten von 83% bis 100% erreicht (33, 43) Zervixgravidität 0,2% bis 0,5% aller ektopen Graviditäten sind in der Zervix lokalisiert. Die Ursachen einer Zervixgravidität sind unbekannt. Diskutiert wird zum einen eine Verschleppung von Endometrium in den Zervikalkanal aufgrund einer Abrasio/Abruptio, zum anderen schlechte Nidationsbedingungen im Cavum uteri (Asherman-Syndrom, Uterus myomatosus). Klinisch zeigt sich die Zervixgravidität mit zum Teil massiven Blutungen aus dem Zervikalkanal ohne oder mit mäßigen dumpfen Unterbauchschmerzen. In der Sonografie zeigen sich, neben einem leeren cavum uteri, ein hoch aufgebautes Endometrium und eine aufgetriebene Zervix mit gegebenenfalls zystischen Strukturen. Bei der Spekulumeinstellung kann sich Gewebe aus dem Muttermund vorwölben. Die bimanuelle Tastuntersuchung ist wegen der Vulnerabilität des Trophoblastgewebes obsolet. Als Therapie kommt, vor allem bei Frauen mit noch bestehendem Kinderwunsch (Gefahr der Hysterektomie bei operativer Therapie), die systemische MTX-Gabe in Frage (37, 44). In einigen wenigen Studien mit geringen Fallzahlen konnten Erfolgsraten von 80% bis 90% erzielt werden (19, 32, 35, 74). Operativ gibt es die Möglichkeit der instrumentellen

24 18 Entfernung der Schwangerschaft nach Dilatation der Zervix. Können die Blutungen trotz präoperativer Vasopressin-Gabe oder transvaginaler Ligatur der Ateriae uterinae oder postoperativer Kompression mit intrazervikalem Ballonkatheter nicht gestillt werden, bleibt als letzte Möglichkeit die Hysterektomie (37, 44) Abdominelle Gravidität In unter 1% aller Fälle befindet sich eine Extrauteringravidität in der freien Bauchhöhle. Als Ursache für diese Lokalisation gelten vorausgegangene Adnexitiden, Eileiterschwangerschaften und Operationen an der Tube. Auch nach Hysterektomie werden einzelne abdominelle Graviditäten beschrieben. Symptomatisch zeigen sich Bauchschmerzen, Übelkeit und Erbrechen. Bei fortgeschrittenem Schwangerschaftsalter kann es zu schmerzhaften Kindsbewegungen kommen. Sonografisch lässt sich neben dem ektopen Schwangerschaftsprodukt ein leerer Uterus darstellen. Die Abgrenzung zu einer intrauterinen Schwangerschaft bei Uterus bicornis oder Uterus myomatosus ist schwierig. Da die mütterlich Mortalität bei etwa 20% und die kindliche Mortalität bei 70% bis 80% liegt, sollte unmittelbar nach Diagnosestellung der Schwangerschaftsabbruch erfolgen. Im ersten Trimenon ist die Entfernung der Gravidität mittels Laparoskop Mittel der Wahl. Bei fortgeschrittener Schwangerschaft muss eine Laparotomie erfolgen. Bei Entfernung der Plazenta kann es aufgrund der breitflächigen Insertion an Peritoneum, Darm oder Netz zu massiven Blutungen kommen. Aus diesem Grund wird empfohlen, die Nabelschnur plazentanah abzusetzen und die Plazenta zu belassen. Augrund von postoperativen Komplikationen wie Ileus, Abszessen und Sepsis sind häufig Relaparotomien nötig (22, 37, 39, 44) Intramurale Gravidität Kommt es zu einer Implantation der Schwangerschaft in die Lamina muscularis des Uterus, so liegt eine intramurale Gravidität vor. Diese Lokalisation liegt in weniger als 1% aller Extrauteringraviditäten vor. Risikofaktoren für eine intramurale Nidation sind eine Adenomyosis uteri und vorausgegangene Operationen am Uterus, wie beispielsweise die Sektio. Als primäre Therapie sollte bei der beschwerdefreien

