CME Zahnärztliche Fortbildung

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1 Humanmedizin kompakt 2015 DOI /s Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 Redaktion B. Al-Nawas, Mainz I. Köttgen, Mainz-Weisenau Klaus Rüschhoff, Springer Medizin Punkte sammeln auf... springerzahnmedizin.de Teilnahmemöglichkeiten Diese Fortbildungseinheit steht Ihnen als Abonnent des Online-Pakets von springerzahnmedizin.de zur Verfügung. Zertifizierung Diese Fortbildungseinheit ist mit 2 CME- Punkten zertifiziert nach den Leitsätzen der Bundeszahnärztekammer zur zah-närztlichen Fortbildung einschließlich der Punktebewertung von BZÄK/DGZMK erstellt. Kontakt und weitere Informationen Springer-Verlag GmbH Kundenservice Springer Medizin Tel kundenservice@springermedizin.de springerzahnmedizin.de CME Zahnärztliche Fortbildung B. Lawrenz NOVA IVI Fertility Center, Abu Dhabi Fertilitätsprotektion bei Mammakarzinom Zusammenfassung In den letzten Jahren ist die Lebensqualität der Langzeitüberlebenden einer Krebserkrankung zunehmend in den Fokus der Onkologen und der Betroffenen gerückt. Ein wichtiger Aspekt der Lebensqualität ist die Gründung einer eigenen Familie. Eine der Nebenwirkungen von Chemotherapien ist die Einschränkung oder der Verlust der Fertilität. Mittlerweile stehen repro duktionsmedizinische Techniken zur Verfügung, die in das onkologische Therapieregime integriert werden können, ohne dass es dadurch zu einer bedeutsamen Verzögerung der onkologischen Therapie oder zu einer Verschlechterung der Prognose kommt. Voraussetzungen hierfür sind die enge Kooperation zwischen Onkologen und Reproduktionsmedizinern und die frühzeitige Beratung der Patientin. Schlüsselwörter Ovarielle Funktion Hormonelle Stimulation Kryokonservierung von Ovarialgewebe Gonadotropin-Releasing-Hormon Beratung Dieser Beitrag erschien ursprünglich in der Zeitschrift Gynäkologische Endokrinologie (2015) 13: DOI /s Die Teilnahme an der zertifizierten Fortbildung ist nur einmal möglich. Humanmedizin kompakt

2 Lernziele Nach der Lektüre dieses Beitrags F wissen Sie um die Notwendigkeit der Integration einer fertilitätsprotektiven Beratung in das therapeutische Regime bei jungen Patientinnen mit Mammakarzinom. F können Sie die Auswirkungen einer Chemotherapie auf die ovarielle Reserve und die Fertilität der jungen Patientinnen einschätzen. F kennen Sie die Möglichkeiten und Risiken der fertilitätsprotektiven Maßnahmen. F können Sie die Effektivität der fertilitätsprotektiven Maßnahmen einschätzen. Hintergrund Die chemotherapeutische Behandlung des Mammakarzinoms führt zu einer Verminderung des Follikelpools Das Mammakarzinom ist die häufigste Tumorerkrankung der Frau. Dank der Fortschritte in der onko logischen Therapie haben sich die Überlebensraten deutlich verbessert. Allerdings kommt es durch die Chemotherapie zu einer Verminderung des Follikelpools und in der Folge zu einer Einschränkung bzw. zum Verlust der hormonellen Funktion und Fruchtbarkeit. Da das Durchschnittsalter der Erstgebärenden zunimmt, ist bei jungen Patientinnen die Familienplanung zum Zeitpunkt der Erkrankung häufig noch nicht abgeschlossen. Somit muss der Wunsch nach dem Erhalt der Fertilität in der Betreuung der jungen Mammakarzinompatientin bedacht werden. Besondere Aspekte in der Betreuung Bei jungen Frauen wird das Mamma karzinom oft spät entdeckt Laut US-amerikanischen Daten ist bei 97% der Mammakarzinompatientinnen <45 Jahren eine Chemo therapie notwendig Die Alkylierung von Makromolekülen führt zur Apoptose der Primordialfollikel In der Öffentlichkeit besteht der Eindruck, dass zunehmend junge Frauen am Mammakarzinom erkranken, allerdings belegen die Krebsregister [1], dass der Anteil der erkrankten Frauen <40 Jahren konstant geblieben ist: Er liegt bei etwa 8 10%. Aufgrund des dichten Brustdrüsengewebes und der Schwierigkeit, kleine Knoten zu ertasten, wird bei jungen Frauen das Mammakarzinom oft erst spät entdeckt, auch erkranken