Arzneiverordnung in der Praxis THERAPIEEMPFEHLUNGEN DER ARZNEIMITTELKOMMISSION DER DEUTSCHEN ÄRZTESCHAFT 3. AUFLAGE 2007

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1 Arzneiverordnung in der Praxis THERAPIEEMPFEHLUNGEN DER ARZNEIMITTELKOMMISSION DER DEUTSCHEN ÄRZTESCHAFT 3. AUFLAGE 2007

2 Evidenz in der Medizin Die Wirksamkeit eines Arzneimittels bzw. einer therapeutischen Maßnahme kann nur dann als nachgewiesen gelten, wenn hierzu Belege, d. h. eine ausreichende»evidenz«, aus validen klinischen Prüfungen vorliegen. In der Wertigkeit haben Nachweise zum Erreichen bedeutender therapeutischer Ziele wie Reduktion von Morbidität und Mortalität Vorrang vor Nachweisen der Beeinflussung von Surrogatparametern wie z. B. Senkung von Blutdruck oder LDL-Cholesterin. Der Wirksamkeitsnachweis sollte wichtigste Grundlage für eine therapeutische Entscheidung sein. Die Therapieempfehlungen versuchen daher, insbesondere mit den»kategorien zur Evidenz«transparent zu machen, für welchen Wirkstoff und für welche Indikation eine Wirksamkeit belegt ist. Ergebnisse klinischer Studien können aber nur eine Grundlage der ärztlichen Therapieentscheidung sein, da eine Vielzahl individueller Gegebenheiten des einzelnen Patienten berücksichtigt werden muss und Unterschiede zwischen Studien- und Versorgungsrealität die Regel sind. Hinzu kommt, dass es nicht für alle therapeutischen Maßnahmen Belege zur Wirksamkeit gibt bzw. geben kann. Auch für diese Situation finden sich in den Therapieempfehlungen Hinweise. Letztlich ist der Arzt hier gefordert, auf der Basis bislang vorliegender Kenntnisse und Erfahrungen das für den Patienten Richtige zu tun. Kategorien zur Evidenz Aussage (z. B. zur Wirksamkeit) wird gestützt durch mehrere adäquate, valide klinische Studien (z. B. randomisierte kontrollierte klinische Studie) bzw. durch valide Metaanalysen oder systematische Reviews randomisierter kontrollierter klinischer Studien. Positive Aussage gut belegt. Aussage (z. B. zur Wirksamkeit) wird gestützt durch zumindest eine adäquate, valide klinische Studie (z. B. randomisierte kontrollierte klinische Studie). Positive Aussage belegt. Negative Aussage (z. B. zu Wirksamkeit oder Risiko) wird gestützt durch eine oder mehrere adäquate, valide klinische Studien (z. B. randomisierte kontrollierte klinische Studie), durch valide Metaanalysen bzw. systematische Reviews randomisierter kontrollierter klinischer Studien. Negative Aussage gut belegt. Es liegen keine sicheren Studienergebnisse vor, die eine günstige oder schädigende Wirkung belegen. Dies kann begründet sein durch das Fehlen adäquater Studien, aber auch durch das Vorliegen mehrerer, aber widersprüchlicher Studienergebnisse.

3 INHALT Empfehlungen zur Therapie der chronischen Herzinsuffizienz 3. Auflage 2007 Inhaltlich abgestimmt mit der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie Herz- und Kreislaufforschung (DGK). Arzneiverordnung in der Praxis, Band 34 Sonderheft 3 (Therapieempfehlungen), April 2007 VORWORT GRUNDLAGEN Vorbemerkungen zur Ätiologie, Pathogenese und Epidemiologie Definition und Klassifikation Diagnostik THERAPIE Indikationsstellung zur Prävention und Therapie Therapieziele Nicht medikamentöse Therapie Pharmakotherapie Weiterführende therapeutische Verfahren ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS LITERATUR ANHANG Kurzgefasster Leitlinien-Report zur Methodik

4 VORWORT 4 Obwohl kontrollierte Studien zur Pharmakotherapie der Herzinsuffizienz z. B. mit ACE-Hemmern eine Mortalitätsreduktion belegen und epidemiologische Untersuchungen auch auf eine Wirksamkeit der Pharmakotherapie bei einer breiten, nichtselektierten Patientenpopulation hinweisen, erscheint die medikamentöse Versorgung bislang noch nicht ausreichend (1 3). Daher ist es Aufgabe von Leitlinien, hier Transparenz zu schaffen, für welche Arzneimittel wichtige Endpunkte, wie z. B. die Mortalitätsreduktion, belegt sind und Empfehlungen für den differentiellen Einsatz von Arzneimitteln insbesondere auch in der hausärztlichen Praxis auszusprechen, die Evidenz und klinische Erfahrung gleichsam respektieren. Die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft hat 1998 gemeinsam mit der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie die erste deutsche, interdisziplinär erarbeitete und evidenzbasierte Therapieempfehlung zur Herzinsuffizienz herausgegeben, die in wechselseitiger Kooperation weiterentwickelt wurde und jetzt in 3. Auflage vorliegt. Nachdem in Deutschland nun mehrere evidenzbasierte Leitlinien (4;5) als sichere Grundlage für die Behandlung der Herzinsuffizienz vorliegen, stehen wie auch bei anderen Indikationen Implementierung und Durchsetzung durch alle Beteiligten im Gesundheitswesen als eigentliche Aufgabe noch bevor. Diese Therapieempfehlungen repräsentieren den Konsens der entsprechenden Fachmitglieder und allgemeinmedizinischen Kommissionsmitglieder und sind durch den Vorstand der Arzneimittelkommission beschlossen worden. Die Therapieempfehlungen wurden inhaltlich abgestimmt mit der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie Herz- und Kreislaufforschung (DGK). Sie lagen darüber hinaus der Deutschen Gesellschaft für Geriatrie (DGG) und der Deutschen Gesellschaft für Allgemeinmedizin (DEGAM) vor. Prof. Dr. med. R. Lasek Prof. Dr. med. H. Berthold Prof. Dr. med. W.-D. Ludwig Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft 1. Harder S, Thurmann P, Thierolf C, Klepzig H: Prescription of cardiovascular drugs in outpatient care: a survey of outpatients in a German university hospital. Int J Clin Pharmacol Ther 1998; 36: Johnson D, Jin Y, Quan H, Cujec B: Beta-blockers and angiotensin-converting enzyme inhibitors/receptor blockers prescriptions after hospital discharge for heart failure are associated with decreased mortality in Alberta, Canada. J Am Coll Cardiol 2003; 42: Masoudi FA, Rathore SS, Wang Y et al.: National patterns of use and effectiveness of angiotensin-converting enzyme inhibitors in older patients with heart failure and left ventricular systolic dysfunction. Circulation 2004; 110: Hoppe UC, Bohm M, Dietz R et al.: [Guidelines for therapy of chronic heart failure]. Z Kardiol 2005; 94: Muth C, Gensichen J, Butzlaff M: Deutsche Gesellschaft für Allgemeinmedizin (DEGAM) (Hrsg.): Herzinsuffizienz. DEGAM Leitlinie Nr. 9, omikron publishing, Herzinsuffizienz ~ 3. Auflage 2007 Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft

5 GRUNDLAGEN Vorbemerkungen zur Ätiologie, Pathogenese und Epidemiologie Eine chronische Herzinsuffizienz kann verschiedene Ursachen haben (Tabelle 1). Bei % der herzinsuffizienten Patienten beruhen Symptome auf einer ventrikulären Funktionsstörung, wobei in etwa 60 % der Fälle eine systolische Dysfunktion mit einer EF 40 % vorliegt (1). Bei Patienten mit klinischen Zeichen einer Herzinsuffizienz, aber überwiegend erhaltener systolischer Pumpfunktion geht man von einer diastolischen Herzinsuffizienz aus (2). Die häufigste Ursache einer Herzinsuffizienz in westlichen Ländern ist die koronare Herzkrankheit (54 70 %), die bei % dieser Patienten von einer arteriellen Hypertonie begleitet ist (3;4). Eine isolierte arterielle Hypertonie wird bei 9 20 % als Ursache der Herzinsuffizienz angenommen. Nach einer initialen myokardialen Schädigung (Druck-/Volumenüberlastung, Gewebeverlust) kommt es über eine Tabelle 1: Tabelle 1: Ursachen einer Herzinsuffizienz Koronare Herzkrankheit Arterielle Hypertonie Dilatative Kardiomyopathie Hypertrophe Kardiomyopathie Restriktive Kardiomyopathie Vitien Perikarderkrankungen Entzündliche Erkrankungen (z. B. Myokarditis) Stoffwechselstörungen (z. B. Hyperthyreose) Toxische Wirkungen (z. B. Chemotherapeutika) Bradykarde/tachykarde Arrhythmien Andere Tabelle 2: NYHA-Klassifikation bei Herzinsuffizienz lokale und systemische neuroendokrine Aktivierung zu einem ventrikulären Remodeling und einer weiteren myokardialen Zellschädigung (5). Aus der neuroendokrinen Aktivierung resultierten zudem eine periphere Vasokonstriktion, Flüssigkeitsretention und Neigung zu Arrhythmie sowie eine Zunahme der klinischen Symptomatik. Epidemiologie Die Herzinsuffizienz stellt eine der häufigsten internistischen Erkrankungen dar. In den letzten Jahrzehnten ist eine Zunahme der Prävalenz der chronischen Herzinsuffizienz festzustellen (6;7). In Europa wird die Zahl herzinsuffizienter Patienten auf mehr als zehn Millionen geschätzt. Eine vergleichbar große Patientengruppe weist darüber hinaus eine systolische kardiale Dysfunktion ohne Herzinsuffizienzsymptome auf. Prävalenz und Inzidenz sind altersabhängig. Im Alter von Jahren leiden weniger als 1 % der Bevölkerung an einer Herzinsuffizienz, zwischen dem 65. und 75. Lebensjahr bereits 2 5 % Funktionelle Klassifizierung I. Herzerkrankung ohne körperliche Limitation. Alltägliche körperliche Belastung verursacht keine inadäquate Erschöpfung, Rhythmusstörungen, Luftnot oder Angina pectoris. II. Herzerkrankung mit leichter Einschränkung der körperlichen Leistungsfähigkeit. Keine Beschwerden in Ruhe. Alltägliche körperliche Belastung verursacht Erschöpfung, Rhythmusstörungen, Luftnot oder Angina pectoris. III. Herzerkrankung mit höhergradiger Einschränkung der körperlichen Leistungsfähigkeit bei gewohnter Tätigkeit. Keine Beschwerden in Ruhe. Geringe körperliche Belastung verursacht Erschöpfung, Rhythmusstörungen, Luftnot oder Angina pectoris. IV. Herzerkrankung mit Beschwerden bei allen körperlichen Aktivitäten und in Ruhe. Bettlägrig. und bei über 80-Jährigen fast 10 % (4). Männer sind mit einer Relation von etwa 3 : 2 häufiger betroffen als gleichaltrige Frauen. Bei fast der Hälfte der Patienten mit Herzinsuffizienz besteht eine erhaltene systolische Pumpfunktion. Der Anteil von Patienten mit erhaltener Pumpfunktion nimmt mit dem Alter zu (8). Prognose Die Prognose von Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz wird durch den Grad der Störung der Pumpfunktion, die Symptomatik, die Belastbarkeit und Begleiterkrankungen beeinflusst (9). Etwa 92 % der Todesfälle durch eine Herzinsuffizienz treten bei Patienten im Alter über 65 Jahren auf. Die Sterblichkeit ist bei Männern ca. 25 % höher als bei Frauen (10 12). Die Letalität nimmt deutlich mit dem Schweregrad der kardialen Dysfunktion zu und wird zudem von der Therapie beeinflusst (13). So reicht die Einjahresletalität von 9 12 % bei Patienten im NYHA-Stadium II und III unter Medikation mit ACE-Hemmern (SOLVD- und Val-HeFT-Studie) (14;15) bis 52 % bei Patienten im NYHA-Stadium IV ohne ACE-Hemmer (CONSENSUS-Studie) (16). Die Prognose einer Herzinsuffizienz bei erhaltener Pumpfunktion ist ebenfalls ungünstig und war in aktuellen Studien besonders bei älteren Patienten nach der ersten stationären Aufnahme nur geringfügig besser als bei systolischer Herzinsuffizienz (8;17). Definition und Klassifikation Bei der Herzinsuffizienz ist das Herz nicht mehr in der Lage, die Gewebe mit genügend Blut und damit genügend Sauerstoff zu versorgen, um den Gewebestoffwechsel in Ruhe oder unter Belastung sicherzustellen (pathophysiologische Definition). Klinisch liegt dann eine Herzinsuffizienz vor, wenn typische Symptome (Dyspnoe, Müdigkeit, Flüssigkeitsretention) bestehen, denen ursächlich eine kardiale Funktionsstörung zugrunde liegt (18). Bei einer asymptomatischen linksventrikulären Dysfunktion besteht eine objektivierbare kardiale Dysfunktion, der Patient ist jedoch unter Therapie beschwerdefrei. 5 Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Herzinsuffizienz ~ 3. Auflage 2007

