Stellenwert von langwirkenden Bronchodilatatoren in der Prävention von Exazerbationen bei COPD-Patienten

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1 Stellenwert von langwirkenden Bronchodilatatoren in der Prävention von Exazerbationen bei COPD-Patienten Prof. Dr. med. Dieter Ukena, Klinikum Bremen Ost ggmbh VNR: Gültigkeitsdauer: Einleitung Die chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) ist eine häufig progrediente Erkrankung der Atemwege und der Lunge, die üblicherweise durch eine unvollständig reversible Atemwegsobstruktion gekennzeichnet ist und häufig mit extrapulmonalen Begleiterscheinungen wie beispielsweise Muskelschwäche, Gewichtsverlust oder endokrinologischen Störungen einhergeht, die ihrerseits zum Gesamtbild der Krankheit beitragen können. Zusätzlich leiden viele Betroffene an Komorbiditäten wie zum Beispiel kardiovaskulären Erkrankungen, Osteoporose, Depression und Diabetes mellitus. In Deutschland sind nach Schätzungen ca % der über 40-jährigen Menschen von einer COPD betroffen, und die Anzahl an Erkrankungen wird nach Meinung von Experten in den nächsten Jahren noch weiter ansteigen [Vogelmeier et al. 2007]. Laut der Weltgesundheitsorganisation (WHO) sterben jedes Jahr weltweit drei Millionen Menschen an COPD, und bis 2030 wird die Krankheit vermutlich die dritthäufigste Todesursache sein [WHO 2013]. Die Hauptsymptome der COPD sind Dyspnoe, chronischer Husten und Auswurf [GOLD 2013]. Der Krankheitsverlauf ist durch eine zunehmende pulmonale Überblähung und ein zunehmendes Risiko für Exazerbationen gekennzeichnet, die sich stark auf die Lebensqualität der Betroffenen auswirken [Vogelmeier et al. 2007]. Zur Diagnose der COPD muss immer eine Lungenfunktionsanalyse durchgeführt werden, deren wichtigste Kenngrößen einer Atemwegsobstruktion die Messung der 1-Sekunden Kapazität (FEV 1 ), der inspiratorischen Vitalkapazität (VC) und die Bestimmung des Verhältnisses FEV 1 / VC sind. Entsprechend der Lungenfunktionseinschränkung wird die COPD in vier verschiedene Schweregrade eingeteilt (von Grad I bis IV). Bei einer leichtgradigen COPD (Schweregrad I) geht die Atemwegsobstruktion ohne eine signifikante FEV 1 -Verminderung (FEV 1 > 80%) einher, es besteht aber chronischer Husten und Auswurf. Bei der mittelgradigen COPD (Schweregrad II) liegt der FEV 1 -Wert zwischen 50% und 80% und der Tiffeneau- Index (FEV 1 /VC) < 70 %; insbesondere bei Belastung tritt eine Dyspnoe auf. Die schwere COPD (Schweregrad III) ist durch eine höhergradige Verminderung des FEV 1 - Wertes charakterisiert (zwischen 30% und 50%), und bei einem FEV 1 -Wert von < 30% liegt eine sehr schwere COPD (Schweregrad IV) vor [Vogelmeier et al. 2007]. Differentialdiagnostisch ist es wichtig, die COPD von einem Asthma zu unterscheiden, da die Erkrankungen unterschiedliche Therapien erfordern Bronchodilatatoren als erste Wahl bei COPD versus inhalative Kortikoide (ICS) bei Asthma bronchiale. Allerdings wird bei einem geringen Teil der Patienten (10-15%) sowohl Asthma als auch COPD diagnostiziert [Price et al. 2013, Gibson und Simpson 2009]. Ziel der medikamentösen Therapie der COPD ist das Fortschreiten der Krankheit zu mindern, Exazerbationen zu verhindern und die Lebensqualität durch Reduktion der Symptomatik (z.b. Dyspnoe) der Patienten zu verbessern. Zur Verfügung stehen kurzwirkende Anticholinergika (SAMA), langwirkende Anticholinergika (LAMA), kurzwirkende ß 2 -Sympathomimetika (SABA), langwirkende ß 2 -Sympathomimetika (LABA), Inhalative Kortikosteroide (ICS) und der Phosphodiesterase-4-Hemmer Roflumilast sowie Theophyllin. Letzteres spielt heutzutage bei der Behandlung der COPD jedoch nur noch eine stark untergeordnete Rolle. Bronchodilatatoren, wie Anticholinergika und ß 2 -Sympathomimetika, sind erste Wahl bei der Behandlung der stabilen COPD und werden sowohl in Monotherapie als auch in Kombination eingesetzt. Sie stellen die wichtigsten Therapeutika in der Langzeitbehandlung dar. ICS sollten hingegen aufgrund des erhöhten Nebenwirkungsrisikos nur bei Patienten mit schwergradiger COPD und häufigen Exazerbationen zum Einsatz kommen, bei denen langwirkende Bronchodilatatoren allein keinen ausreichenden Erfolg vorweisen. Roflumilast kann bei Patienten mit schwerer COPD und häufigen Exazerbationen eingesetzt werden [GOLD 2013]. Die schwierige Aufgabe des Arztes besteht darin, jedem Patienten eine geeignete medikamentöse Therapie zukommen zu lassen, die sich sowohl nach der Schwerestufe der Krankheit als auch der Exazerbationshäufigkeit des Patienten richtet. Die vorliegende Fortbildung gibt daher einen Überblick über die medikamentösen Optionen zur Prävention von Exazerbationen. 1