junge Frauen häufiger an aggressiveren Tumorarten. Daten aus den USA lassen vermuten, dass bei 97% der Mammakarzinompatientinnen <45 Jahren eine Chemotherapie notwendig ist und somit ein Risiko für die Entwicklung einer Infertilität besteht [2]. Effekt der Chemotherapie auf die Ovarfunktion Physiologisch fällt die Zahl der im Ovar vorhandenen Follikel nach der Geburt stetig ab. Nur der kleinste Teil des Follikelpools kommt zur Ovulation, der größte Anteil wird durch Apoptose atretisch. Die Alkylierung von Makromolekülen wie DNA, Enzymen oder Proteinen führt zum Zelltod oder zur Störung des Zellzyklus und damit zur Apoptose sowie zum Verlust der Primordialfollikel. Fertility protection in breast cancer Abstract In recent years the aspect of quality of life for long-term survivors of cancer has become increasingly more important for oncologists and patients. A very important aspect of the quality of life is the possibility of founding a family. One of the most detrimental effects of chemotherapy is impairment or even loss of ovarian function and therefore of fertility. Meanwhile, with the advances in reproductive medicine techniques are available which can be implemented in the oncological regimen to preserve fertility without delay of chemotherapy and without a negative impact on health. To realize the implementation of fertility preserving methods in the oncological regimen it is of utmost importance to have close collaboration between the oncologist and the reproductive medicine specialist and early counseling of the patient. Keywords Function, ovarian Hormonal stimulation Cryopreservation Gonadotropin-releasing hormone Counseling 2 Humanmedizin kompakt 2015

3 Tab. 1 Risiko für die Entwicklung einer vorzeitigen Ovarinsuffizienz in Abhängigkeit von der angewendeten Chemotherapie. (Modifiziert nach [4]) Studie Publikationsjahr Chemotherapieregime Anteil der Patienten mit vorzeitiger Ovarinsuffizienz nach Chemotherapie (%) Bines et al. [5] mal CMF Bines et al. [5] mal AC 34 Bines et al. [5] mal MF 9 Venturini et al. [6] mal CEF Levine et al. [7] 1998 Martin et al. [8] mal FAC 51 Martin et al. [8] mal TAC 61 Fornier et al. [9] mal AC 4-mal T 15 Ganz et al. [10] mal AC 4-mal T 70 Ganz et al. [10] mal AT 38 Ganz et al. [10] mal TAC 58 AC Adriamycin, Cyclophosphamid; AT Adriamycin, Taxotere (Docetaxel); CEF Cyclophosphamid, Epirubicin, Fluorouracil; CMF Cyclophosphamid, Methotrexat, Fluorouracil; FAC Fluorouracil, Adriamycin, Cyclophosphamid; MF Methotrexat, Fluorouracil; T Taxotere (Docetaxel); TAC Taxotere (Docetaxel), Adriamycin, Cyclophosphamid. Die Schädigung des Ovars durch eine Chemotherapie kann histologisch anhand des deutlichen Verlusts an Primordialfollikeln und der reduzierten Oozytenzahl nachgewiesen werden. Weitere negative Einflussfaktoren sind die Fibrosierung des Ovarialkortex und der Blutgefäße. Somit führt die chemotherapieinduzierte Schädigung zu einer primären Störung der Ovarialfunktion. Die Spannbreite dieser Funktionsstörungen ist weit: Sie kann von einer passageren Lutealinsuffizienz über anovulatorische Zyklen bis hin zur permanenten hypergonadotropen Amenorrhö reichen. Das Risiko einer Einschränkung oder sogar des Verlusts der Fruchtbarkeit hängt vom Alter der Patientin und damit von der zum Zeitpunkt der Krebserkrankung bestehenden ovariellen Reserve ab. Wichtig ist auch, welche chemotherapeutischen Substanzen eingesetzt werden. Um das Risiko einer chemotherapieinduzierten Amenorrhö besser einschätzen zu können, analysierten Anderson et al. [3] bei Mammakarzinompatientinnen die posttherapeutischen Spiegel des Anti-Müller-Hormons (AMH) in Relation zum Alter und dem prätherapeutischen AMH- Spiegel. Patientinnen mit niedrigem prätherapeutischem AMH-Wert (<3,8 pmol/l) hatten ein hohes Risiko, Patientinnen mit hohem AMH-Wert (>20,3 pmol/l) ein niedriges Risiko für die Entwicklung einer Amenorrhö. Bei Patientinnen mit mittlerem prätherapeutischem AMH-Wert