6 GRUNDLAGEN 6 Die Einteilung der Herzinsuffizienz kann nach der Klassifikation der New York Heart Association (NYHA) entsprechend der Leistungsfähigkeit des Patienten erfolgen (Tabelle 2). Ein Patient im NYHA-Stadium I hat dementsprechend eine objektive kardiale Dysfunktion, ist jedoch unter Therapie asymptomatisch. Darüber hinaus können Patienten nach der Klassifikation der American Heart Association, die mehr die Entstehung und Progredienz der Erkrankung berücksichtigt, eingestuft werden (Tabelle 3) (19). Diese Einteilung betont insbesondere mit den Stadien A und B die Bedeutung und Behandlungsnotwendigkeit von Erkrankungen, wie z. B. der arteriellen Hypertonie, der koronaren Herzkrankheit oder eines Diabetes mellitus, die als Risikofaktoren für eine Herzinsuffizienz anzusehen sind, bereits in Stadien, in denen noch keine funktionellen und/oder strukturellen Beeinträchtigungen vorliegen (20). Diagnostik Diagnose einer chronischen Herzinsuffizienz in der klinischen Praxis Die Sicherung der Diagnose einer chronischen Herzinsuffizienz beginnt mit einer gründlichen Anamnese und klinischen Untersuchung. Hierzu gehört zunächst die Suche nach kardialen und nicht kardialen Erkrankungen, insbesondere jenen, die Risikofaktoren für die Entwicklung einer Herzinsuffizienz sein können (siehe auch Tabelle 1). Wichtig sind aber auch Fragen nach Lebensweise (körperliche Aktivität, Alkoholund Tabakkonsum) und Arzneimitteleinnahme. Bestandteil einer initialen Untersuchung sind die Dokumentation von Gewicht, Größe, Bauch- und Hüftumfang (20). Für die Diagnose einer chronischen Herzinsuffizienz müssen charakteristische Symptome bestehen und eine kardiale Dysfunktion objektiviert werden (Tabellen 4 7). Bei einer asymptomatischen linksventrikulären Dysfunktion besteht eine objektivierbare kardiale Dysfunktion, der Patient ist jedoch unter Therapie beschwerdefrei. Symptome und klinische Zeichen der Herzinsuffizienz Symptome und klinische Zeichen können auf das Vorliegen einer Herzinsuffizienz hindeuten. Eine chronische Herzinsuffizienz muss jedoch durch objektive Tests bestätigt werden. Typische Symptome entsprechend der Framingham-Kriterien für die klinische Diagnose einer Herzinsuffizienz sind in Tabelle 4 aufgeführt (21). Elektrokardiogramm Bei einem völlig normalen EKG sollte die Diagnose einer chronischen Herzinsuffizienz sorgfältig überprüft werden. EKG-Veränderungen haben jedoch nur einen niedrigen positiv prädiktiven Wert für die Diagnose einer Herzinsuffizienz. Tabelle 3: Herzinsuffizienz-Klassifikation der American Heart Association Linksschenkelblock und breite Kammerkomplexe (> 120 ms) können in der Gruppe der Patienten mit NYHA III IV und EF < 35 % eine Indikation für einen biventrikulären Herzschrittmacher darstellen (siehe unten). Bei herzinsuffizienten Patienten finden sich meist Veränderungen im EKG, die eventuell auf die zugrunde liegende Ursache hindeuten können (abgelaufener Myokardinfarkt, Myokardhypertrophie). Darüber hinaus ist das EKG hilfreich zur Erkennung von Leitungsstörungen, besonders unter Therapie mit Betablockern, sowie von Vorhofflimmern, Vorhofflattern oder eventuellen ventrikulären Rhythmusstörungen. Röntgenaufnahme der Thoraxorgane Eine Röntgenaufnahme der Thoraxorgane (im Stehen und möglichst in zwei Ebenen) kann zum Nachweis von Pleuraergüssen, einer pulmonalen Stauung oder Kardiomegalie durchgeführt werden. Ein unauffälliger Befund schließt eine Herzinsuffizienz jedoch nicht aus (z. B. diastolische Herzinsuffizienz). Zur Beurteilung der Herzgröße (Kardiomegalie: Verhältnis von Herz- zu Thoraxdurchmesser > 0,50) hat der Röntgen- Thorax nur einen orientierenden, deutlich niedrigeren Stellenwert als die Echokardiographie (siehe unten). Eine Röntgen-Thoraxaufnahme kann begleitende pulmonale Erkrankungen, die zu einer Dyspnoe beitragen bzw. diese verursachen, aufdecken. Stadium A Stadium B Stadium C Stadium D Hohes Herzinsuffizienz-Risiko, da Faktoren vorliegen, die stark mit der Entstehung einer Herzinsuffizienz assoziiert sind; keine strukturelle Herzerkrankung, noch nie Symptome der Herzinsuffizienz Strukturelle Herzerkrankung, die eng mit der Entstehung einer Herzinsuffizienz assoziiert ist, bisher keine Symptome der Herzinsuffizienz Frühere oder derzeitige Symptome der Herzinsuffizienz bei struktureller Herzerkrankung Fortgeschrittene strukturelle Herzerkrankung und schwere Symptome der Herzinsuffizienz in Ruhe trotz maximaler medikamentöser Therapie (spezielle Therapie erforderlich, z. B. Herztransplantation, intravenöse Inotropika, assist device) Laboruntersuchungen/ Biomarker Bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz sollten bei der Primärdiagnostik die in Tabelle 5 aufgeführten Laborparameter zur Beurteilung von Begleiterkrankungen bestimmt werden. Wichtig ist die verlässliche Beurteilung der Nierenfunktion vor und unter der Therapie der Herzinsuffizienz. Der Kreatininwert im Serum kann, insbesondere bei den häufig älteren Patienten mit Herzinsuffizienz, in die Irre führen. Eine berechnete Clearance (z. B. mit der Herzinsuffizienz ~ 3. Auflage 2007 Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft

7 GRUNDLAGEN Formel nach Cockcroft-Gault) ergibt eine ausreichend verlässliche Beurteilung der Nierenfunktion. Der Stellenwert einer Bestimmung von BNP erscheint bei der notfallmedizinischen Differentialdiagnostik einer Dyspnoe in Notfallambulanzen gut gesichert, nicht hinreichend ist die Evidenzlage im primärärztlichen Versorgungsbereich und bei der Verlaufskontrolle einer Herzinsuffizienz (20;22;23). Echokardiographie Die Echokardiographie stellt die wichtigste nicht invasive Methode zur Dokumentation einer kardialen Dysfunktion dar. Wiederholte Echokardiographien sollten bei Änderung des klinischen Status durchgeführt werden. Mittels transthorakaler Echokardiographie können die globale und regionale systolische Funktion, die Größe der Herzkammern, die Myokarddicke, eine diastolische Dysfunktion und Klappenvitien beurteilt werden. Darüber hinaus können bei einer Trikuspidalklappeninsuffizienz der systolische pulmonalarterielle Druck abgeschätzt und Perikard- oder Pleuraergüsse erkannt werden. Weiterhin dient die Echokardiographie zur Diagnostik einer Asynchronie. Stress-Echokardiographie Bei Patienten, bei denen eine Ruhe- Echokardiographie keine ausreichenden Informationen erbracht hat und bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit kann mittels Stress-Echokardiographie eine Ischämie als reversible oder eine Tabelle 4: Wichtige klinische Befunde für die klinische Diagnose einer Herzinsuffizienz (Framingham-Kriterien) (166) Kriterien 1. Ordnung Paroxysmal nächtliche Dyspnoe oder Orthopnoe Halsvenenstauung Pulmonale Rasselgeräusche Kardiomegalie Akutes Lungenödem Dritter Herzton Erhöhter zentraler Venendruck (> 16 cm H2O) Hepatojugulärer Reflux Gewichtsabnahme über 4,5 kg in fünf Tagen unter Herzinsuffizienztherapie Kriterien 2. Ordnung Unterschenkelödeme Nächtlicher Husten Belastungsdyspnoe Hepatomegalie Pleuraergüsse Tachykardie (Herzfrequenz 120 pro Minute) Vitalkapazität vermindert auf weniger als ein Drittel des Maximums Für die klinische Diagnose einer Herzinsuffizienz sind zwei Kriterien 1. Ordnung oder ein Kriterium 1. Ordnung und zwei Kriterien 2. Ordnung in der Regel eine notwendige, nicht immer jedoch hinlängliche Voraussetzung. Tabelle 5: Laboruntersuchungen bei Herzinsuffizienz Wesentliche Laborparameter Blutbild Serum-Elektrolyte Kreatinin (GFR) Glukose Serumlipide Leberenzyme Urinstatus Laborparameter bei spezieller Indikation Myokardiale Biomarker (Troponin T/I, CK/CK-MB) BNP/NT-pro-BNP Schilddrüsenhormone Harnstoff Harnsäure Gerinnungsparameter C-reaktives Protein Narbe als persistierende Ursache der kardialen Dysfunktion erkannt werden. Belastungstests Der wesentliche Stellenwert von Belastungsuntersuchungen bei chronischer Herzinsuffizienz liegt in der Beurteilung der Leistungsfähigkeit und dem Ansprechen auf eine Behandlung sowie in der prognostischen Risikostratifizierung. Eine normale maximale Leistungsfähigkeit bei unbehandelten symptomatischen Patienten schließt jedoch eine Herzinsuffizienz aus. Bei schwer herzinsuffizienten Patienten eignet sich der Sechs-Minuten-Gehtest zur Therapiekontrolle. Dieser kann auf einem Laufband oder auch auf einer abgemessenen Strecke beispielsweise auf Fluren erfolgen. Langzeit-EKG Mittels Registrierung eines Langzeit- EKG können supraventrikuläre und ventrikuläre Arrhythmien, die Symptome der Herzinsuffizienz verursachen bzw. verschlechtern, erfasst werden. Ein routinemäßiges Langzeit-EKG bei allen herzinsuffizienten Patienten ist hingegen nicht erforderlich (24). Nuklearmedizinische Verfahren Nuklearmedizinische Verfahren stellen keine Routinediagnostik bei herzinsuffizienten Patienten dar, sondern sind speziellen Fragestellungen vorbehalten. Magnetresonanztomographie (MRT) Derzeit sollte eine MRT nur bei Patienten durchgeführt werden, bei denen mit Echokardiographie keine ausreichende Diagnose erzielt werden konnte. Die Magnetresonanztomographie ermöglicht eine genaue und reproduzierbare Bestimmung des kardialen Volumens, der Wanddicke, der linksventrikulären Masse, eines verdickten Perikards, die Darstellung eines entzündlichen Ödems 7 Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Herzinsuffizienz ~ 3. Auflage 2007

8 GRUNDLAGEN und eine Quantifizierung von myokardialen Nekrosen, myokardialer Perfusion und Funktion. Lungenfunktion Eine Lungenfunktionsuntersuchung ist zur Abgrenzung einer pulmonalen Ursache für eine Dyspnoe hilfreich. Die Messung der Lungenfunktion hat eine wesentliche Bedeutung für die Erkennung eines hyperreagiblen Bronchialsystems, einer Diffusionsstörung und einer Pseudoobstruktion bei pulmonaler Stauung (25;26). Sie kann vor und nach Einleitung einer Therapie mit Betablockern bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung mit hyperreagiblem Bronchialsystem hilfreich sein. Invasive Diagnostik Eine Herzkatheteruntersuchung ist bei Patienten mit Herzinsuffizienz zur Klärung der zugrunde liegenden Ätiologie indiziert, nicht jedoch zur Dokumentation der Herzinsuffizienz. Zudem sollte eine Koronarangiographie bei Patienten mit Angina pectoris oder anderen Zeichen einer Myokardischämie sowie bei Patienten mit unklarer Dekompensation durchgeführt werden. Eine Endomyokardbiopsie ist nur bei ausgewählten Patienten mit unklarer, nicht ischämischer Herzinsuffizienz sinnvoll und hilfreich zur Klärung der Ätiologie. 8 Tabelle 6: Basisdiagnostik und Klärung der Ätiologie einer chronischen Herzinsuffizienz Diagnose einer Herzinsuffizienz alternative oder notwendig für unterstützt widerspricht zusätzliche Diagnose Typische Symptome wenn fehlend Klinische Zeichen wenn fehlend Kardiale Dysfunktion +++ (Bildgebung, meist wenn fehlend Echokardiographie) Ansprechen auf Therapie wenn fehlend EKG +++ wenn normal Röntgen-Thorax pulmonale + pulmonale Stauung, wenn normal Erkrankung Kardiomegalie Blutbild Anämie, sekundäre Polyzythämie Klinische Chemie, Urinstatus renale/hepatische Erkrankung, Diabetes BNP-Spiegel (Notfalldiagnostik) + wenn erhöht +++ wenn normal +++ = sehr stark; + = stark Tabelle 7: Mögliche ergänzende Untersuchungen zur Diagnostik und Differentialdiagnostik einer Herzinsuffizienz Test Diagnose einer Herzinsuffizienz alternative oder unterstützt widerspricht zusätzliche Diagnose Belastungstest wenn pathologisch wenn normal Lungenfunktion pulmonale Erkrankung Schilddrüsenfunktion Schilddrüsen-Erkrankung Herzkatheter Koronare Herzkrankheit, Ischämie Herzminutenvolumen wenn in Ruhe erniedrigt wenn normal, besonders bei Belastung Links atrialer Druck (PCWP) wenn in Ruhe erhöht wenn ohne Therapie normal Oberbauchsonographie + Lebervenenstauung, wenn pathologisch V. cava-dilatation (z. B. Leberstauung) (atemfixiert?) Herzinsuffizienz ~ 3. Auflage 2007 Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft

9 THERAPIE Indikationsstellung zur Prävention und Therapie Prävention Die Prävention einer chronischen Herzinsuffizienz kann durch eine frühzeitige Behandlung kausaler Erkrankungen erzielt werden. Daher besteht ein vorrangiges Ziel in der Prävention einer initialen oder weiteren Myokardschädigung bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Herzinsuffizienz. Hauptrisikofaktoren für eine Herzinsuffizienz sind die koronare Herzkrankheit und die arterielle Hypertonie (4;10;11;27). Durch eine effektive Behandlung der Hypertonie, speziell auch der isolierten systolischen Hypertonie, und durch eine effektive Behandlung einer Hypercholesterinämie konnte die Inzidenz einer Herzinsuffizienz signifikant reduziert werden (28 32). Bei koronarer Herzkrankheit können zudem die Gabe von Acetylsalicylsäure und postinfarziell die Gabe von Betablockern das Risiko für Koronarereignisse vermindern und damit einer linksventrikulären Dysfunktion entgegenwirken (33 35). Die Ausdehnung eines Myokardinfarkts kann durch eine frühzeitige thrombolytische Therapie oder Angioplastie begrenzt werden (36). möglicherweise vorliegenden Komorbidität. Nicht medikamentöse Therapie Siehe Tabelle 9: Nicht medikamentöse Therapie- und Verhaltensempfehlungen bei chronischer Herzinsuffizienz. Pharmakotherapie ACE-Hemmer ACE-Hemmer inhibieren die Konversion von Angiotensin I zu Angiotensin II und den Abbau von Kininen. Die Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron- Systems (RAAS) wie auch die Verstärkung der Kininwirkung und damit der kininvermittelten Prostaglandinsynthese werden als Mechanismen für die positiven prognostischen und hämodynamischen (Verminderung des kardialen Remodeling) Effekte von ACE- Hemmern bei Herzinsuffizienz angesehen (37 41). Die relative Bedeutung der Wirkung von ACE-Hemmern auf diese beiden Systeme ist bisher unklar. In mehreren kontrollierten Studien konnten durch ACE- Hemmer im Vergleich zu Plazebo bei Patienten mit Herzinsuffizienz in den NYHA-Stadien II IV die Symptomatik und Belastungstoleranz verbessert, die Hospitalisierungsrate aufgrund einer progredienten Herzinsuffizienz vermindert und die Mortalität signifikant reduziert werden (NNT = 6 für ein Jahr für Enalapril in der CONSENSUS-Studie, ARR 18 %, Inzidenzen Verum/Kontrolle 26/44 %; NNT = 22 für vier Jahre in der SOLVD-Studie, ARR 4,5 %, Inzidenzen Verum/Kontrolle: 35,2/39,7 %) (14 16;42;43). In diese Studien wurden überwiegend Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz eingeschlossen. Auch bei asymptomatischen Patienten mit systolischer linksventrikulärer Dysfunktion (EF 35 %) vermindern ACE-Hemmer die Inzidenz einer symptomatischen Herzinsuffizienz und senken die Hospitalisierungsrate (44). In der SOLVD-II-Studie wurden Patienten mit einer LVEF < 35 % in die Studie eingeschlossen. Eine signifikante Senkung der Mortalität konnte bei diesen Patienten nicht verifiziert werden. Bei beschwerdefreien Patienten zeigten sich anhand einer retrospektiven Analyse unter kombinierter 9 Therapie Jede symptomatische Herzinsuffizienz, aber auch jede kardiale Pumpfunktionsstörung mit einer systolischen linksventrikulären Ejektionsfraktion 40 % ohne Beschwerden des Patienten stellt eine Behandlungsindikation dar. Bei jedem Patienten sollten zunächst kausale Therapieansätze (operativ, katheterinterventionell, medikamentös) zur Beseitigung der Ursache einer Herzinsuffizienz ausgeschöpft werden (Tabelle 8). Therapieziele Vorrangige Behandlungsziele bei chronischer Herzinsuffizienz sind: 1. Senkung der Sterblichkeit, 2. Senkung der Hospitalisierungsrate, 3. Hemmung der Progression, 4. Besserung von Beschwerden, Leistungsfähigkeit und Lebensqualität, 5. günstige Beeinflussung/Verminderung nachteiliger Effekte einer Tabelle 8: Mögliche kausale Therapieansätze bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz Ätiologie der Herzinsuffizienz Arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus, Hyperlipoproteinämie Koronare Herzkrankheit mit Myokardischämie (»hibernating«myokard) Erworbene/kongenitale Vitien Perikarderguss, Perikardkonstriktion Tachykardie induziert Bradykardie induziert Ausgleich hormoneller und meta- bolischer Faktoren Metabolisch bedingt (z. B. Schilddrüsenfunktionsstörung, Beriberi-Erkrankung) Kausale Therapie Antihypertensive Therapie, Blutzuckereinstellung, Statine Myokardrevaskularisation (Bypassoperation, Angioplastie) Operation, Ballonvalvuloplastie Perikardpunktion, Ballonperikardiotomie, operative Perikardektomie Antiarrhythmika, Katheterablation, Kardioversion Schrittmacher Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Herzinsuffizienz ~ 3. Auflage 2007