2 2. Exazerbationen Die Vermeidung von Exazerbationen ist ein wichtiges Behandlungsziel bei der COPD und nimmt in den aktuellen GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease)-Empfehlungen einen großen Stellenwert ein. So wird nunmehr empfohlen, bei der Diagnose nicht nur die Lungenfunktion sondern auch das Exazerbationsrisiko sowie die Symptomatik des Patienten miteinzubeziehen [GOLD 2013]. Eine COPD-Exazerbation ist laut den GOLD-Empfehlungen sowie den deutschen COPD-Leitlinien ein akutes Ereignis, welches durch eine Verschlechterung der respiratorischen Symptome definiert wird. Diese Änderungen müssen über die normalen Tagesschwankungen hinausgehen und sollten zu einem Wechsel der Medikation führen [GOLD 2013, Vogelmeier et al. 2007]. Eine zunehmende Dyspnoe ist das Leitsymptom der akuten Exazerbation, die häufig mit vermehrtem Husten, Zunahme von Menge und Viskosität des Sputums und/oder gelb-grüner Verfärbung des Auswurfs, Engegefühl im Brustraum und gelegentlich Fieber einhergeht [Vogelmeier et al. 2007]. Es wird empfohlen, die Behandlung der akuten Exazerbation je nach Schwere der Exazerbation entweder ambulant oder stationär durchzuführen (Abbildung 1). Während leichtgradige und mittelgradige Exazerbationen normalerweise ambulant behandelt werden können, sollte eine schwere Exazerbation definitionsgemäß immer stationär therapiert werden [Vogelmeier et al. 2007] Ätiologie und Auswirkungen von Exazerbationen Die meisten Exazerbationen werden durch bakterielle und virale Infektionen verursacht. Ko-Infektionen, bei denen sowohl Bakterien als auch Viren vorkommen, wurden in 25% der Exazerbationen nachgewiesen. Die betroffenen Patienten zeigen insgesamt eine schlechtere Prognose bezüglich der Lungenfunktion und der Dauer von Krankenhausaufenthalten [Papi et al. 2006]. Eine Exazerbation kann jedoch auch durch nicht-infektiöse Ursachen (z.b. Luftverschmutzung) hervorgerufen werden. In ca. 30% der Fälle kann die Ursache nicht identifiziert werden [Vogelmeier et al. 2007]. Die Häufigkeit der Exazerbationen nimmt gewöhnlich im Verlauf und mit der Schwere der Krankheit zu, allerdings gibt es einen spezifischen Patientenphänotyp, der eine hohe Exazerbationsrate ( 2 Exazerbationen/Jahr) unabhängig von der Schwere der Krankheit aufweist [Hurst et al. 2010]. Der bester Prädikator für zukünftige Exazerbationen ist die Exazerbationshäufigkeit des Patienten in der Vergangenheit [Hurst et al. 2010]. Exazerbationen wirken sich negativ auf die Lebensqualität von Patienten mit COPD aus. Die Symptomverschlechterung und die Verschlechterung der Lungenfunktion können mehrere Wochen anhalten [Ansari et al. 2012, Seemungal et al. 2009, Donaldson et al. 2002]. In prognostischer Hinsicht sind Exazerbationen wichtig, da jede Exazerbation zu einer beschleunigten Abnahme der Lungenfunktion führen kann. Darüber hinaus gehen schwere Exazerbationen mit einer erhöhten Mortalität einher. So konnte eine Meta-Analyse zeigen, dass 6,7% der Patienten mit einer schweren Exazerbation daran im Krankenhaus verstarben [Hoogendoorn et al. 2011]. Allerdings geht die kritische Phase über die Länge des Krankenhausaufenthaltes hinaus und die Mortalitätsrate steigt nach 3 bzw. 6 Monaten auf 18% bzw. 26% an, was noch einmal den hohen Stellenwert der Prävention von Exazerbationen verdeutlicht [Hoogendoorn et al. 2011]. Exazerbation: Zunahme von Atemnot und/oder Husten und/oder Auswurf 0 1 Vorbestehend: FEV 1 <30% S schwere Atemnot, hohes Alter, rasche Verschlechterung, Komorbidität ja stationär 2 nein ambulant 3 Therapie intensivieren: Bronchodilatatoren systemische Steroide 4 5 ja 6 Sputumverfärbung? Antibiotika nein 7 ja Besserung? nein 9 stationär 8 Fortsetzung der Therapie der stabilen COPD Abbildung 1: Management der akuten Exazerbationen [nach Vogelmeier et al. 2007] 2