bestand bei einem Alter >38,6 Jahre ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Amenorrhö, bei niedrigerem Alter dagegen nicht. Erschwert wird die Einschätzung der Ovartoxizität einer Chemotherapie dadurch, dass die vorliegenden Studien die Amenorrhö als Endpunkt untersucht haben. Idealerweise sollte AMH als Parameter der ovariellen Reserve herangezogen werden, wenn der Grad der Ovarschädigung evaluiert werden soll, denn der AMH-Wert lässt weitestgehend eine Einschätzung der noch vorhandenen ovariellen Reserve nach der Chemotherapie zu. In. Tab. 1 sind die zu erwartenden Amenorrhöraten nach Chemotherapie bei Mammakarzinom dargestellt. Durch die antihormonelle Therapie bei Hormonrezeptor(HR)-positivem Mammakarzinom kommt es zwar zu keiner weiteren medikamentösen Schädigung des Follikelpools, der altersabhängige Verlust der Follikelzahl und -qualität führt aber zur weiteren Reduktion der Schwangerschaftschancen. Die chemotherapieinduzierte Schädigung führt zu einer primären Störung der Ovarialfunktion Das Risiko eines Fertilitätsverlusts hängt auch von den eingesetzten chemotherapeutischen Substanzen ab Der AMH-Wert lässt weitestgehend eine Einschätzung der nach Chemotherapie vorhandenen ovariellen Reserve zu Beratung und Nutzung der Fertilitätsprotektion Eine therapieassoziierte Infertilität ist für Langzeitüberlebende einer Karzinomerkrankung mit psycho sozialem Stress verbunden. Frauen, deren Familienplanung von der Krebserkrankung durchkreuzt wurde, leiden auch noch durchschnittlich 10 Jahre nach der Erkrankung an der krebsbedingten Unfruchtbarkeit [11]. Eine kürzlich veröffentlichte Studie [12] untersuchte die Belastung junger Mammakarzinompatientinnen durch den drohenden Fertilitätsverlust zum Zeitpunkt der Diagnosestellung. Bei knapp Auch durchschnittlich 10 Jahre nach der Erkrankung leiden die Frauen an der krebsbedingten Unfruchtbarkeit Humanmedizin kompakt

4 Diagnose Mammakarzinom Frühzeitige Beratung über die FP-Maßnahmen in Abhängigkeit von den Tumorcharakteristika, dem geplanten onkologischen Therapieregime, dem Zeitrahmen und den Wünschen der Patientin Applikation von GnRH +/ Hormonelle Stimulation zur Gewinnung von +/ Oozyten +/ ICSI Laparoskopie zur Entnahme von Ovarialgewebe Keine FP-Maßnahme Individuelle Therapieentscheidung und Implementierung der FP- Maßnahme(n) in das onkologische Therapieregime Abb. 1 8 Flussdiagramm zur FP-Beratung bei jungen Patientinnen mit Mammakarzinom. FP Fertilitätsprotektion; GnRH Gonadotropin-Releasing-Hormon; ICSI intrazytoplasmatische Spermieninjektion In einer Studie entschieden sich trotz aller Ängste nur 10% der Patien tinnen für die Durchführung von FP-Maßnahmen Eine frühzeitige und ausführliche Beratung der Patientin durch Reproduktionsmediziner ist wichtig 70% der Patientinnen wurde der Einfluss der Therapie auf die Fruchtbarkeit diskutiert, 51% äußerten Bedenken, dass es durch die Therapie zur Unfruchtbarkeit kommen könnte. Ein Anteil von 18% entschied sich für eine Therapie mit einem geringeren Risiko einer Fertilitätsstörung und somit gegen die ursprünglich empfohlene Therapiestrategie. Erstaunlich war, dass sich trotz dieser Sorgen und Ängste nur 10% für die Durchführung von Maßnahmen der Fertilitätsprotektion (FP) entschieden. Allerdings führte bereits die erfolgte Beratung zur Verbesserung der Lebensqualität nach der Therapie [13]. Ein entscheidender Faktor für die Implementierung von FP-Maßnahmen in das therapeutische Konzept ist die frühzeitige und ausführliche Beratung der Patientin durch Reproduktionsmediziner in Absprache mit den Onkologen. Das Flussdiagramm in. Abb. 1 zeigt den idealen Beratungsablauf. Schwangerschaft nach Mammakarzinom Jungen Frauen sollte nach lokal begrenzter Mammakarzinomerkrankung nicht von einer Schwangerschaft abgeraten werden Nach der Chemotherapie sollten im Sinne einer Auswaschung mindestens 6 Monate bis zum Schwangerschaftseintritt abgewartet werden Viele Patientinnen mit Kinderwunsch