25 19 Patientin die MTX-Therapie angestrebt werden. Hierbei wird eine intraamniale Instillation von 25 mg absolut oder 1 mg/kg empfohlen. Es wird eine Erfolgsrate von 70% bis 80% beschrieben. Bei Versagen der MTX-Therapie, Schwangerschaftsalter < 7 SSW oder Blutungen erfolgt die sonografisch kontrollierte Kürettage und anschließende Einlage eines Ballonkatheters in die Zervix (22, 37, 44). 2.6 Ziel der Arbeit In einem Review der Cochrane Collaboration wurden 4 Studien zur Therapie der Eileiterschwangerschaft mit insgesamt 265 Patientinnen verglichen. Es sollten die Unterschiede zwischen der einmaligen Therapie mit 50 mg MTX/m² KOF oder 1 mg/kg Körpergewicht und der laparoskopischen Salpingotomie bezüglich Erfolgsrate, Nebenwirkungen, intrauteriner- und extrauteriner Schwangerschaftsrate nach der Therapie dargestellt werden. Dabei ergab sich eine signifikant geringere Erfolgsrate für die Methotrexattherapie (jedoch wurde mehr als eine Dosis MTX bereits als Misserfolg gewertet), keine signifikanten Unterschiede bezüglich der Nebenwirkungen und der Rate an intrauterinen Schwangerschaften und eine nicht signifikant geringere Rate an erneuten Eileiterschwangerschaften (29). In der Literatur gilt die Applikation von 50 mg MTX/m² KOF im Single-Dose- Schema als Standard der medikamentösen EUG-Behandlung (3). Yalcinkaya et al. führten von Januar 1994 bis September 1998 eine doppelblinde, randomisierte Studie unter 100 Patienten mit 25 mg MTX/m² KOF durch. Dabei ergab sich gegenüber der Standard-Dosis ein nicht signifikant geringerer Behandlungserfolg (25 mg MTX/m² KOF Gruppe: 41 von 48 Patientinnen = 85,4% erfolgreich behandelt, 50 mg MTX/m² KOF Gruppe: 46 von 52 Patientinnen = 88,5% erfolgreich behandelt), eine nicht signifikant geringere Rate an wiederholten EUG (25 mg MTX/m² KOF Gruppe: 2 Patientinnen = 4,2%, 50 mg MTX/m² KOF Gruppe: 4 Patientinnen = 7,7%) und kein signifikanter Unterschied bezüglich nachfolgender intrauteriner Schwangerschaften. Bezüglich der Nebenwirkungen zeigten sich signifikante Unterschiede: Übelkeit und/oder Erbrechen bei 25% der 25 mg MTX/m² KOF Gruppe und bei 41,7% der 50 mg MTX/m² KOF Gruppe, Stomatitis bei 3,9% der 25 mg MTX/m² KOF Gruppe und bei 10,4% der 50 mg MTX/m² KOF Gruppe, AST=GOT > 46U/l bei 2,1% der 25 mg MTX/m² KOF Gruppe und 7,7% der 50 mg MTX/m² KOF Gruppe (76).

26 20 In der nachfolgenden retrospektiven Studie soll die Wirksamkeit eines Niedrigdosisprotokolls mit 30 mg MTX absolut als Therapie der Eileiterschwangerschaft im Vergleich zur Salpingotomie und Salpingektomie dargestellt werden. Es werden die Erfolgsrate und die Nebenwirkungen der verschiedenen Therapien, die Rate an wiederholten Extrauteringraviditäten und die Fertilitätsrate nach der jeweiligen Therapie gegenübergestellt.

27 21 3. Material und Methoden 3.1 Patientenkollektiv und Studiendesign Die vorliegende Studie ist eine retrospektive Auswertung der Daten von 164 Patientinnen, die zwischen Januar 2000 und Dezember 2008 mit der Diagnose Extrauteringravidität der Tube an der Frauenklinik der Universität Erlangen behandelt wurden. Dabei wurden 133 Patientinnen operiert, davon erhielten 102 eine Salpingotomie und 31 eine Salpingektomie. Eine medikamentöse Therapie mit 30 mg Methotrexat nach dem Single-Dose-Schema erhielten 31 Patientinnen. Das Einverständnis der Patientinnen zur MTX-Therapie nach Aufklärung über den Off- Label-Gebrauch wurde eingeholt. Es liegt ein Ethikvotum Nummer 3939 für die Durchführung dieser retrospektiven Studie vor. 3.2 Basisdaten Die Stammdaten der Patientinnen wurden den Krankenakten entnommen. Neben den allgemeinen Daten wie Alter, Anschrift und Telefonnummer wurden auch die Angaben zur aktuellen EUG verwendet. Dazu gehören Lokalisation der Extrauteringravidität, Therapieart, Datum der jeweiligen Therapie, hcg-werte mit Datum vor und nach der jeweiligen Therapie, Gestationsalter, Größe der EUG, Angaben über freie Flüssigkeit im Douglasraum, Angaben über die Herzaktion der EUG und Schmerzen der Patientin. Im Falle einer Methotrexat-Therapie wurde zusätzlich die Dosierung entnommen, bei Therapieversagen (= Wechsel der Therapie) die anschließend angewandte Therapie. Auch Angaben zu möglichen früheren EUG wurden der Patientenakte entnommen. 3.3 Fragebogen An alle 164 Patientinnen wurde zusammen mit einem Informationsschreiben und einer von der jeweiligen Patientin zu unterschreibenden Einverständniserklärung jeweils ein Fragebogen geschickt. Dieser enthält insgesamt 16 Fragen, die sich in zwei Teilbereiche gliedern. Der erste Teil befasst sich mit der allgemeinen Anamnese der Patientin, der zweite Teil erfasst die postoperative Anamnese.