3 2.2. Pathophysiologie von Exazerbationen Eine akute Exazerbation ist gekennzeichnet durch eine Steigerung der Inflammation der Atemwege. Hieraus resultiert ein Ungleichgewicht des Ventilations-Perfusions-Verhältnisses, das zu einer verstärkten Lungenüberblähung, Dyspnoe, Hypoxämie und Hyperkapnie führt [Barberà et al. 1997]. Auch auf zellulärer Ebene treten während einer Exazerbation Veränderungen auf: Während beim Fortschreiten der stabilen COPD die Inflammation durch einen Anstieg von Neutrophilen, Makrophagen und CD8+ Lymphozyten gekennzeichnet ist [O Donnell et al. 2006], steigt während einer akuten Exazerbation bakteriell oder viral ausgelöst hauptsächlich die Anzahl von Neutrophilen an [Papi et al. 2006]. In einigen Fällen treten auch Inflammationen auf, die ähnlich wie beim Asthma durch einen Anstieg von Eosinophilen im Sputum und in den Bronchialwänden gekennzeichnet sind. Diese Form scheint insbesondere für schwere Exazerbationen typisch [Siva et al. 2007] und wird vermutlich hauptsächlich durch virale Infektionen hervorgerufen [Papi et al. 2006]. 3. Die Rolle von inhalativen Kortikosteroiden und Bronchodilatatoren bei Exazerbationen 3.1. Medikamentöse Therapie laut Leitlinien und in der Praxis Die Bedeutung der Exazerbationen wird, neben der Symptomkontrolle, in den neuen GOLD-Empfehlungen widergespiegelt. COPD-Patienten mit einer hohen Exazerbationshäufigkeit werden dementsprechend in eine Patientengruppe mit höherem Schweregrad eingeteilt (C und D), während Patienten mit lediglich einer oder keiner Exazerbation den niedrigeren Schweregradstufen A und B zugeteilt werden [GOLD 2013]. Im Allgemeinen gelten Bronchodilatatoren als erste Wahl bei der Behandlung der COPD. Eine Übersicht der Empfehlungen der GOLD-Initiative aus dem Jahr 2013 ist in Tabelle 1 gegeben. Momentan verfügbare LABAs sind Salmeterol (Wirkdauer 12 Stunden nach einmaliger Applikation), Formoterol (12 Stunden wirkend) sowie Indacaterol (24 Stunden wirkend). Als LAMAs stehen Aclidinium (12 Stunden wirkend) sowie Tiotropium und Glycopyrronium (jeweils 24 Stunden wirkend) zur Verfügung. Aus der Tabelle 1 ist zu entnehmen, dass erst bei Patienten mit signifikanter Exazerbationshäufigkeit (Gruppe C und D) zusätzlich ICS wie z.b. Fluticasonpropionat oder Budesonid eingesetzt werden sollen. Auch wird empfohlen orale Kortikosteroide wie Prednisolon nicht zur Prävention von Exazerbationen, sondern nur zur akuten Behandlung einer mittelschweren bis schweren Exazerbation einzusetzen [GOLD 2013, Vogelmeier et al. 2007]. Dabei ist zu beachten, dass die akute Therapie mit oralen Kortikosteroiden nicht über Tage hinausgeht, da sie in der Langzeittherapie mit einem hohen Nebenwirkungsrisiko einhergeht [GOLD 2013]. Diese Empfehlungen finden sich gleichermaßen sowohl in den deutschen COPD-Leitlinien [Vogelmeier et al. 2007] als auch in dem Report der GOLD-Initiative aus dem Jahr 2013 [GOLD 2013]. Allerdings werden sie zu einem großen Teil nicht in die Praxis umgesetzt. So wurde Tabelle 1: Medikamentöse Behandlung von COPD nach Symptomatik und Exazerbationshäufigkeit [nach GOLD 2013] Gruppe GOLD- Klassifikation Symptome* Exazerbationen pro Jahr Erste Wahl Alternative Wahl A 1-2 Wenige 1 B 1-2 Viele 1 C 3-4 Wenige 2 LAMA LABA ICS + LABA LAMA LAMA + LABA LAMA + LABA LAMA + PDE-4-Inhibitor LABA + PDE-4-Inhibitor D 3-4 Viele 2 LAMA ICS + LABA + LAMA ICS + LABA + PDE-4-Inhibitor LAMA + LABA LABA + PDE-4-Inhibitor * mmrc (modified Medical Research Council scale) = 0-1, CAT (COPD Assessment Test) < 10: wenige Symptome; mmrc 2, CAT 10: viele Symptome SAMA: Kurzwirkende Anticholinergika; SABA: Kurzwirkende ß 2 -Sympathomimetika; LAMA: Langwirkende Anticholinergika; LABA: Langwirkende ß 2 -Sympathomimetika; ICS: Inhalative Kortikosteroide PDE-4-Inhibitor: Phosphodiesterase-4-Inhibitor 3

4 in einer deutschen Studie aus dem Jahr 2006 gezeigt, dass 53,9% der Hausärzte und 30,4% der Pneumologen sich nicht an die Leitlinien zur Verschreibung von ICS hielten [Glaab et al. 2006]. Darüber hinaus wurden orale Kortikosteroide von der Mehrheit der Ärzte (74,7% der Hausärzte und 66,3% der Pneumologen) als Langzeittherapie von mehr als drei Monaten verschrieben [Glaab et al. 2006]. Bislang ist nicht bekannt, ob sich diese Diskrepanz zwischen Leitlinie und Praxisumsetzung in den vergangen Jahren in Deutschland verbessert hat, aber eine kürzlich veröffentlichte Studie aus der Schweiz deutet darauf hin, dass diese Problematik weiterhin besteht [Steurer-Stey et al. 2012]. So wurden in 38% der milden und in 43% der moderaten COPD-Erkrankungen weiterhin ICS verschrieben [Steurer-Stey et al. 2012] Studienlage zur Prävention von Exazerbationen Es existieren zahlreiche Studien, die die Wirksamkeit von ICS und Bronchodilatatoren zur Prävention von Exazerbationen belegen. Die wichtigsten Studien sind zur Übersicht in Tabelle 2 (Seite 6) dargestellt. In der ISOLDE-Studie aus dem Jahr 2000 wurde zum ersten Mal die Wirksamkeit von ICS bei der Prävention von Exazerbationen nachgewiesen [Burge et al. 2000]. So reduzierte die Einnahme von Fluticason die jährliche Exazerbationsrate