nach überstandener Mammakarzinomerkrankung sind besorgt darüber, welche Auswirkungen eine Schwangerschaft auf ihre Prognose hat und wie die onkologische Therapie die Gesundheit des Kindes beeinträchtigen kann. Aufgrund der aktuellen Datenlage sollte jungen Frauen nach lokal begrenzter Mammakarzinomerkrankung nicht von einer Schwangerschaft abgeraten werden, da die Schwangerschaft keinen negativen Einfluss auf die Prognose des weiteren Erkrankungsverlaufs zu haben scheint, auch nicht bei Patientinnen mit HR-positivem Mammakarzinom [14]. Teilweise deuten die Daten sogar auf eine verbesserte Überlebensrate bei Frauen hin, die nach abgeschlossener onkologischer Therapie ein Kind geboren haben. Eine vorausgegangene Chemotherapie und/oder Hormontherapie lässt keine nachteiligen Auswirkungen auf die Gesundheit der Kinder erwarten. Aufgrund einer etwas erhöhten Rate an Aborten, Früh- und Totgeburten sollte die Schwangerschaft jedoch engmaschig überwacht werden. Nach der Chemotherapie sollten im Sinne einer Auswaschung mindestens 6 Monate bis zum Schwangerschaftseintritt abgewartet werden. Tendenziell wird aus onkologischen Gründen eine Latenzphase von 2 Jahren empfohlen, da in dieser Zeit das Rezidivrisiko am höchsten ist. Fertilitätsprotektive Maßnahmen Hormonelle Stimulation IVF/ICSI mit Kryokonservierung befruchteter Eizellen Die hormonelle Stimulation zur Gewinnung von Eizellen und anschließenden Fertilisierung und Kryokonservierung von befruchteten Eizellen ist die etablierteste FP-Maßnahme. Die Chance auf 4 Humanmedizin kompakt 2015

5 eine spätere Schwangerschaft ist hier am besten. In der Reproduktionsmedizin ist die Kryokonservierung von befruchteten Eizellen seit vielen Jahren ein Standardverfahren. Für die Gewinnung mehrerer Eizellen muss die Patientin mit hohen Gonadotropindosen stimuliert werden, die Gewinnung der Oozyten erfolgt mittels vaginaler Follikelpunktion. Um ein sog. Fertilisationsversagen zu vermeiden, wird üblicherweise die intrazytoplasmatische Spermieninjektion (ICSI) zur Befruchtung verwendet. Beachtet werden muss, dass die Patientin später nur gemeinsam mit dem Partner auf die befruchteten Eizellen zugreifen kann. Für die klassische Kinderwunschtherapie erfolgt die Zyklusinitiierung entweder am 21. Zyklustag des Vorzyklus (langes Agonistenprotokoll) oder am zweiten Zyklustag (Antagonistenprotokoll bzw. kurzes Agonistenprotokoll). Ist ein kurzfristiger Beginn der Chemotherapie notwendig, so kann in jeder Zyklusphase mit der Stimulation begonnen werden, ohne dass damit die Effektivität der Behandlung beeinträchtigt wäre [15]. Bei Patientinnen mit HR-positivem Mammakarzinom besteht die Sorge, dass die mit erhöhten Östradiolspiegeln einhergehende Stimulation zu einer Verschlechterung der onkologischen Situation führen könnte. Mittlerweile existieren verschiedene Stimulationsprotokolle, in denen die Östradiolwerte durch die zusätzliche Gabe von Tamoxifen oder Aromatasehemmern signifikant gesenkt werden [16, 17]. Mit dem Ziel, eine ausreichende Zahl an Oozyten durch die Stimulation zu erhalten, wird üblicherweise eine höhere Stimulationsdosis verwendet. Um das Risiko eines ovariellen Überstimulationssyndroms und damit einer notwendigen Verschiebung der Chemotherapie zu verringern, kann bei einer Stimulation im Antagonistenprotokoll ein Gonadotropin-Releasing-Hormon(GnRH)-Trigger zur Ovulationsinduktion verwendet werden [18]. Ein weiterer Ansatz zur Erhöhung der Anzahl an kryokonservierten Embryonen oder Oozyten ist die Durchführung von 2 konsekutiven Stimulationszyklen kurz nacheinander vor Chemotherapiebeginn. Hierbei handelt es sich um eine sichere FP-Maßnahme ohne wesentliche Verlängerung des Zeitintervalls zwischen operativem Eingriff und Beginn der Chemotherapie und ohne Erhöhung des Rezidivrisikos [19]. Eine Möglichkeit zur Verkürzung der Stimulationsphase bietet die In-vitro-Maturation, bei der man die nach kurzer Stimulation gewonnenen Oozyten im