10 THERAPIE 10 Behandlung mit einem ACE-Hemmer und Betablocker Hinweise für eine mögliche Verbesserung der Überlebenswahrscheinlichkeit im Vergleich zu den Einzelsubstanzen und Plazebo (45). Sowohl in der SOLVD-Präventionsals auch in der SOLVD-Behandlungsstudie bestehen Ungleichheiten bezüglich der Basischarakteristika zugunsten der Patienten, die Betablocker erhielten, wie z. B. bei NYHA-Klassifizierung, linksventrikulärer Auswurffraktion oder Vorhofflimmern. Deshalb muss davon ausgegangen werden, dass die Patienten mit Betablockern eine bessere Prognose erwarten lassen als die Patienten ohne Betablocker. Es ist somit aus der Post-hoc-Analyse der SOLVD-Studien nicht ableitbar, dass asymptomatische Patienten mit einer Herzinsuffizienz bezüglich Mortalität von einer zusätzlichen Therapie mit Betablockern zu Enalapril profitieren. Nach Myokardinfarkt verbessern ACE-Hemmer bei Patienten mit klinischen Zeichen der Herzinsuffizienz im Rahmen des Infarktes oder mit einer systolischen Pumpfunktionsstörung (EF 35 %) signifikant die Überlebensrate und vermindern die Reinfarktrate und Häufigkeit einer erneuten Krankenhauseinweisung wegen einer Herzinsuffizienz (46 50). Die Langzeitprognose nach Myokardinfarkt ist unter ACE-Hemmern verbessert (14;50 52). Eine einmal begonnene Behandlung mit ACE- Hemmern sollte bei herzinsuffizienten Patienten mit und ohne Myokardinfarkt beibehalten werden, da auch langfristig (Studienergebnisse über fünf bis zwölf Jahre) eine Verbesserung der Überlebensrate nachweisbar ist (47;53). Dosierung Die Erstdosis eines ACE-Hemmers sollte niedrig gewählt werden (siehe Tabelle 11). Die Dosis sollte alle zwei Wochen verdoppelt werden (bei asymptomatischen Patienten gegebenenfalls schneller). ACE-Hemmer sollten bis zu den hohen Dosierungen, die in großen Interventionsstudien der Herzinsuffizienz effektiv waren, oder bis zur maximal tolerablen Dosis gesteigert werden (Tabelle 11). In der ATLAS-Studie (Assessment of Treatment with Lisinopril and Survival Study), in der eine Hochdosistherapie mit Lisinopril (32,5 35 mg/tag) mit einer Niedrigdosistherapie (2,5 5 mg/tag) verglichen wurde, fanden sich in der Hochdosisgruppe eine tendenziell niedrigere Gesamtletalität (nicht signifikant) und eine signifikant geringere kombinierte kardiovaskuläre Letalität und Hospitalisierungsrate bei etwas höherer Rate an Hypotension und Schwindel (54). Verlaufskontrollen Regelmäßige Kontrollen von Blutdruck, Retentionswerten und Kalium (vor Therapie, ein bis zwei Wochen nach jeder Dosissteigerung, nach drei Monaten, dann in sechsmonatlichen Intervallen; bei Therapieänderung; bei Patienten mit vorbekannter renaler Dysfunktion oder Elektrolytstörungen oder Begleittherapie mit potentiell nephrotoxischen Substanzen häufiger; während jeder Hospitalisierung). Nebenwirkungen/Probleme Niedrige Blutdruckwerte (systolisch < 90 mmhg) sind bei asymptomatischen Patienten akzeptabel. Bei symptoma- Tabelle 9: Nicht medikamentöse Therapie- und Verhaltensempfehlungen bei chronischer Herzinsuffizienz Gewichtsnormalisierung Begrenzte Kochsalzzufuhr, kein Nachsalzen Limitierung der Flüssigkeitszufuhr auf 2 Liter/Tag, bei schwerer Herzinsuffizienz 1 1,5 Liter/Tag, Anpassung in besonderen Situationen (Wärme, Erbrechen, Diarrhoe, Fieber etc.). Tägliche Gewichtskontrolle morgens nüchtern und Hausarztvorstellung bei Gewichtszunahme, die nicht durch Nahrungsaufnahme erklärbar ist (z. B. 1 kg/wo.) Reduktion koronarvaskulärer Risikofaktoren Begrenzung des Alkoholkonsums (Männer 30 g/tag entsprechend etwa 0,5 Liter Bier oder 0,25 Liter Wein; Frauen 20 g/tag entsprechend etwa 0,3 Liter Bier oder 0,20 Liter Wein), kein Alkohol bei alkoholischer Kardiomyopathie Tabakkarenz Keine Reisen in große Höhe, heißes oder feuchtes Klima, kurze Flüge günstiger als längere Reisen mit anderen Transportmitteln, bei schwerer Herzinsuffizienz können lange Flüge zu Dehydratation, peripheren Ödemen oder tiefen Venenthrombosen führen, Anpassung der Diuretika-/Vasodilatantiendosis entsprechend des Klimas Ein moderates körperliches Training ist bei stabiler chronischer Herzinsuffizienz im NYHA-Stadium I III zu empfehlen. Günstig ist ein regelmäßiges Ausdauertraining. Zur Dyspnoe führende körperliche Anstrengungen sind ungünstig. Isometrische Übungen sollten nur nach entsprechendem Training und nach fachkundiger Anleitung mit leichter oder mittlerer Belastung durchgeführt werden. Strenge körperliche Schonung und Bettruhe ist nur bei akuter bzw. dekompensierter chronischer Herzinsuffizienz indiziert. Bei systolischer Herzinsuffizienz sollte eine Begleitmedikation mit nicht steroidalen Antiphlogistika, Kalziumantagonisten (Verapamil, Diltiazem, Dihydropyridine der ersten Generation), Glitazonen, Metformin (erhöhtes Risiko für Laktazidosen im Stadium NYHA III IV), trizyklischen Antidepressiva, Klasse-I- Antiarrhythmika, Kortikosteroiden oder Lithium vermieden werden (167). Herzinsuffizienz ~ 3. Auflage 2007 Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft

11 THERAPIE Tabelle 10: Medikamentöse Stufentherapie bei systolischer linksventrikulärer Dysfunktion Arzneimittel Asymptomatische NYHA II NYHA III NYHA IV LV-Dysfunktion / NYHA I ACE-Hemmer indiziert indiziert indiziert indiziert Betablocker - nach Myokardinfarkt indiziert* indiziert* indiziert* (ohne ISA) - bei Hypertonie Thiaziddiuretika bei Hypertonie bei Flüssigkeits- - indiziert - indiziert retention oder ehe- - zur Potenzierung - zur Potenzierung mals vorgelegener der Schleifen- der Schleifen- Flüssigkeitsretention diuretika-wirkung diuretika-wirkung Schleifendiuretika - bei Flüssigkeits- indiziert indiziert retention oder ehemals vorgelegener Flüssigkeitsretention Aldosteron- nach Myokardinfarkt nach Myokardinfarkt indiziert indiziert antagonisten AT 1 -Antagonisten - bei ACE-Hemmer- bei ACE-Hemmer- bei ACE-Hemmer- Intoleranz Intoleranz Intoleranz Herzglykoside bei tachysystolischem - bei tachysystolischem - bei persistierenden - bei persistierenden Vorhofflimmern Vorhofflimmern Symptomen Symptomen - im Sinusrhythmus unter ACE-Hemmer- unter ACE-Hemmernach Besserung von und Betablocker- und Betablockerschwerer Symptomatik # Gabe # Gabe # 11 ISA = intrinsische sympathomimetische Aktivität * nur bei stabilen Patienten, langsam einschleichend unter engmaschiger Kontrolle # mit niedrigen Zielserumspiegeln Tabelle 11: ACE-Hemmer-Dosierung bei chronischer Herzinsuffizienz, UAW: unerwünschte Arzneimittelwirkungen, IA: Arzneimittelinteraktionen, pd: pharmakodynamisch, pk: pharmakokinetisch ACE-Hemmer Initiale Dosis Zieldosis Wichtige UAW und IA [mg/tag] [mg/tag] Benazepril 2,5 2 x 5 10 UAW: Angioödem, Reizhusten, Nierenfunktionsein- Captopril 3 x 6,25 3 x schränkung, insbesondere bei Nierenarterien- Enalapril 2,5 2 x 10 stenose, Hyperkaliämie, Hypotension, insbesondere Fosinopril bei Vorbehandlung mit Diuretika Lisinopril 2, IA: Hyperkaliämie bei Kombination von ACE-Hemmern Perindopril 2 4 mit kaliumsparenden Diuretika, Kaliumsalzen, nicht Quinapril 2, steroidalen Antiphlogistika, Ciclosporin (pd). ACE- Ramipril 1,25 2,5 1 x 10 Hemmer können die Lithiumkonzentration erhöhen (pk). Trandolapril 1 4 Wirkungsverminderung durch nicht steroidale Antiphlogistika möglich (pd). Hypoglykämie bei Kombination von ACE-Hemmern mit Insulin und oralen Antidiabetika Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Herzinsuffizienz ~ 3. Auflage 2007