um ca. 25% verglichen mit einer Placebo-Therapie [Burge et al. 2000]. Eine Folgestudie zeigte auf, dass dieser Effekt hauptsächlich bei Patienten mit schwerer COPD vorhanden war, während der Einsatz von Fluticason bei Patienten mit leichtgradiger COPD zu keinem positiven Effekt führte [Jones et al. 2003]. In den folgenden Jahren wurde hauptsächlich die Wirksamkeit von ICS in Kombination mit Bronchodilatatoren auf die Prävention von Exazerbationen untersucht. In der 12-monatigen TRISTAN-Studie (n = 1.465), in der die Kombination von Salmeterol/Fluticason mit Placebo sowie den Monotherapien verglichen wurde, reduzierten alle 3 Therapieansätze im Vergleich zu Placebo die Exazerbationshäufigkeit [Calverley et al. 2003b]. Zwischen den einzelnen 3 Gruppen konnten jedoch keine signifikanten Unterschiede festgestellt werden (0,97 Exazerbationen/Jahr bei der Kombination, 1,04 Exazerbationen/ Jahr bei Salmeterol und 1,05 Exazerbationen/Jahr bei Fluticason) [Calverley et al. 2003b]. Die größer angelegte TORCH-Studie mit Patienten untersuchte über einen Zeitraum von 3 Jahren ebenfalls die Kombination Salmeterol/Fluticason [Calverley et al. 2007]. Ähnlich wie in der TRISTAN-Studie konnten sowohl die Kombinationstherapie als auch die einzelnen Wirkstoffe die Exazerbationsrate senken. Allerdings war die Kombinationstherapie Salmeterol/Fluticason sowohl der Monotherapie mit Salmeterol (p < 0,001) als auch derjenigen mit Fluticason (p = 0,02) bezüglich der Reduktion moderater bis schwerer Exazerbationen (Exazerbationen, die mit oralen Kortikosteroiden behandelt wurden) signifikant überlegen [Calverley et al. 2007]. Die Häufigkeit schwerer Exazerbationen, die eine stationäre Behandlung erforderten, wurde hingegen durch Salmeterol alleine genauso stark gesenkt wie durch die Kombinationstherapie [Calverley et al. 2007]. Bei Studien zu dem LABA Formoterol wurde gezeigt, dass nur die Kombination mit dem ICS Budesonid zu einer Reduktion der Exazerbationsrate führte, während eine Monotherapie mit Formoterol keinen entsprechenden Effekt ausübte [Calverley et al. 2003a, Szafranski et al. 2003]. Hervorzuheben ist, dass die Prävention von Exazerbationen in der Regel nicht der primäre Wirksamkeitsparameter in den Studien war. Neben den Studien zu der Wirksamkeit von LABAs liegen auch mehrere Studien zur Wirksamkeit von LAMAs in der Prävention von Exazerbationen vor. So konnte in einer 12-monatigen Studie aus dem Jahr 2002 (n = 921) gezeigt werden, dass zum einen Patienten, die mit Tiotropium behandelt wurden, signifikant weniger Exazerbationen aufwiesen als Placebo-behandelte Patienten und zum anderen, dass der Zeitpunkt bis zu der ersten Exazerbation bei einer Behandlung mit Tiotropium verzögert eintrat [Casaburi et al. 2002]. Diese Ergebnisse konnten in der 4-jährigen UPLIFT-Studie mit Patienten bestätigt werden [Tashkin et al. 2008]. Tiotropium reduzierte hier effektiv die Exazerbationshäufigkeit um 14% (p < 0,001) und verzögerte die Zeit bis zur ersten Exazerbation (16,7 Monate bei Tiotropium versus 12,5 Monate bei Placebo) [Tashkin et al. 2008]. Im direkten Vergleich mit Salmeterol konnte Tiotropium eine bessere Wirksamkeit bei Exazerbationen aufweisen [Vogelmeier et al. 2013, Vogelmeier et al. 2011]. Die POET-Studie sowie die folgende Gruppenanalyse der Daten zeigten, dass Tiotropium dem Wirkstoff Salmeterol bei Patienten mit mittelgradiger bzw. mit schwerer COPD überlegen war, die jährliche Exazerbationsrate senkte sowie den Zeitpunkt bis zur ersten Exazerbation nach hinten verschob [Vogelmeier et al. 2013, Vogelmeier et al. 2011]. Dies ist vermutlich darauf zurückzuführen, dass Tiotropium eine konstante Serumkonzentration über 24 Stunden hält, während im Falle von Salmeterol der Serumkonzentrationsverlauf aufgrund der zweimal täglichen Einnahme stärkeren Schwankungen unterliegt (Abbildung 2, Seite 5) [Beeh und Beier 2010]. In der einjährigen OPTIMAL-Studie wurden neben Tiotropium auch die Kombinationen Tiotropium + Salmeterol und Tiotropium + Salmeterol/Fluticason untersucht. Es konnten keine Unterschiede zwischen den Exazerbationsraten festgestellt werden [Aaron et al. 2007]. Der direkte Vergleich von Tiotropium mit der Kombination Salmeterol/Fluticason zeigte ebenfalls keine Unterschiede bei der allgemeinen Exazerbationsrate [Wedzicha et al. 2008]. Die beiden Therapieformen unterschieden sich jedoch bezüglich der Art der Exazerbationen. So reduzierte Tiotropium effektiver Exazerbationen, die Antibiotika benötigten, während in der Salmeterol/Fluticason-Gruppe die Anzahl an Exazerbationen, die orale 4