In-vitro-Fertilisations(IVF)-Labor nachreifen lässt. Die erzielbaren Schwangerschaftsraten sind jedoch geringer als nach einer konventionellen Stimulation [20]. Wenige Daten liegen bisher zur späteren Verwendung von Embryonen vor, die im Rahmen von FP-Maßnahmen kryokonserviert wurden. In einer Follow-up-Studie wurden über einen Zeitraum von 15 Jahren onkologische Patientinnen untersucht, die vor Beginn der Chemotherapie Embryonen kryokonserviert hatten. Ein hoher Anteil der Paare verwarf die Embryonen oder rief sie nicht zum Transfer ab [21]. Kryokonservierung von Oozyten Besteht keine feste Partnerschaft, kann der Patientin die Kryokonservierung unfertilisierter Oozyten angeboten werden. Die Fertilisierung erfolgt dann zu einem späteren Zeitpunkt mit den Spermien des aktuellen Partners. Allerdings werden deutlich geringere Schwangerschaftsraten erzielt als nach Kryokonservierung von Embryonen. Mit der Technik der Vitrifikation liegt die klinische Schwangerschaftsrate pro aufgetaute Eizelle bei etwa 7% [22]. In der Reproduktionsmedizin ist die Kryokonservierung von befruchteten Eizellen seit vielen Jahren ein Standardverfahren In dringlichen Situationen kann in jeder Zyklusphase mit der Stimulation begonnen werden Mit der In-vitro-Maturation lässt sich die Stimulationsphase verkürzen Mit kryokonservierten unfertilisierten Oozyten werden deutlich geringere Schwangerschaftsraten erzielt als mit kryokonservierten Embryonen Entnahme und Kryokonservierung von Ovarialgewebe Die Entnahme von Ovarialgewebe zur Kryokonservierung erfolgt üblicherweise laparoskopisch. Bei frühzeitiger Planung kann dieser Eingriff mit dem brustchirurgischen Eingriff kombiniert werden. Im Falle einer Amenorrhö nach Chemotherapie besteht die Möglichkeit, das ovarielle Gewebe orthotop zu retransplantieren, um die hormonelle Funktion und Fertilität wiederherzustellen. Mittlerweile sind in der Literatur 60 Retransplantationen und 24 dadurch ermöglichte Lebendgeburten beschrieben [22, 23]. Allerdings muss die Patientin darüber aufgeklärt werden, dass es sich noch nicht um ein etabliertes Vorgehen handelt. Im Rahmen der Kryokonservierung wird eine Probe des gewonnenen Ovarialgewebes histologisch auf eine Kontamination mit malignen Zellen untersucht. Zwei Studien haben das Risiko für ein Vorkommen von malignen Zellen im Ovarialgewebe analysiert, eine davon bei Frauen mit Mamma Die Entnahme und Kryokonservierung von Ovarialgewebe ist noch kein etabliertes Verfahren Humanmedizin kompakt

6 Tab. 2 Mögliche Verfahren der Fertilitätsprotektion beim Mammakarzinom Maßnahme Vorteile/Chancen Nachteile/Risiken Hormonelle Stimulation mit IVF/ICSI und Kryokonservierung von befruchteten Eizellen Hormonelle Stimulation mit Kryokonservierung von Oozyten In-vitro-Maturation von Oozyten (mit und ohne ICSI) Gewinnung von Ovarialgewebe zur Kryokonservierung Standardisiertes Vorgehen und gute Schwangerschaftschancen Hormonelle Stimulation notwendig Zeitbedarf von etwa 14 Tagen Kosten (Medikamente, Maßnahmen) Zugriff auf die befruchteten Eizellen nur mit dem Einverständnis beider Partner Risiko der ovariellen Überstimulation mit Verschiebung der Chemotherapie Auch ohne Partner möglich Siehe IVF/ICSI-Maßnahme (mit Ausnahme des beschränkten Zugriffs auf Eizellen) Schlechtere Schwangerschaftsraten durch kryokonservierte Oozyten Kurze Stimulationsdauer Eingeschränkte Schwangerschaftschancen Nur in spezialisierten Zentren möglich Zeitbedarf etwa 2 Tage Entwicklungspotenzial bezüglich der Retransplantationsergebnisse erwartbar Operativer Eingriff zur Entnahme und späteren Retransplantation notwendig Bisher lediglich 24 beschriebene Lebendgeburten Die Entnahme von Ovarialgewebe sollte nur in einer stabilen onkologischen Situation erfolgen karzinom in fortgeschrittenem Stadium. In beiden Studien wurden keine Mammakarzinomzellen im Ovarialgewebe nachgewiesen [24, 25]. Die Lebensdauer bzw. Funktionsfähigkeit des Ovarialgewebes nach Retransplantation