12 THERAPIE 12 tischer Hypotension eventuell zunächst andere Vasodilatantien und Antihypertensiva absetzen, gegebenenfalls die Diuretikadosis reduzieren, erst dann die ACE-Hemmer-Dosis vermindern. Bei Husten andere Ursachen ausschließen, besonders ein Lungenödem oder bronchiale/pulmonale Erkrankungen. Bei ACE-Hemmer induziertem Husten Umstellung auf AT 1 -Antagonisten erwägen. Kreatinin und Kalium im Serum steigen bei den meisten Patienten unter ACE- Hemmern initial an, bleiben dann aber konstant oder fallen wieder ab. Kaliumsparende Diuretika oder eine Kaliumsubstitution sollten während der Initiierung einer Therapie mit ACE- Hemmern pausiert werden. Während bei milder Hyperkaliämie ACE-Hemmer verordnet werden können, stellt ein Serumkalium 5,5 mmol/l eine Kontraindikation gegen eine Neuverordnung oder Dosissteigerung dar. Die Dosis des ACE-Hemmers darf zudem bei einem Kreatininanstieg auf > 3 mg/dl (> 264 µmol/l) oder um > 50 % des Ausgangswertes nicht gesteigert und muss engmaschig von einem in dieser Therapie erfahrenen Arzt kontrolliert werden (55). Kontraindikationen Beidseitige Nierenarterienstenosen, Nierenarterienstenose bei Einzelniere, hypertrophische Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstraktes, Schwangerschaft, Angioödem während einer früheren Therapie mit ACE-Hemmern, Hyperkaliämie 5,5 mmol/l (siehe oben). Zusammenfassende Empfehlung ACE-Hemmer werden bei allen Patienten mit verminderter linksventrikulärer systolischer Funktion (entsprechend einer Ejektionsfraktion 40 %) unabhängig von der Symptomatik (NYHA I IV) und bei Patienten, die im Rahmen eines Herzinfarktes eine Herzinsuffizienz entwickelt haben, empfohlen (siehe Tabelle 10). Betablocker Die Aktivierung des sympathischen Nervensystems ist ein signifikanter Prädiktor für die Prognose herzinsuffizienter Patienten und trägt entscheidend zur Progression der kardialen Dysfunktion bei (56). In größeren und kleinen randomisierten Studien wurde an über Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz im NYHA-Stadium II IV additiv zu einer Basismedikation mit ACE-Hemmern durch die Betablocker Bisoprolol, Carvedilol und Metoprololsuccinat eine Senkung der Gesamtsterblichkeit (NNT = für 1 Jahr) (43;57), der kardiovaskulären Sterblichkeit, der Inzidenz des plötzlichen Herztodes und der Todesfälle aufgrund einer Progression der Herzinsuffizienz nachgewiesen (58 62). Darüber hinaus fanden sich eine Verminderung der Hospitalisierungshäufigkeit und eine Verbesserung der Belastbarkeit. Die Senkung von Morbidität und Letalität wurde in Subgruppen unabhängig von Alter, Geschlecht, NYHA-Stadium, linksventrikulärer Ejektionsfraktion und Ätiologie der Herzinsuffizienz (ischämisch oder nicht ischämisch) nachgewiesen (63). Die günstigen Effekte der erwähnten Betablocker können nicht generell auf andere Substanzen übertragen werden. Daher sollten nur die empfohlenen Betablocker, insbesondere keine Substanzen mit intrinsischer sympathomimetischer Aktivität (ISA), eingesetzt werden. So fand sich z. B. unter Bucindolol kein Überlebensvorteil (64). In einer Vergleichsstudie zwischen Carvedilol (50 mg/tag) und Metoprololtartrat (100 mg/tag) zeigte sich eine niedrigere Gesamtsterblichkeit in der Carvedilolgruppe (65). Dieses Ergebnis unterstreicht, dass Metoprololtartrat in der angewandten Dosierung bei Herzinsuffizienz nicht eingesetzt werden sollte, zumal es für diese Indikation auch nicht zugelassen ist. In der SENIORS- Studie wurde bei älteren Patienten (> 70 Jahre) mit systolischer Herzinsuffizienz oder Hospitalisierung wegen einer Herzinsuffizienz durch Nebivolol (10 mg/tag) im Vergleich zu Plazebo der kombinierte Endpunkt aus Sterblichkeit und Krankenhauseinweisungen signifikant reduziert, nicht jedoch die Gesamtsterblichkeit (66). Eine sympathoadrenerge Aktivierung wurde bereits bei der asymptomatischen linksventrikulären Dysfunktion nachgewiesen (67;68). Studien mit Betablockern, die eine Senkung der Morbidität oder Letalität bei asymptomatischen Patienten mit eingeschränkter Pumpfunktion belegen, liegen bisher jedoch nicht vor. Nach der CIBIS-III-Studie an 1010 Patienten mit einer leicht- bis mittelgradigen Herzinsuffizienz (LVEF 35 %, NYHA II/III) scheint eine Kombinationsbehandlung bestehend aus ACE- Hemmer (Enalapril) und Betablocker (Bisoprolol) zu ähnlichen Ergebnissen hinsichtlich Wirksamkeit (primärer Endpunkt: Gesamtmortalität, Gesamthospitalisierung) und Sicherheit zu führen, unabhängig davon, mit welchem dieser Kombinationspartner die initiale Monotherapie (sechs Monate) begonnen wurde (69). Dosierung Beginn einer Therapie mit Betablockern nur bei stabiler Herzinsuffizienz ohne Flüssigkeitsretention. Initial mit sehr niedriger Dosierung (etwa 1/10 der Zieldosis) beginnen. Die Dosis sollte alle zwei Wochen verdoppelt werden (bei schwerer Herzinsuffizienz gegebenenfalls langsamer). Betablocker sollten bis zu den hohen Dosierungen, die in großen Interventionsstudien der Herzinsuffizienz effektiv waren, oder bis zur maximal tolerablen Dosis gesteigert werden (Tabelle 12). Verlaufskontrollen Insbesondere während der Dosissteigerung regelmäßige Kontrollen von Zeichen der Herzinsuffizienz, Flüssigkeitsretention, Blutdruck, Bradykardien durch einen kardiologisch erfahrenen Arzt. Nebenwirkungen/Probleme Bei symptomatischer Hypotension Indikation für eventuell andere Vasodilatantien und Antihypertensiva überprüfen. Bei Verschlechterung der Symptomatik der Herzinsuffizienz Therapieversuch mit Steigerung der Diuretikadosis. Bei Bradykardie gegebenenfalls andere bradykardisierende Arzneimittel (z. B. Digitalis, Amiodaron) absetzen. Herzinsuffizienz ~ 3. Auflage 2007 Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft

13 THERAPIE Auch bei COPD sind Betablocker (wie oben ausgeführt) möglich und werden meist gut vertragen. Bei COPD mit reversibler Obstruktion sind Bisoprolol und Metoprolol zu bevorzugen, von Carvedilol ist abzusehen, da nicht kardioselektiv (70). Etwa 5 10 % der europäischen Bevölkerung metabolisieren aufgrund eines Genpolymorphismus (CYP2D6) Metoprolol und Carvedilol verzögert, was zu erhöhten Plasmakonzentrationen führen kann (71). Da die Elimination von Bisoprolol nicht von diesem Genpolymorphismus beeinflusst wird, kann bei Nebenwirkungen unter Metoprolol oder Carvedilol eine Umstellung auf Bisoprolol versucht werden. Bei therapierefraktären Symptomen Betablocker reduzieren, gegebenenfalls absetzen. Kontraindikationen Asthma bronchiale, AV-Block II. und III. Grades, symptomatische Bradykardie/ Hypotonie sowie Sinusknotensyndrom. Zusammenfassende Empfehlung Betablocker sind bei allen Patienten mit symptomatischer stabiler ischämischer oder nicht ischämischer systolischer Herzinsuffizienz im NYHA-Stadium II IV indiziert. Bei Patienten mit linksventrikulärer systolischer Dysfunktion mit oder ohne Symptome einer Herzinsuffizienz nach akutem Myokardinfarkt vermindert eine langfristige Betablockerbehandlung zusätzlich zum ACE-Hemmer die Sterblichkeit. Derzeit können nur die Betablocker Bisoprolol, Carvedilol, Metoprololsuccinat und beim älteren Patienten Nebivolol zur Therapie der chronischen Herzinsuffizienz empfohlen werden. Diuretika In kontrollierten Studien führten Diuretika bei symptomatischer Herzinsuffizienz zu einer signifikanten Gewichtsabnahme und Beschwerdebesserung (72 77). Ergebnisse aus entsprechend großen Langzeitstudien zu weiteren klinischen Endpunkten, wie z. B. zur Beeinflussung der Mortalität, Krankheitsprogression oder Hospitalisierungshäufigkeit, liegen für Diuretika nicht vor, allenfalls Hinweise hierfür aus kleineren und heterogenen Studien (23;75;76). Die allgemeinen klinischen Erfahrungen sprechen bei Zeichen einer Flüssigkeitsretention jedoch eindeutig für einen Einsatz zur Therapie der Herzinsuffizienz (20;23;76;78). Diuretika wurden daher bei schwerer Herzinsuffizienz auch in allen kontrollierten Studien mit moderneren Arzneimitteln zur Basis- oder Begleitbehandlung sowohl in der Plazebo- als auch in der Verumgruppe eingesetzt. Diuretika führen bei Patienten mit Flüssigkeitsretention zu einer schnellen symptomatischen Besserung mit Abnahme der pulmonalen Stauung. Bei einer milden bis mäßiggradigen Flüssigkeitseinlagerung können Thiazide mit Erfolg eingesetzt werden. Bei schwerer Herzinsuffizienz oder eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin > 1,8 mg/dl [> 158 µmol/l] bzw. Kreatininclearance < 30 ml/min.) ist die Gabe von Schleifendiuretika erforderlich. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz benötigen häufig erhöhte Dosen von Schleifendiuretika, gegebenenfalls intravenös. Dies kann auf einer Verschlechterung der Nierenfunktion, einer verminderten enteralen Absorption oder einer erhöhten Natriumresorption im proximalen Tubulus mit vermindertem Substratangebot in der Henleschleife beruhen. Aufgrund der sehr variablen Resorptionsrate von Furosemid kann besonders bei Patienten mit schwerster Herzinsuffizienz die Therapie mit Schleifendiuretika mit stabilerer, fast vollständiger Resorption, wie Torasemid, wahrscheinlich günstiger sein (79;80). Belege aus kontrollierten und doppelblinden Vergleichsstudien liegen hierzu jedoch nicht vor. Die TORIC-Studie gibt allerdings einen Hinweis darauf, dass Torasemid in einer Dosis von 10 mg/tag gegenüber 40 mg/tag Furosemid und/oder anderen Diuretika bei 1377 Patienten mit einer Herzinsuffizienz NYHA II III zusätzlich zur Standardtherapie zu einer ausgeprägteren symptomatischen Besserung über eine Beobachtungsdauer von 9,2 Monaten führen kann. Es handelt sich dabei allerdings nur um eine Beobachtungsstudie (prospektive Kohortenstudie im Rahmen einer Postmarketing- Überwachungsstudie). Bei therapieresistenten Ödemen hat sich die Kombinationstherapie von einem Schleifendiuretikum mit einem Thiazid durch eine sequentielle Nephronblockade als effektiv erwiesen (81;82). Die Therapie mit Thiaziddiuretika im Rahmen dieser sequentiellen Nephronblockade ist auch bei einer glomerulären Filtrationsrate < 30 ml/min. wirksam, bedarf jedoch einer besonders engmaschigen Kontrolle von Nierenfunktion und Elektrolyten durch einen in dieser Therapie erfahrenen Arzt. 13 Tabelle 12: Betablocker-Therapie bei chronischer stabiler Herzinsuffizienz, UAW: unerwünschte Arzneimittelwirkungen Betablocker Initiale Dosis* Zieldosis Wichtige UAW [mg/tag] [mg/tag] Metoprololsuccinat** 1 x 12, x 200 Bradykardie, Verzögerung der AV-Überleitung, Broncho- Bisoprolol 1 x 1,25 1 x 10 konstriktion, Vasokonstriktion (»kalte Extremitäten«) Carvedilol 2 x 3,125 2 x 25 Nebivolol*** 1 x 1,25 1 x 10 * Dosisverdoppelung nicht eher als alle 14 Tage, wenn toleriert ** Wirkung belegt für die Succinatzubereitung, bei schwächerer Evidenz (Verminderung der Herztransplantationshäufigkeit (MDC-Studie)) für das Tartrat *** Beim älteren Patienten > 70 Jahre (SENIORS-Studie) Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Herzinsuffizienz ~ 3. Auflage 2007