5 + 1 x täglich 2 x täglich 3 x täglich Tal-FEV 1 Atemwegswerte Zeit (Stunden) Abbildung 2: Schematische Darstellung der Effekte langwirkender (einmal oder zweimal täglich) oder kurzwirkender (viermal täglich) Bronchodilatatoren über einen Zeitraum von 24 Stunden [modifiziert nach Beeh und Beier 2010] Kortikosteroide benötigten, reduziert war [Wedzicha et al. 2008]. Dies könnte ein interessanter Ansatz für die Auswahl der Therapeutika sein. So könnte eine Monotherapie mit Tiotropium besser für Patienten geeignet sein, die zu bakteriellen Exazerbationen neigen, während eine LABA/ICS-Kombination einen effektiven Behandlungsansatz bei Patienten darstellen würde, bei denen die Exazerbationen viral bedingt durch einen Anstieg von Eosinophilen charakterisiert sind [Wedzicha et al. 2012]. Ein weiterer relativ neu auf dem Markt erhältlicher Wirkstoff ist das einmal täglich einzunehmende LAMA Glycopyrronium. Erste Studien zeigten, dass Glycopyrronium auch bei der Prävention von Exazerbationen wirksam ist. So verlängerte eine einmal tägliche Einnahme von 50 μg Glycopyrronium die Zeit bis zur ersten Exazerbation um 31% (bei einer Therapiedauer von 26 Wochen) gegenüber einer Behandlung mit Placebo [Buhl und Banerji 2012]. In einer dreiarmigen Studie (Glycopyrronium 50 μg, Placebo, Tiotropium 18 μg open-label) mit einer Laufzeit von 1 Jahr reduzierte Glycopyrronium die Exazerbationsrate um 34% im Vergleich zu Placebo [Kerwin et al. 2012]. Die bronchodilatatorische Wirkung eines LAMA und eines LABA ist gleichwertig. Aus jedem Wirkprinzip resultiert eine eigenständige Bronchodilatation mit einer Zunahme des FEV 1 bei den am häufigsten untersuchten Patienten mit mittel- bis schwergradiger COPD in einer Größenordnung von rund 100 ml [Kerwin et al. 2012, D Urzo et al. 2011, Balint et al. 2009]. Durch Kombination von LAMA und LABA wird eine komplementäre Wirkung erzielt, die über den Effekt einer Monotherapie hinausgeht. Dies ist in Studien belegt worden und zeigt sich zum Beispiel für die Kombinationen Indacaterol plus Tiotropium (24 Stunden wirksamer LAMA) im Vergleich zur Monotherapie mit Tiotropium [Mahler et al. 2012] sowie für Formoterol (12 Stunden wirksamer LABA) plus Tiotropium im Vergleich zu Tiotropium allein [Tashkin et al. 2009]. 3.3 Nebenwirkungen von inhalativen Kortikosteroiden und Bronchodilatatoren COPD-Patienten weisen ein erhöhtes Risiko auf eine Pneumonie, Osteoporose bzw. Diabetes zu entwickeln [Price et al. 2013]. Da ICS oft in relativ hohen Dosen (z.b μg Fluticasonpropionat/Tag) bei COPD-Patienten verschrieben werden, werden häufig unerwünschte Nebenwirkungen hervorgerufen bzw. ein ohnehin erhöhtes Risiko für eine Erkrankung noch verstärkt [Price et al. 2013]. Die zusätzliche Gabe von oralen Kortikosteroiden führt ggf. zu einer weiteren Potenzierung dieses Risikos [Price et al. 2013]. So wurde in der Studie von Ernst et al. gezeigt, dass die Einnahme von Fluticason das Risiko an Pneumonie zu erkranken und ins Krankenhaus eingeliefert zu werden um 70% erhöhte, und dass der Anstieg des Risikos mit der Höhe der Fluticasonpropionat-Dosis einherging [Ernst et al. 2007]. In einer vor kurzem veröffentlichten Meta-Analyse von Loke et al. zeigte sich, dass durch die Einnahme von ICS eine dosisabhängige Steigerung von Knochenbrüchen auftrat [Loke et al. 2011]. Hier führte jede Dosissteigerung von 500 μg (äquivalent zu Beclometason-Dosierungen) zu einer Risikoerhöhung von Knochenbrüchen um 9% [Loke et al. 2011]. Darüber hinaus erhöht eine Therapie mit ICS das Risiko an Diabetes zu erkranken sowie das Risiko einer Verschlechterung von bereits diagnostiziertem Diabetes [Suissa et al. 2010]. Dieses Risiko stieg, wie auch bei Pneumonie und Knochenbrüchen beobachtet, mit zunehmender Erhöhung der ICS-Dosis an. Bronchodilatatoren haben im Vergleich zu ICS ein günstigeres Nebenwirkungsprofil insbesondere auch in der Langzeittherapie [Vogelmeier et al. 2007]. So wird bei der Therapie mit LAMAs oftmals nur Mundtrockenheit beobachtet. Bei der Behandlung mit ß 2 -Sympathomimetika 5