liegt zwischen 6 und 54 Monaten [26]. Daher sollte das Verfahren nur in einer stabilen onkologischen Situation und bei bestehendem Kinderwunsch durchgeführt werden. Gabe von GnRH-Agonisten zum Schutz der Ovarien Die ruhenden Ovarien präpubertärer Mädchen reagieren vermutlich weniger empfindlich auf zytotoxische Substanzen GnRHa schützen Granulosazellen reifer Follikel in vitro vor einer Schädigung durch Doxorubicin Theoretische Grundlagen der hormonellen Fertilitätsprotektion Bei präpubertären Mädchen sind die Auswirkungen der Chemotherapie auf die Ovarfunktion weniger ausgeprägt. Vermutet wird, dass ruhende Ovarien weniger empfindlich auf die zytotoxischen Substanzen reagieren. Jedoch sind auch die präpubertären Ovarien nicht komplett vor einer Zerstörung geschützt, da ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer vorzeitigen Ovarialinsuffizienz [ premature ovarian failure (POF)] im Laufe des weiteren Lebens besteht [27]. Ein Schutz der Follikel durch die Gabe von GnRH-Agonisten (GnRHa) kann theoretisch durch verschiedene pathophysiologische Mechanismen erklärt werden. Durch eine Reduktion der ovariellen Durchblutung als Folge der Herabregulierung der Ovarien wären die Ovarien den zytotoxischen Substanzen weniger ausgesetzt. Allerdings sind die Daten bezüglich einer veränderten Ovardurchblutung unter GnRHa-Behandlung widersprüchlich. Weiterhin wird ein direkter Schutz durch GnRHa-Rezeptoren vermutet. In-vitro-Untersuchungen an menschlichen Granulosazellen reifer Follikel haben gezeigt, dass GnRHa die Zellen vor einer Schädigung durch Doxorubicin schützen. Unklar ist jedoch, ob dieser Effekt auch auf die Primordial-, die Intermediär- und die kleinen Primärfollikel übertragen werden kann [28]. Eine weitere Theorie besagt, dass durch die Unterdrückung der von der Hypophyse sezernierten Gonadotropine Follikel geschützt werden, deren Wachstum begonnen hat und die das gonadotropinabhängige Stadium erreicht haben. Deren Anteil macht allerdings weniger als 10% der gesamten Follikelkohorte aus. Datenlage zum Einsatz als fertilitätsprotektive Maßnahme In den letzten Jahren wurden mehrere Studien zur Gabe von GnRHa als FP-Maßnahme bei Mammakarzinompatientinnen veröffentlicht. Die gewonnenen Daten sind allerdings widersprüchlich. 6 Humanmedizin kompakt 2015

7 Eine kürzlich publizierte Metaanalyse von 9 Studien mit insgesamt 765 Patientinnen zeigte eine Reduktion der POF-Rate nach Gabe von GnRHa bei Patientinnen mit Mammakarzinom. Für Patientinnen mit Ovarialkarzinom oder Lymphom konnte dieser Effekt nicht gezeigt werden [29]. Gestützt werden diese Daten durch eine weitere Metaanalyse von 5 prospektiven, randomisierten Studien, die 528 prämenopausale Mammakarzinompatientinnen erfasste. Bei Patientinnen, die neben der Chemo therapie GnRHa erhielten, entwickelte sich im ersten Jahr nach der Behandlung signifikant seltener ein POF-Syndrom. Im Vergleich zu Patientinnen, die keine GnRHa erhielten, wurde allerdings kein Unterschied bezüglich des Wiederauftretens der Periode und der spontanen Schwangerschaftsrate festgestellt [30]. Erschwert wird die Entscheidung für oder gegen den Einsatz von GnRHa bei Mammakarzinom durch uneinheitliche oder fehlende Empfehlungen nationaler und internationaler Fachgesellschaften [31, 32, 33]. Somit kann die Entscheidung bezüglich der GnRHa-Gabe nur nach einer individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung mit der Patientin getroffen werden. Bei Patientinnen mit GnRHa-Gabe neben der Chemotherapie entwickelt sich im ersten Jahr nach Behandlung signifikant seltener ein POF-Syndrom Empfehlungen zum Einsatz von GnRHa bei Mammakarzinom fehlen oder sind uneinheitlich Kombination fertilitätsprotektiver Maßnahmen Zur Erhöhung der Effektivität können FP-Maßnahmen kombiniert werden. Bezüglich der Kombination einer Ovarialgewebeentnahme mit der hormonellen Stimulation sind 2 Vorgehensweisen beschrieben worden. Die Entnahme von Ovarialgewebe zur