28 Methotrexat-Therapie Einschlusskriterien für die medikamentöse Therapie mit MTX waren ein hcg-wert zwischen 1000 miu/ml und 5000 miu/ml, eine asymptomatische Patientin, freie Flüssigkeit im Abdomen <300 ml (vaginale Sonografie) und negative Herzaktion des Embryos. Als relative Kontraindikationen galten ein hcg-wert > 5000 miu/ml und ein sonografischer Befund größer als 4 cm. Bei Patientinnen mit hcg-wert > 5000 miu/ml lag nach mehrmaliger Messung ein hcg-plateau vor. Nach ausführlicher Aufklärung der Patientin über die Nebenwirkungen und den Off-Label-Gebrauch des Medikamentes Methotrexat gab diese ihr schriftliches Einverständnis. Die i.v. Injektion von 30 mg MTX erfolgte nach dem Einzeldosis-Schema. An Tag vier und Tag sieben nach der Methotrexat-Gabe erfolgte jeweils eine hcg-bestimmung. War der hcg-wert zwischen Tag vier und Tag sieben um mehr als 15% gesunken, erfolgten wöchentliche hcg-kontrollen bis unter die Nachweisgrenze. War dies nicht der Fall, erfolgte eine erneute Gabe von 30 mg MTX nach oben genanntem Schema. Weitere Ultraschallkontrollen wurden nur bei Zunahme der Beschwerden durchgeführt. Als Therapieversagen wurde eine zusätzlich notwendige operative Entfernung der EUG gewertet. 3.5 Operative Therapie (Salpingotomie und Salpingektomie) Die Patientin wurde über die allgemeinen Risiken einer Operation und die speziellen Risiken der Salpingotomie bzw. Salpingektomie aufgeklärt. Die Einverständniserklärung zum geplanten Eingriff lag in schriftlicher Form vor. Ablauf der Operation: Die Patientin wurde auf dem Längstisch gelagert, es folgten ordnungsgemäße Desinfektion vaginal und abdominal des OP-Gebietes, Einmalkatheterisierung/Legen eines transurethralen Dauerkatheters, steriles Abdecken. Die Stichinzision erfolgte subumbilikal, es wurde eine V.-Kanüle eingeführt. War der Sicherheitstest unauffällig erfolgte die Insufflation von CO 2 -Gas. Auf allen vier Quadranten muss ein hyposonorer Klopfschall nachweisbar sein. Trokar und Optik wurden eingeführt, nach Stichinzisionen die drei 5 mm-arbeitstrokare in den Unterbauch an typischer Lokalisation platziert. Eine Spülzytologie wurde entnommen. Es folgte die Inspektion der Oberbauchorgane, des Uterus, der Adnexe und des Douglas. Die Lokalisation des Schwangerschaftsproduktes wurde erkundet. Blutungen wurden

29 23 gestillt, bei Vorliegen eines Hämatoperitoneums wurde dieses abgesaugt. Eventuelle Adhäsionen wurden gelöst. Bei der Salpingotomie wurde die Tube anschließend mit zwei atraumatischen Zangen fixiert und mit der Schere oder monopolaren Nadel linear am antimesenterialen Bereich eröffnet. Nun wurde das Trophoblastgewebe unter Aquadissektion extrahiert. Das Schwangerschaftsprodukt wurde zur histologischen Sicherung möglichst komplett, gegebenenfalls mit einer Löffelzange über einen 10er-Trokar entfernt. Bei der Salpingektomie wurde die Tube mit der Uterusfasszange gehalten und es erfolgte die bipolare Koagulation im Einmündungsbereich des Uterus, danach wurde die Tube mit der Schere durchtrennt. Nun wurde das Parametrium weiter in Richtung Fimbrientrichter koaguliert. Die Tube wurde isoliert ohne Verletzung des Lig. ovarii proprium abgesetzt. Nach Einbringen eines Bergebeutels wurde das Präparat in toto aus der Bauchhöhle geborgen. Es folgte die bipolare Blutstillung, Revision des Bauchraumes, Spülen mit vorgewärmter NaCl-Lösung und Absaugung der Spülflüssigkeit. Eine Robinsondrainage wurde eingelegt, die Arbeitstrokare unter Sicht entfernt, das Pneumoperitoneum abgelassen und das Optiktrokar entfernt. Die Drainage wurde mit einer Sicherungsnaht befestigt. Ein Kompressionsverband wurde auf jede Trokarstelle aufgebracht. Die Patientin wurde kreislaufstabil in den Überwachungsraum verlegt. Der geschätzte Blutverlust einschließlich präoperativer Blutung, eine eventuell erfolgte intraoperative Antibiose und ein eventuell stattgefundener Einsatz von Blut oder Blutersatzmitteln wurden dokumentiert. Das beschriftete Operationspräparat wurde der Pathologie übergeben. Als Therapieversagen wurde eine zusätzlich notwendige Operation oder eine zusätzlich notwendige MTX-Gabe zur Entfernung der EUG gewertet. 3.6 Statistik Es handelt sich um die Auswertung bereits erhobener Daten, also eine retrospektive Auswertung. Die Daten wurden mittels Microsoft Excel (Windows XP) und IBM SPSS Statistics (Version 19) ausgewertet. Es wurden absolute und relative Zahlen und Standardabweichungen berechnet. Zum Vergleich der Ergebnisse der MTX-, Salpingotomie- und Salpingektomie-Therapie wurden der Fisher Exakter Test und der T-Test angewendet.

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