14 THERAPIE 14 Dosierung (Tabelle 13) Dosierung entsprechend der Diurese und Symptomatik, günstiger Kontrollparameter: Wiegen des Patienten (ggf. täglich). Verlaufskontrollen Regelmäßige Kontrollen von Serumelektrolyten (besonders Kalium) und Retentionswerten sowie Beurteilung der Flüssigkeitsretention. Nebenwirkungen/Probleme Bei Hypokaliämie trotz Kombination mit ACE-Hemmern oder AT 1 -Antagonisten Ausgleich durch kaliumsparende Diuretika. Dies ist effektiver als eine orale Kaliumsubstitution. Bei symptomatischer Hypotonie und persistierender Flüssigkeitsretention Reduktion der Dosis vasodilatierender Arzneimittel. Bei persistierender Flüssigkeitsretention und Anstieg der Retentionswerte (abhängig von Alter und Muskelmasse Kreatinin etwa > 5,5 mg/dl [> 484 µmol/l]) Hämofiltration oder -dialyse erwägen. Zusammenfassende Empfehlung Diuretika sind bei jeder Herzinsuffizienz mit Flüssigkeitsretention oder ehemals bestehender Flüssigkeitsretention (z. B. periphere Ödeme, Lungenstauung) indiziert. Diuretika sollten wenn möglich immer mit ACE-Hemmern kombiniert werden. Die Wirkung von Diuretika kann durch reichliche Kochsalzaufnahme mit der Nahrung teilweise oder ganz aufgehoben werden. Cave: Hyperkaliämie bei gemeinsamer Gabe von kaliumsparenden Diuretika und ACE-Hemmern oder AT 1 -Antagonisten. Aldosteronantagonisten Die kompetitiven Aldosteronantagonisten werden in höherer Dosierung oft als kaliumsparende Diuretika klassifiziert, zeigen jedoch in niedriger Dosierung pathophysiologische und klinische Wirkungen, die eine separate Darstellung der Wirkstoffgruppe bei Anwendung bei Herzinsuffizienz rechtfertigen. Von den beiden in Deutschland erhältlichen Substanzen Spironolacton und Eplerenon ist nur letztere zur Behandlung der Herzinsuffizienz nach frischem Myokardinfarkt zugelassen. In der RALES-Studie führte eine additive Gabe niedrig dosierten Spironolactons (12,5 50 mg/tag) zu einer Basistherapie mit ACE-Hemmer und Schleifendiuretikum bei schwer herzinsuffizienten Patienten (NYHA III IV, EF 35 %) zu einer Verbesserung der Symptomatik und zu einer Reduktion der Hospitalisierungshäufigkeit sowie der kardialen und Gesamtsterblichkeit mit einer NNT von elf bzw. neun für zwei Jahre (83;84). Obwohl in dieser Untersuchung nur 11 % der Patienten einen Betablocker erhielten, fand sich eine vergleichbare Senkung der Sterblichkeit auch in dieser Subgruppe. In der EPHESUS-Studie wurde auch bei Postinfarktpatienten mit eingeschränkter Ejektionsfraktion ( 40 %) und Herzinsuffizienzsymptomen durch den niedrig dosierten Aldosteronantagonisten Eplerenon (25 50 mg/tag) eine Reduktion von kardialer und Gesamtsterblichkeit (NNT jeweils 44 für 1,3 Jahre) und der Häufigkeit einer Hospitalisierung wegen Verschlechterung der Herzinsuffizienz nachgewiesen (85). In dieser Untersuchung erhielten fast alle Patienten einen ACE- Hemmer und Betablocker. Tabelle 13: Dosierung und Wirkdauer einiger häufig verwendeter Diuretika (orale Applikation), UAW: unerwünschte Arzneimittelwirkungen, IA: Arzneimittelinteraktionen, pd: pharmakodynamisch, pk: pharmakokinetisch Diuretikum Dosis- Wirk- Wirk- Wichtige UAW und IA bereich eintritt dauer (mg/tag) (Std.) (Std.) Thiazide/ Derivate UAW: Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypomagnesiämie, Hydrochlorothiazid Hypotonie, Hyperurikämie, Glukosetoleranzstörung Chlortalidon IA: Diuretika erhöhen die Toxizität von Lithium (pk) und Indapamid 2, Herzglykosiden (pd, Hypokaliämie). Die Wirkung Xipamid von Diuretika kann durch Anionenaustauscher (z. B. Colestyramin, pk), nicht steroidale Antiphlogistika (pd), Schleifendiuretika Glukokortikoide (pd) vermindert werden Furosemid ,5 6 8 Torasemid Piretanid Kaliumsparende Diuretika UAW: Hyperkaliämie Triamteren IA: Cave: Verstärkung der hyperkaliämischen Wirkung bei Amilorid Kombination mit ACE-Hemmern, AT 1 -Antagonisten, Aldosteronantagonisten, Ciclosporin, Kaliumsalzen, NSAR Herzinsuffizienz ~ 3. Auflage 2007 Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft

15 THERAPIE Obwohl Spironolacton bezüglich der Mortalitätsreduktion in der RALES- Studie mit einer NNT von 9 gegenüber einer NNT von 44 für Eplerenon in der EPHESUS-Studie als die wirksamere Substanz erscheint, kann hierzu aufgrund der grundsätzlich unterschiedlichen Patientenkollektive keine Aussage gemacht werden, die nur im Rahmen eines direkten Vergleiches (»Head-tohead«) zu klären wäre. Dosierung (Tabelle 14) Zur Prognoseverbesserung bei schwerst herzinsuffizienten Patienten sowie beim Postinfarktpatienten mit systolischer Kontraktionsstörung und Herzinsuffizienzbeschwerden 12,5 25 mg/tag, gegebenenfalls 50 mg/tag. Zur diuretischen Wirkung oder zum Ausgleich einer Hypokaliämie initial mg/tag, als Erhaltungsdosis nach drei bis sechs Tagen zumeist mg/tag. Verlaufskontrollen Cave: Hyperkaliämie, vor allem bei erhöhtem Kreatinin (siehe auch unter Nebenwirkungen): Regelmäßige Kontrollen von Elektrolyten (besonders Kalium) und Retentionswerten sowie Beurteilung der Flüssigkeitsretention (während der Einleitung alle fünf bis sieben Tage, bei einer Dauertherapie alle drei bis sechs Monate). Nebenwirkungen/Probleme Bereits unter strengen Studienbedingungen ist das Risiko für eine Hyperkaliämie erhöht (RALES-Studie: Spironolacton 2 %, Plazebo 1 %; EPHE- SUS-Studie: Eplerenon 5,5 %, Plazebo 3,9 %). Im Praxisalltag ist daher besondere Vorsicht geboten, wie ein hyperkaliämiebedingter Anstieg von Hospitalisierungen und Mortalität nach vermehrter Verordnung von Spironolacton zeigte (86 88). Auf Risikofaktoren einer Hyperkaliämie ist dabei zu achten: Akute und chronische Niereninsuffizienz (insbesondere GFR < 30 ml/min.), Diabetes mellitus, Dekompensierte Herzinsuffizienz, Volumenmangel, Arzneimittel (insbesondere ACE- Hemmer, AT 1 -Antagonisten, NSAR inklusive selektiver COX-2-Hemmer, Triamteren), Exogene Kaliumzufuhr (z. B. Salzersatzstoffe, verschiedene pflanzliche Arzneimittel). In der RALES-Studie kam es bei 10 % der mit Spironolacton behandelten Patienten zum Auftreten einer Gynäkomastie, bei Gabe von Eplerenon im Rahmen der EPHESUS-Studie wurde diese UAW nicht vermehrt beobachtet. Bei schmerzhafter Gynäkomastie unter Spironolacton gegebenenfalls Umstellung auf Eplerenon vornehmen. Dosisreduktion/keine Neuverordnung bei einem Kreatinin > 2,5 mg/dl (> 220 µmol/l) und Kalium > 5 mmol/l. Zusammenfassende Empfehlung Aldosteronantagonisten sollten niedrig dosiert (12,5 50 mg/tag) bei schwerer systolischer Herzinsuffizienz (NYHA III IV) additiv zu einer Basistherapie mit ACE- Hemmer, Betablocker und Diuretikum verordnet werden. Niedrig dosierte Aldosteronantagonisten vermindern bei Herzinsuffizienz nach einem Myokardinfarkt mit linksventrikulärer systolischer Dysfunktion zusätzlich zum ACE-Hemmer und Betablocker die Sterblichkeit und Morbidität. Bei Hypokaliämie trotz Behandlung mit ACE-Hemmern sollten Aldosteronantagonisten eingesetzt werden. Cave: Hyperkaliämie bei gemeinsamer Gabe von Aldosteronantagonisten und ACE-Hemmern oder AT 1 -Antagonisten. Aldosteronantagonisten können im Rahmen einer sequentiellen Nephronblockade die Diurese potenzieren. AT 1 -Antagonisten Da die Angiotensin-II-Bildung nicht nur durch das Angiotensin Converting Enzym (ACE), sondern auch durch alternative, lokale Enzyme (z. B. die Chymase) reguliert wird, können ACE- Hemmer die Angiotensin-II-Wirkung am Herzen nicht vollständig blockieren (89). Die direkte Blockade des AT 1 - Rezeptors könnte somit den Vorteil einer effektiveren Hemmung schädigender Effekte von Angiotensin II am Myokard haben. Eine Akkumulation von Kininen, denen ein Teil der Nebenwirkungen, aber auch der positiven Effekte von ACE- Hemmern zugeschrieben werden, bleibt unter AT 1 -Antagonisten aus. AT 1 -Antagonisten können im Vergleich zu Plazebo die Belastungstoleranz und Symptomatik 15 Tabelle 14: Dosierung und Wirkdauer von Aldosteronantagonisten (siehe auch differenzierende Dosierungshinweise im Text), UAW: unerwünschte Arzneimittelwirkungen, IA: Arzneimittelinteraktionen Wirkstoffe Dosis- Wirk- Wirk- Wichtige UAW und IA bereich eintritt dauer (mg/tag) (Std.) (Std.) Spironolacton 12,5 50 (100) UAW: Hyperkaliämie. Spironolacton: Gynäkomastie Eplerenon* 12, IA: Verstärkung der hyperkaliämischen Wirkung bei Kombination mit ACE-Hemmern, AT 1 -Antagonisten, Ciclosporin, Kaliumsalzen * Zulassung nur zur Behandlung der systolischen Herzinsuffizienz nach kürzlich aufgetretenem Myokardinfarkt, nicht jedoch bei chronischer systolischer Herzinsuffizienz Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Herzinsuffizienz ~ 3. Auflage 2007