Gewinnung von Oozyten kann sowohl vor [34] als auch nach [35] der Stimulation erfolgen. Keiner der beiden Ansätze geht mit Einschränkungen der Oozyten- oder Ovarialgewebequalität einher. Einen Überblick über die zur Verfügung stehenden FP-Maßnahmen gibt. Tab. 2. Zur Erhöhung der Effektivität können FP-Maßnahmen kombiniert werden Fazit für die Praxis F Die Beratung über die Möglichkeiten der FP bei jungen Mammakarzinompatientinnen vor Beginn der Chemotherapie sollte frühzeitig erfolgen. F Die Beratung sollte alle FP-Maßnahmen beinhalten und das Vorgehen, den erforderlichen Zeitrahmen, die Effektivität sowie die Risiken und Schwangerschaftschancen umfassen. F Die Patientin sollte entsprechend ihrer individuellen onkologischen Situation, ihrem POF-Risiko und ihrem AMH-Wert beraten werden. Eine Übertherapie mit FP-Maßnahmen ist zu vermeiden. F Da die Daten zur Schwangerschaft nach überstandener Mammakarzinomerkrankung ermutigend sind, sollte jungen Patientinnen mit Kinderwunsch nicht von einer Schwangerschaft abgeraten werden. Korrespondenzadresse PD Dr. B. Lawrenz NOVA IVI Fertility Center Hazaa Bin Zayed The First Street, Abu Dhabi barbara.lawrenz@web.de Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. B. Lawrenz gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren. Humanmedizin kompakt

8 Literatur Trivers KF, Fink AK, Partridge AH et al (2014) Estimates of young breast cancer survivors at risk for infertility in the U.S. Oncologist 19(8): Anderson RA, Rosendahl M, Kelsey TW et al (2013) Pretreatment anti- Müllerian hormone predicts for loss of ovarian function after chemotherapy for early breast cancer. Eur J Cancer 49(16): Lambertini M, Anserini P, Levaggi A et al (2013) Fertility counseling of young breast cancer patients. J Thorac Dis 5(Suppl 1):S68 S80 5. Bines J, Oleske DM, Cobleigh MA (1996). Ovarian function in premenopausal women treated with adjuvant chemotherapy for breast cancer. J Clin Oncol 14: Venturini M, Del Mastro L, Aitini E et al (2005) Dose-dense adjuvant chemotherapy in early breast cancer patients: results from a randomized trial. 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9 springerzahnmedizin.de CME-Fragebogen Bitte beachten Sie: Teilnahme nur online unter: springerzahnmedizin.de Die Frage-Antwort-Kombinationen werden online individuell zusammengestellt. Es ist immer nur eine Antwort möglich.?welche? der genannten FP- Maßnahmen eignet sich nicht für Mammakarzinompatientinnen? Hormonelle Stimulation zur Gewinnung von Eizellen mit anschließender IVF/ICSI- Therapie und Kryokonservierung von befruchteten Eizellen Hormonelle Stimulation zur Gewinnung von Eizellen mit Kryokonservierung der unfertilisierten Oozten Kryokonservierung von Ovarialgewebe Transposition der Ovarien Kombination von hormoneller Stimulation und Ovarialgewebeentnahme?Welche? Aussage zur hormonellen Stimula tion zur Oozytengewinnung trifft nicht zu? Sie sollte bei HR-positivem Mammakarzinom zur Senkung der Hormonspiegel mit einem Aromatasehemmer kombiniert werden. Sie sollte vor Beginn der Chemotherapie durchgeführt werden. Sie birgt kein Risiko für ein ovarielles Überstimulationssyndrom. Sie kann im Agonisten- oder Antagonistenprotokoll erfolgen. Sie erfordert mindestens einen Zeitrahmen von etwa 14 Tagen.?Die? Beratung zum Fertilitätserhalt bei jungen Mammakarzinompatientinnen kann auch noch nach Beginn der Chemotherapie durchgeführt werden. sollte nur den jungen kinderlosen Patientinnen angeboten werden. kann auch ohne Rücksprache mit dem Onkologen erfolgen. ist nur selten notwendig, da die Chemotherapie für das Mammakarzinom selten zum prämaturen ovariellen Versagen führt. stellt einen wichtigen Aspekt in der Fürsorge für die junge Mammakarzinompatientin dar.?welche? Aussage ist falsch? Das Risiko für die Entwicklung eines prämaturen ovariellen Versagens nach einer Chemotherapie ist abhängig von der ovariellen Reserve der Patientin zum Zeitpunkt der Chemotherapie. ist