6 Tabelle 2: Übersicht der wichtigsten klinischen Studien zur Behandlung der COPD mit Ergebnissen zur Prävention von Exazerbationen Studie Wirkstoffe Patienten (n) Dauer Hauptergebnisse Casaburi [Casaburi et al. 2002] Monate TIO reduzierte Exazerbationen um 20%, verlängerte die Zeit zur ersten Exazerbation und verringerte die Anzahl von exazerbationsbedingten Krankenhausaufenthalten um 47% Szafranski [Szafranski et al. 2003] Monate BF reduzierte die jährliche Rate schwerer Exazerbationen signifikant um 24% gegenüber PCB und 23% gegenüber FOR jedoch nicht gegenüber BUD; Monotherapien hatten keinen signifikanten Effekt auf die Exazerbationsrate TRISTAN [Calverley et al. 2003b] Monate Alle drei Therapien reduzierten signifikant die Häufigkeit von Exazerbationen gegenüber PCB (SAL: 20%; FP: 19% und SFP: 25%) TORCH [Calverley et al. 2007] Jahre SFP reduzierte die jährliche Exazerbationsrate um 25%; Kombination signifikant besser als Monotherapien bei moderaten Exazerbationen; bei schweren Exazerbationen kein Unterschied zwischen SFP und SAL: Beide senkten signifikant die Exazerbationsraten gegenüber PCB OPTIMAL [Aaron et al. 2007] Monate Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen den drei Gruppen in Bezug auf die Exazerbationsraten und die Zeit bis zur ersten Exazerbation INSPIRE [Wedzicha et al. 2008] Jahre Es gab keine Unterschiede zwischen den jährlichen Exazerbationsraten; TIO reduzierte Exazerbationen, die Antibiotika benötigen; SFP reduzierte Exazerbationen, die orale Kortikosteroide benötigen UPLIFT [Tashkin et al. 2008] Jahre TIO verlängerte die Zeit bis zur ersten Exazerbation (16,7 Monate vs. 12,5 Monate bei PCB); TIO reduzierte die Anzahl von Exazerbationen um 14% POET [Vogelmeier et al. 2011] Monate TIO verlängerte die Zeit bis zur ersten Exazerbation gegenüber SAL (187 Tage vs. 145 Tage); TIO reduzierte die Anzahl von moderaten Exazerbationen um 14% und von schweren Exazerbationen um 28% GLOW2 [Kerwin et al. 2012] Wochen Glycopyrronium reduzierte die Exazerbationsrate um 34% gegenüber PCB; Glycopyrronium und TIO verlängerten die Zeit bis zur ersten Exazerbation BF: Budesonid/Formoterol; BUD: Budesonid; FOR: Formoterol; FP: Fluticasonpropionat; PCB: Placebo; SAL: Salmeterol; SFP: Salmeterol/Fluticasonpropionat; TIO: Tiotropium 6

7 können vor allem Herzrhythmusstörungen auftreten, so dass insbesondere bei Patienten mit Herzinsuffizienz und koronarer Herzkrankheit und Neigung zu Herzrhythmusstörungen der Einsatz dieser Therapeutika unter sorgfältiger Kontrolle von Arrhythmien und koronaren Ischämiezeichen erfolgen sollte. Weitere Nebenwirkungen von LABAs sind Tremor und Hypokaliämie [Vogelmeier et al. 2007]. Insgesamt zeigt eine Monotherapie mit LABAs weniger Nebenwirkunken als eine Kombinationstherapie bestehend aus LABA und ICS [Rodrigo et al. 2009]. Dementsprechend sollten bei einer Therapie immer Nutzen und Risiko der einzelnen Behandlungsstrategien abgewogen werden. 3.4 Welche Patienten profitieren von welcher Therapie? Die Basis der COPD-Therapie sollte immer die Bronchodilatation sein. Insgesamt zeigt die Studienlage, dass langwirkende Bronchodilatoren effektiv zur Prävention von Exazerbationen eingesetzt werden können. Erst für Patienten, die trotz maximaler Bronchodilatation wiederholt Exazerbationen entwickeln, sollten ICS ins Spiel kommen [GOLD 2013]. Im Allgemeinen profitieren hauptsächlich zwei Patientengruppen von einer Therapie mit ICS. Dies sind zum einen die geringe Anzahl an Patienten, die sowohl an Asthma als auch COPD leiden (10-15%) und bei denen eine Monotherapie mit Bronchodilatatoren auf Grund des Asthmas ausgeschlossen ist [Price et al. 2013]. Zum anderen profitieren möglicherweise COPD-Patienten, bei denen besonders häufig Exazerbationen ( 2 Exazerbationen/ Jahr) auftreten und die oftmals einen eosinophilen Exazerbationsphänotyp vorweisen [Price et al. 2013]. Da Exazerbationsraten über die Jahre hinweg meistens konstant bleiben, kann aus der Krankheitsgeschichte des Betroffenen geschlossen werden, ob es sich bei dem Patienten um einen Häufigexazerbierer handelt. Alle anderen COPD-Patienten sollten hingegen mit langwirkenden Bronchodilatatoren allein oder in der Kombination behandelt werden [GOLD 2013]. So wurde gezeigt, dass eine Kombination aus Indacaterol und Tiotropium einer Tiotropium-Monotherapie signifikant überlegen war und unter anderem zu einer erhöhten Verbesserung des sog. Tal-FEV 1 führte [Mahler et al. 2012]. ICS hingegen besitzen nur kurzzeitig einen positiven Einfluss auf den FEV 1 -Wert und zeigen nach einer mehr als 6-monatigen Therapie keine Auswirkungen mehr auf die Verschlechterung der FEV 1 -Werte [Soriano et al. 2007]. Bei Patienten, die bereits ICS erhalten, muss abgewogen werden, ob sich eine Therapieumstellung anbietet. Diese ist insbesondere bei Betroffenen zu empfehlen, bei denen die ICS-Gabe zu einem hohen Nebenwirkungsrisiko führt, wie z.b. bei Patienten mit Komorbiditäten und/ oder höherem Alter. Das Risiko einer Verschlechterung des Gesundheitszustandes nach dem Absetzen der ICS ist jedoch laut einer Meta-Analyse von Nadeem et al. relativ gering und führt nur zu einer leichten, aber nicht signifikanten Erhöhung der Exazerbationsrate [Nadeem et al. 2011]. 