16 THERAPIE 16 herzinsuffizienter Patienten signifikant verbessern (90). Diese Effekte wie auch die Senkung der Hospitalisierungsrate aufgrund einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz waren in den NYHA-Stadien II IV vergleichbar mit einer ACE-Hemmertherapie (91 93). Bei Patienten mit symptomatischer systolischer Herzinsuffizienz und einer Intoleranz von ACE-Hemmern führte der AT 1 -Antagonist Candesartan (32 mg/tag) im Vergleich zu Plazebo in der CHARM-Alternative-Studie zu einer Reduktion des kombinierten Endpunkts»kardiovaskuläre Sterblichkeit und Hospitalisierung aufgrund einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz«, wobei sich jedoch für die kardiovaskuläre Sterblichkeit allein kein signifikantes Resultat ergab (94). Bei Auswertung aller Daten der CHARM-Studie (CHARM-Overall) konnte eine statistisch signifikante Reduktion der kardiovaskulären Mortalität (Candesartan 28 %, Plazebo 20,3 %; ARR 2,1 %) dokumentiert werden, hinsichtlich der Gesamtmortalität zeigte sich jedoch kein signifikanter Vorteil des AT 1 - Antagonisten gegenüber Plazebo (95). Das Ergebnis aus einer kleinen Subgruppe (7,3 % der Gesamtpatientenzahl) der Val-HeFT-Studie bei Patienten, die keinen ACE-Hemmer erhielten, weist auf eine Verminderung des kombinierten Endpunkts aus Gesamtmortalität und Morbidität hin (15;96;97), ohne jedoch als hinreichender Beleg dienen zu können. Im direkten Vergleich zwischen AT 1 -Antagonist und ACE-Hemmer bei chronischer systolischer Herzinsuffizienz wurde in der ELITE-II-Studie durch Losartan (50 mg/tag) eine nicht signifikant unterschiedliche Morbiditäts- und Sterblichkeitssenkung im Vergleich zu Captopril (3 x 50 mg/tag) erzielt (98;99). Bei Postinfarktpatienten mit linksventrikulärer Dysfunktion und Herzinsuffizienzzeichen unterschied sich hinsichtlich der Senkung der Gesamtsterblichkeit Losartan (50 mg/tag) nicht signifikant von Captopril (3 x 50 mg/tag) (100), für Valsartan (2 x 160 mg/tag) konnte eine vergleichbare Effektivität wie für Captopril (3 x 50 mg/tag) nachgewiesen werden (101). Die additive Gabe eines AT 1 - Antagonisten zusätzlich zum ACE-Hemmer wurde in drei Studien bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (97;102) und bei Patienten mit eingeschränkter Pumpfunktion nach Myokardinfarkt geprüft (101). Im Ergebnis zeigt sich in den beiden Studien zur chronischen Herzinsuffizienz unter zusätzlicher Gabe eines AT 1 -Antagonisten (Valsartan in der Val-HeFT-Studie, Candesartan in der CHARM-Added-Studie) eine Verminderung der Krankenhausaufnahmen. Die kardiovaskuläre Mortalität fand sich allein in der CHARM- Added-Studie vermindert, in der Val- HeFT-Studie und der VALIANT-Studie (Valsartan) dagegen nicht. Die Gesamtmortalität wurde in keiner der Studien durch Zugabe eines AT 1 - Antagonisten günstig beeinflusst. Unter der Kombinationstherapie traten jedoch eine höhere Rate von Hypotensionen, Nierenfunktionsstörungen und Hyperkaliämien auf, die auch mit einer höheren Abbruchrate verbunden waren (103). In der ELITE-II-Studie und Val-HeFT- Studie wurde der Verdacht auf eine prognostisch ungünstige Wirkung der Kombination von Losartan mit einem Betablocker bzw. von Valsartan plus ACE-Hemmer mit einem Betablocker erhoben. Entsprechend weiterer aktueller Studien ergibt sich derzeit jedoch keine Evidenz, dass die Kombination eines AT 1 -Antagonisten und eines Betablockers (OPTIMAAL) bzw. eines AT 1 -Antagonisten, ACE-Hemmers und Betablockers (CHARM-Added, VALIANT) bei chronischer Herzinsuffizienz oder postinfarziell ungünstig ist ( ). Nicht alle AT 1 -Antagonisten sind zur Behandlung der Herzinsuffizienz zugelassen (Tabelle 15). Tabelle 15: Dosierung von AT 1 -Antagonisten zur Behandlung der Herzinsuffizienz, UAW: unerwünschte Arzneimittelwirkungen, IA: Arzneimittelinteraktionen, pd: pharmakodynamisch, pk: pharmakokinetisch AT 1 -Antagonist Initiale Dosis Zieldosis Wichtige UAW und IA [mg/tag] [mg/tag] Candesartan 1 x 4 32 UAW: Über die Beeinflussung des Renin-Angiotensin-Systems Eprosartan* 1 x erklärbare Nebenwirkungen wie Nierenfunktionsein- Irbesartan* 1 x schränkungen, insbesondere bei Nierenarterienstenose, Losartan 1 x 12, und Hyperkaliämie möglich, Hypotension, insbesondere Olmesartan* 1 x bei Vorbehandlung mit Diuretika Telmisartan* 1 x IA: Hyperkaliämie bei Kombination von AT 1 -Antagonisten Valsartan 2 x 40 2 x 160 mit kaliumsparenden Diuretika, Kaliumsalzen, NSAR, Ciclosporin (pd). AT 1 -Antagonisten können die Lithiumkonzentration erhöhen (pk), Wirkungsverminderung durch nicht steroidale Antiphlogistika möglich (pd) * nicht zur Behandlung der Herzinsuffizienz zugelassen Herzinsuffizienz ~ 3. Auflage 2007 Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft

17 THERAPIE Dosierung (Tabelle 15) Mit niedriger Dosierung beginnen. Dosisverdopplung etwa alle zwei Wochen. Da in der ELITE-II- und OPTIMAAL- Studie Zieldosierungen von 50 mg/tag Losartan nicht signifikant unterschiedlich, aber auch nicht ganz so effektiv waren wie Captopril (3 x 50 mg/tag), hingegen durch hohe Dosen von Candesartan (32 mg/tag) bzw. Valsartan (bis zu 320 mg/tag) eine vergleichbare Senkung der Morbidität und Sterblichkeit wie mit ACE-Hemmern erzielt wurden, erscheinen hohe Dosierungen von AT 1 -Antagonisten erforderlich, um positive Effekte bei chronischer Herzinsuffizienz zu erzielen (Tabelle 15). Verlaufskontrollen Regelmäßige Kontrollen von Blutdruck, Retentionswerten und Kalium (vor Therapie, ein bis zwei Wochen nach jeder Dosissteigerung, nach drei Monaten, dann in Intervallen von sechs Monaten; bei Therapieänderung; bei Patienten mit vorbekannter renaler Dysfunktion oder mit Elektrolytstörungen oder potentiell interagierender Medikation häufiger; während jeder Hospitalisierung). Nebenwirkungen/Probleme (siehe auch Tabelle 15) Niedrige Blutdruckwerte (systolisch < 90 mmhg) sind bei asymptomatischen Patienten akzeptabel. Bei symptomatischer Hypotension Indikation für eventuell andere Vasodilatantien und Antihypertensiva überprüfen, gegebenenfalls die Diuretikadosis reduzieren oder letztlich die Dosis des AT 1 - Antagonisten vermindern. Während bei leichter Hyperkaliämie AT 1 -Antagonisten verordnet werden können, stellt ein Kalium 5,5 mmol/l eine Kontraindikation gegen eine Neuverordnung oder Dosissteigerung dar. Die Dosis der AT 1 -Antagonisten darf zudem bei einem Kreatininanstieg auf einen Wert > 3 mg/dl (> 264 µmol/l) oder um > 50 % des Ausgangswerts nicht gesteigert werden. Zusammenfassende Empfehlung AT 1 -Antagonisten sind hinsichtlich ihrer Wirksamkeit ACE-Hemmern nicht überlegen, stellen jedoch zu diesen eine Alternative bei Patienten mit symptomatischer systolischer chronischer Herzinsuffizienz und Intoleranz von ACE-Hemmern zur Verbesserung der Morbidität und Sterblichkeit dar. Bei akutem Myokardinfarkt mit Herzinsuffizienz oder linksventrikulärer Dysfunktion senken AT 1 - Antagonisten und ACE-Hemmer in gleichem oder ähnlichem Maße die Sterblichkeit. AT 1 -Antagonisten reduzieren additiv zu einem ACE-Hemmer bei chronisch herzinsuffizienten Patienten mit persistierender Symptomatik unter optimaler Therapie nicht die Gesamtsterblichkeit. Sie vermindern die Hospitalisierungsrate, allerdings unter Inkaufnahme von mehr unerwünschten Wirkungen. Die zusätzliche Gabe eines AT 1 -Antagonisten zu ACE-Hemmern ist daher in der Regel nicht indiziert. Herzglykoside Herzglykoside wirken über eine Hemmung der Na + /K + -ATPase positiv inotrop, senken die Herzfrequenz und vermindern die neurohormonale Aktivierung bei Patienten mit Herzinsuffizienz (104;105). Verschiedene Herzglykoside unterscheiden sich nicht hinsichtlich ihrer Pharmakodynamik, haben aber deutlich unterschiedliche pharmakokinetische Eigenschaften (Tabelle 16). In Deutschland werden am häufigsten Digoxin, Digitoxin und halbsynthetische Glykoside (Beta- Acetyldigoxin, Metildigoxin (Beta- Methyldigoxin etc.) eingesetzt. Bei Sinusrhythmus und systolischer linksventrikulärer Dysfunktion (Ejektionsfraktion < %) kann die ergänzende Gabe eines Herzglykosids zu einer Therapie mit ACE-Hemmer und Diuretikum bei Patienten im NYHA Stadium II IV die Symptomatik und Belastbarkeit verbessern und die Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz vermindern ( ). In der Studie der Digitalis Investigation Group (DIG) ergab sich kein Einfluss von Digoxin auf die kardiale oder Gesamtmortalität bei Patienten, die eine ACE-Hemmer- und eine Diuretikatherapie erhielten (109). In retrospektiven Analysen der DIG- Studie zeigte sich bei niedrigen Digoxinspiegeln (0,5 0,8/0,9 ng/ml) ein Überlebensvorteil, bei mittleren Spiegeln (0,9 1,1 ng/ml) kein Unterschied und bei hohen Digoxinkonzentrationen (> 1,1 ng/ml) eine Übersterblichkeit im Vergleich zu Plazebo ( ). Den sicheren Beleg der Mortalitätsreduktion kann allerdings nur eine kontrollierte Studie liefern. Dosierung (Tabelle 16) Dosisreduktion von Digoxinderivaten bei eingeschränkter Nierenfunktion. Therapeutisch sollten niedrige Digoxin-Serumkonzentrationen von 0,5 0,8 ng/ml angestrebt werden (110;113). Verlaufskontrollen Nach Initiierung Kontrolle von Bradykardien/AV-Überleitung. Nebenwirkungen/Probleme Gravierende Nebenwirkungen treten bei normaler Dosierung und therapeutischen Plasmakonzentrationen selten auf (Tabelle 16). Die Dosis von Digoxin muss wegen der renalen Elimination bei Niereninsuffizienz und im Alter (oft bereits eingeschränkte Kreatininclearance bei noch normalem Serumkreatinin) oder bei reduzierter Muskelmasse (Kachexie) reduziert werden. Bei der Herzinsuffizienztherapie sind mögliche Interaktionen mit Diuretika (erhöhtes Intoxikationsrisiko bei Hypokaliämie) und Amiodaron, Chinidin sowie Verapamil (Erhöhung des Digoxinspiegels) zu beachten. Johanniskraut vermindert die Digoxinkonzentration. Eine Kontraindikation für Herzglykoside besteht bei AV-Block II. und III. Grades, Hypo- /Hyperkaliämie, Hyperkalziämie (intravenöse Gabe von Kalzium kontraindiziert), Wolff-Parkinson-White-Syndrom, hypertrophischer obstruktiver Kardiomyopathie und Karotissinussyndrom; Anwendungsbeschränkungen bestehen 17 Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Herzinsuffizienz ~ 3. Auflage 2007