abhängig von den zum Einsatz kommenden zytotoxischen Substanzen. ist abhängig vom Zeitpunkt des ovariellen Zyklus, zu dem die Chemotherapie appliziert wird. kann ggf. mittels Evaluation des AMH- Werts besser eingeschätzt werden. ist umso höher, je älter die Patientin ist.?welche? Aussage zur Ovartoxizität ist richtig? Die adjuvante Hormontherapie führt zur Schädigung der angelegten Follikel. Das Ausmaß der Ovarschädigung nach Chemotherapie kann histologisch nicht nachvollzogen werden. Die Störung der Ovarialfunktion beruht auf einer gestörten Hypothalamus- Hypophysen-Achse. Die Störung der Ovarialfunktion beruht auf dem Verlust der Tertiärfollikel. Das Ausmaß der Schädigung ist variabel.?welche? Aussage zur Ovarialgewebekryokonservierung als FP-Maßnahme ist richtig? Sie ist ein Standardverfahren zum Fertilitätserhalt. Sie kann mit der hormonellen Stimulation kombiniert werden. Das Ovarialgewebe sollte baldmöglichst nach Diagnosestellung eines POF retransplantiert werden. Es besteht ein hohes Risiko, dass sich Mammakarzinomzellen im Ovarialgewebe befinden. Die Lebensdauer des Ovartransplantats ist durchschnittlich länger als 5 Jahre.?Eine? Schwangerschaft nach Mammakarzinom bei jungen Frauen sollte erst nach einer Latenzphase von 2 Jahren angestrebt werden. sollte bei Patientinnen mit HR-positivem Mammakarzinom vermieden werden. sollte bei Patientinnen mit HR-negativem Mammakarzinom vermieden werden. geht aufgrund der Chemotherapie mit einem erhöhten Fehlbildungsrisiko für das Kind einher. geht aufgrund der Hormontherapie mit einem erhöhten Fehlbildungsrisiko für das Kind einher.?welche? Aussage zur GnRHa-Gabe als FP-Maßnahme ist falsch? Vermutet wird, dass durch die Suppression der Ovarialfunktion ein Schutz für die Follikel erreicht wird. Ein direkter Schutz der Primordialfollikel durch die GnRHa-Gabe ist nachgewiesen worden. DCME-Punkte sichern durch die Beantwortung der Fragen unter springerzahnmedizin.de Humanmedizin kompakt

10 -Fragebogen Eine theoretische Erklärung für den Ovarschutz durch die GnRHa-Gabe ist die Reduktion der Durchblutung des Ovars. Aktuelle Metaanalysen lassen vermuten, dass das Risiko für die Entwicklung eines POF durch die adjuvante Gabe von GnRHa bei einer Chemotherapie zur Behandlung des Mammakarzinoms reduziert wird. Bei der Gabe von GnRHa handelt es sich um eine nichtinvasive FP-Maßnahme.?Welche? Aussage ist falsch? Die FP-Beratung sollte in die Betreuung der jungen Mammakarzinompatientin integriert werden, da die Gründung einer eigenen Familie ein wesentlicher Aspekt der Lebensqualität nach überstandener Krebserkrankung ist. bei vielen jungen Mammakarzinompatientinnen die Familienplanung zum Zeitpunkt von Diagnose und Therapie noch nicht abgeschlossen ist. bei vielen jungen Mammakarzinompatientinnen durch die Chemotherapie ein Risiko für die Entwicklung einer Infertilität besteht. viele Frauen auch noch lange Jahre nach der Erkrankung an der therapiebedingten Infertilität leiden. sich mehr als die Hälfte aller beratenen Mammakarzinompatientinnen zur Durchführung von FP-Maßnahmen entschließt. Die Patientin hat später allein Zugriff auf die kryokonservierten befruchteten Eizellen. Die Kryokonservierung von unbefruchteten Eizellen ist das etablierteste Verfahren zum Fertilitätserhalt. Den genauen Teilnahmeschluss erfahren Sie unter springerzahnmedizin.de. Nach Ablauf des Zertifizierungszeitraums können Sie diese Fortbildung und den Fragebogen weitere 24 Monate nutzen.?welche? Aussage zur Kryokonservierung von unbefruchteten bzw. befruchteten Eizellen ist richtig? Das Protokoll für die hormonelle Stimulation ist davon abhängig, ob unbefruchtete oder befruchtete Eizellen kryokonserviert werden. Die späteren Schwangerschaftschancen sind bei der Kryokonservierung von befruchteten oder unbefruchteten Eizellen vergleichbar. Die Schwangerschaftschance mit kryokonservierten unbefruchteten Eizellen liegt bei etwa 7% pro Eizelle. 10 Humanmedizin kompakt 2015