4. Fazit Die Entscheidung, welche Therapie bei COPD-Betroffenen zum Einsatz kommt, sollte bei jedem Patienten individuell getroffen werden. Langwirkende Bronchodilatatoren allein oder in der Kombination führen zu einer Verminderung des Exazerbationsrisiko und haben im Vergleich zu ICS ein günstigeres Nebenwirkungsprofil. Risiko und Nutzen einer ICS-Therapie sollten sorgfältig abgewogen werden. Bei einer erheblichen Anzahl von Patienten ist der frühzeitige Einsatz von ICS fraglich, da hier in der Langzeittherapie das Nebenwirkungsrisiko höher ist als der potentielle Nutzen. 5. Literatur 1. Aaron SD, Vandemheen KL, Fergusson D, et al. 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8 11. Casaburi R, Mahler DA, Jones PW, et al. A long-term evaluation of once-daily inhaled tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2002;19(2): D Urzo A, Ferguson GT, van Noord JA, et al. Efficacy and safety of once-daily NVA237 in patients with moderate-to-severe COPD: the GLOW1 trial. Respir Res 2011;12: Donaldson GC, Seemungal TA, Bhowmik A, et al. Relationship between exacerbation frequency and lung function decline in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2002;57(10): Ernst P, Gonzalez AV, Brassard P, et al. Inhaled corticosteroid use in chronic obstructive pulmonary disease and the risk of hospitalization for pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2007;176(2): Gibson PG, Simpson JL. The overlap syndrome of asthma and COPD: what are its features and how important is it? Thorax 2009;64(8): Glaab T, Banik N, Rutschmann OT, et al. National survey of guideline-compliant COPD management among pneumologists and primary care physicians. 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9 Impressum Autor: Prof. Dr. med. Dieter Ukena Klinikum Bremen-Ost ggmbh, Bremen Redaktion: Dr. Martina Reitz KW medipoint, Köln Layout: Tim Willenbrink CreativePixel, Bad Honnef Veranstalter: CME medipoint, Nürnberg Mit freundlicher Unterstützung der Novartis Pharma GmbH, Nürnberg. Der Sponsor nimmt keinen Einfluss auf die zertifizierte Fortbildung. 9

10 Lernkontrollfragen Bitte kreuzen Sie jeweils nur eine Antwort an. 1. Welche Aussage zur COPD ist falsch? a. Die COPD ist eine häufig progrediente Erkrankung der Atemwege und der Lunge. b. In Deutschland sind ca % der über 40-jährigen Menschen von einer COPD betroffen. c. Die COPD ist durch eine vollständig reversible Atemwegsobstruktion nach Inhalation von Bronchodilatatoren gekennzeichnet. d. Bis 2030 wird die COPD weltweit vermutlich die dritthäufigste Todesursache sein. e. Die Hauptsymptome der COPD sind Dyspnoe, chronischer Husten und Auswurf. 2. Welche Aussage zur Schweregradeinteilung der COPD ist richtig? a. Mittelgradige COPD (Schweregrad II): FEV 1 -Wert liegt zwischen 40% und 70%. b. Sehr schwere COPD (Schwergrad IV): FEV 1 -Wert liegt unter 30%. c. Leichtgradige COPD (Schweregrad I): FEV 1 -Wert liegt über 70%. d. Schwere COPD (Schwergrad III): FEV 1 -Wert liegt zwischen 30% und 60%. e. Mittelgradige COPD (Schweregrad II): Tiffeneau-Index liegt unter 50%. 3. Welche Aussage zur Pharmakotherapie der COPD ist richtig? a. Basistherapeutika sind niedrig dosierte inhalative Kortikosteroide. b. Die Dauertherapie mit systemischen Kortikosteroiden ist praktisch nebenwirkungsfrei. c. Die Therapie mit Roflumilast ist vor allem bei Patienten mit einer geringen Exazerbationshäufigkeit geeignet. d. Bronchodilatatoren sind die wichtigsten Langzeittherapeutika. e. Theophyllin ist das Mittel der ersten Wahl bei der Behandlung der COPD. 4. Welche Aussage zu Exazerbationen ist falsch? a. Das Exazerbationsrisiko sollte in die Schweregradbeurteilung des Patienten einbezogen werden. b. Eine COPD-Exazerbation ist ein akutes Ereignis, welches durch eine Verschlechterung der respiratorischen Symptome, welche über die täglichen Schwankungen hinausgeht, definiert wird. c. Eine zunehmende Dyspnoe ist ein Leitsymptom der akuten Exazerbation. d. Eine akute Exazerbation geht häufig mit vermehrtem Husten und Zunahme von Menge und Viskosität des Sputums einher. e. Eine akute Exazerbation sollte immer stationär therapiert werden. 5. Welche Aussage zur Ätiologie und Auswirkungen von Exazerbationen ist falsch? a. Die meisten Exazerbationen werden durch bakterielle und virale Infektionen verursacht. b. In ca. 70% der Exazerbationen kann keine genaue auslösende Ursache festgestellt werden. c. Es gibt einen spezifischen Patientenphänotyp, der eine hohe Exazerbationsrate ( 2 Exazerbationen/Jahr) unabhängig von der Schwere der Krankheit aufweist. d. Der beste Prädikator für zukünftige Exazerbationen ist die Exazerbationshäufigkeit des Patienten in der Vergangenheit. e. Schwere Exazerbationen gehen mit einer erhöhten Mortalität einher. 10

11 6. Welche Aussage zur Pathophysiologie der Exazerbationen ist richtig? a. Bei einer akuten Exazerbation kommt es zu einer Hypokapnie. b. Das Fortschreiten der stabilen COPD ist hauptsächlich durch einen Anstieg von Eosinophilen gekennzeichnet. c. Bei einer akuten Exazerbation kommt es hauptsächlich zu einem Anstieg von Makrophagen. d. Einige Fälle von Exazerbationen sind durch einen Anstieg von Eosinophilen im Sputum und in den Bronchialwänden gekennzeichnet. e. Bakterielle Infektionen sind die einzigen Auslöser schwerer Exazerbationen. 7. Welche Aussage zur medikamentösen Therapie von Exazerbationen ist falsch? a. Bronchodilatatoren sind Medikamente erster Wahl. b. Glycopyrronium gehört zu den langwirkenden Anticholinergika und hat eine Wirkdauer von 24 Stunden. c. ICS sollten erst bei Patienten mit signifikanter Exazerbationshäufigkeit zusätzlich zu Bronchodilatatoren eingesetzt werden. d. Orale Kortikosteroide sollten nicht zur Prävention von Exazerbationen eingesetzt werden. e. Die Therapie von mittelschweren bis schweren Exazerbationen mit oralen Kortikosteroiden sollte mindestens 21 Tage andauern. 8. Welche Aussage zum Wirkstoff Glycopyrronium ist richtig? a. Glycopyrronium zählt zu den LABAs. b. Glycopyrronium muss zweimal täglich eingenommen werden. c. Glycopyrronium sollte nicht länger als 14 Tage eingenommen werden. d. Glycopyrronium ist wirksam bei der Prävention von Exazerbationen. e. Glycopyrronium zählt zu den SAMAs. 9. Welche Aussage zu den Nebenwirkungen von ICS und Bronchodilatatoren ist falsch? a. Die Einnahme von ICS kann zu einer dosisabhängigen Steigerung von Knochenbrüchen führen. b. In der Langzeittherapie haben Bronchodilatatoren ein günstigeres Nebenwirkungsprofil als ICS. c. Die Therapie mit LAMAs geht häufig mit Haarausfall einher. d. Bei der Therapie mit ß 2 -Sympathomimetika können Herzrhythmusstörungen auftreten. e. Nebenwirkungen von LABAs sind Tremor, Hypokaliämie und Herzrhythmusstörungen. 10. Welche Aussage ist falsch? a. Die Basis der COPD-Therapie sollte immer die Gabe von Bronchodilatatoren sein. b. Eine Monotherapie mit kurzwirkenden Bronchodilatatoren ist insbesondere bei Patienten, die sowohl an Asthma als auch COPD leiden, indiziert. c. COPD-Patienten mit einem eosinophilen Exazerbationsphänotyp profitieren möglicherweise von einer Zusatztherapie mit ICS. d. Die freie Kombination eines LAMAs mit einem LABAs übertrifft die jeweilige Monotherapie hinsichtlich der Bronchodilatation, wie z.b. für die Kombination aus Tiotropium und Indacaterol im Vergleich zu Tiotropium allein gezeigt wurde. e. ICS besitzen nur kurzzeitig einen positiven Einfluss auf den FEV 1 -Wert. 11

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13 Auswertung der Lernerfolgskontrolle Stellenwert von langwirkenden Bronchodilatatoren in der Prävention von Exazerbationen bei COPD-Patienten Fax-Nr Bitte die Angaben zur Person leserlich ausfüllen: Außendienst-Stempel EFN-Nummer eintragen oder Aufkleber aufkleben 1 2 a b c d e angestellt - Klinik angestellt - sonstiger Arbeitgeber Arztstempel

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15 Evaluation der Fortbildung Stellenwert von langwirkenden Bronchodilatatoren in der Prävention von Exazerbationen bei COPD-Patienten Bitte tragen Sie zur Qualitätssicherung der Fortbildung durch die Rückgabe des ausgefüllten Evaluationsbogens an den freiwillig Fax-Nr Bitte bewerten Sie nach dem Schulnoten-System (1 = ja, sehr, 6 = gar nicht) G) Diese Form der Fortbildung möchte ich auch zukünftig erhalten: ja nein H) Meine Fortbildungen verteilen sich prozentual wie folgt: % Präsenzveranstaltungen % digitale Fortbildung (Online, CD) % schriftliche Fortbildungen I) Wurden aus der Sicht Ihrer täglichen Praxis heraus wichtige Aspekte der Thematik nicht erwähnt? ja nein Wenn ja, welche? zu knapp abgehandelt? ja nein Wenn ja, welche? überbewertet? ja nein Wenn ja, welche? J) Welche Wünsche bleiben für künftige Fortbildungen offen? Vielen Dank für Ihre Mitarbeit! de

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