18 THERAPIE bei bradykarden Erregungsbildungsund Erregungsleitungsstörungen. Zusammenfassende Empfehlung Herzglykoside sind zur Frequenzkontrolle bei tachyarrhythmischem Vorhofflimmern indiziert. Die Kombination von Herzglykosiden mit einem Betablocker erscheint den Einzelsubstanzen bei der Frequenzkontrolle überlegen. Unzureichende Daten liegen für eine Therapie mit Herzglykosiden bei Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz und Sinusrhythmus zusätzlich zu ACE-Hemmern, Betablockern und gegebenenfalls Diuretika sowie bei schwerer Herzinsuffizienz zusätzlich zu Aldosteronantagonisten vor. Bei diesen Patienten ist bei persistierenden Symptomen eine Behandlung mit Herzglykosiden mit niedrigen Zielserumspiegeln zu erwägen. Vasodilatantien (Di-)Hydralazin-Isosorbiddinitrat- Kombination Die Kombinationstherapie von Hydralazin und Isosorbiddinitrat zusätzlich zu einer Diuretika- und Digitalismedikation führte bei symptomatischer Herzinsuffizienz zu einer Beschwerdebesserung und Letalitätssenkung (114), die jedoch geringer als bei einer Therapie mit ACE-Hemmern ist (15;115). Eine Kombinationsbehandlung mit Hydralazin (Zieldosis 300 mg/tag) und Isosorbiddinitrat (Zieldosis 160 mg/tag) stellt somit keine gleichwertige Alternative zu einer Therapie mit ACE-Hemmern oder AT 1 -Antagonisten dar, sondern ist nur bei Unverträglichkeit oder Kontraindikationen für ACE-Hemmer oder AT 1 -Antagonisten zu erwägen (15;115). Bei afroamerikanischen Patienten im NYHA-Stadium III IV reduzierte die additive Gabe von Hydralazin (Zieldosis 225 mg/tag) und Isosorbiddinitrat (Zieldosis 120 mg/tag) zu einer Standardtherapie mit ACE-Hemmer und Betablocker signifikant die Gesamtsterblichkeit (116). Die Gesamtmortalität war allerdings nur Anteil des primären kombinierten Endpunktes und ist daher nicht sicher beurteilbar (Power). Vergleichbare Daten bei anderen ethnischen Gruppen liegen nicht vor. Wesentliche Nebenwirkungen einer Kombinationstherapie mit Hydralazin und Isosorbiddinitrat sind Kopfschmerzen, Hypotonien, Arthritiden und ein Lupus erythematodes. Kalziumantagonisten Für keinen Kalziumantagonisten konnten bei Patienten mit Herzinsuffizienz positive Wirkungen auf klinisch bedeutsame Endpunkte wie Morbidität und Mortalität gezeigt werden. Im Gegenteil kann die Gabe von kurz und mittellang wirksamen Dihydropyridinen oder Kalziumantagonisten vom Diltiazem- und 18 Tabelle 16: Herzglykosidtherapie bei Herzinsuffizienz mit normaler Nierenfunktion, UAW: unerwünschte Arzneimittelwirkungen, IA: Arzneimittelinteraktionen, pd: pharmakodynamisch, pk: pharmakokinetisch Herzglykosid Langsame Erhaltungs- Elimination Tägliche Zielplasma Toxische Sättigung dosis Abkling- -spiegel Plasmaspiegel (Gesamtdosis (mg/tag) quote (%) (ng/ml) (ng/ml) [mg] über 2 5 Tage) Digitoxin 1,0 0,05 0,07 hepatisch/ 7 > 25 (Digitoxin) renal Digoxin 1,0 0,1 0,5 renal 20 0,5 0,8 > 1,5 (Digoxin) Beta-Acetyl- 1,0 0,1 0,4 renal 20 0,5 0,8 > 1,5 (Digoxin) digoxin Metildigoxin 1,0 0,1 0,3 renal ,5 0,8 > 1,5 (Digoxin) (Beta-Methyldigoxin) Wichtige UAW* und IA UAW: AV-Blockierungen, ventrikuläre Tachykardien, Farbsehstörungen, Übelkeit IA: Gefahr von Bradykardie und AV-Überleitungsstörungen bei Kombination mit herzwirksamen Pharmaka, z. B. Betablockern, Diltiazem, Verapamil (pd). Kalziumsalze verstärken, Kaliumsalze vermindern die Digitalistoxizität (pd). Erhöhte Digitalistoxizität bei Kombination mit Diuretika, Amphotericin B (pd), Ciclosporin (pk) möglich. Colestyramin und Colestipol vermindern Digitalisresorption (pk). Johanniskraut vermindert Digoxinkonzentration (pk) * gilt für alle Herzglykoside, erhöhtes Nebenwirkungsrisiko bei Hypokaliämie Herzinsuffizienz ~ 3. Auflage 2007 Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft

19 THERAPIE Verapamiltyp (z. B. Nifedipin (117), Diltiazem (118;119), Verapamil ( ), Nicardipin (122), Nisoldipin (123) zur Verschlechterung der Herzinsuffizienz und zu erhöhter Letalität führen (23;78). Lediglich für die additive Gabe von Amlodipin (10 mg/tag) oder Felodipin (2 x 5 mg/tag) zu einer Basistherapie mit ACE-Hemmer, Diuretikum und Digitalis fand sich keine Übersterblichkeit bei Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz (23;62;78; ). Unter Amlodipin traten im Vergleich zu Plazebo symptomatische kardiale Ischämien und unkontrollierte Hypertensionen zwar seltener auf, Herzinsuffizienzzeichen wie periphere und pulmonale Ödeme waren unter einer Amlodipintherapie jedoch häufiger. Kalziumantagonisten sind daher zur Therapie einer systolischen chronischen Herzinsuffizienz nicht zu empfehlen, da sie zu einer Verschlechterung der Pumpfunktion und einer Übersterblichkeit führen können. Amlodipin oder Felodipin können bei zusätzlicher therapierefraktärer arterieller Hypertonie oder Angina pectoris eingesetzt werden. Alphablocker Es liegen keine Studienergebnisse vor, die günstige Effekte einer Therapie mit Alphablockern bei chronischer Herzinsuffizienz belegen. Bei der Hypertoniebehandlung traten unter Alphablockern häufiger Ödeme auf als unter anderen Antihypertensiva (127;128). Zusammenfassende Empfehlung für Vasodilatantien Bei systolischer Herzinsuffizienz gibt es keine speziellen Indikationen für reine Vasodilatantien. Einzelne Vasodilatantien können jedoch ergänzend zur Therapie einer Angina pectoris oder Hypertonie eingesetzt werden. Bei einer Intoleranz gegen ACE- Hemmer und AT 1 -Antagonisten kann ein Therapieversuch mit einer Kombination von Hydralazin und Isosorbiddinitrat unternommen werden. Diese Indikation ist jedoch sehr selten. Positiv inotrope Substanzen (außer Herzglykoside) Eine wiederholte oder längerfristige perorale Behandlung mit positiv inotropen Substanzen, die über einen camp-anstieg wirken, erhöht die Sterblichkeit und ist zur Therapie der chronischen Herzinsuffizienz nicht zu empfehlen. Eine intravenöse Gabe positiv inotroper Substanzen wird zur Überbrückung schwerer Episoden einer Herzinsuffizienz oder bis zur Herztransplantation bei terminaler Herzinsuffizienz eingesetzt. Behandlungsassoziierte Komplikationen sind nicht selten, der Effekt auf die Prognose ist unklar. Dies gilt sowohl für Substanzen, die eine inhibierende Wirkung auf die Phosphodiesterase III haben (z. B. Milrinon, Enoximon), als auch für betaadrenerge Agonisten wie Katecholamine (z. B. Dobutamin), Dopamin und partiell agonistische Betablocker (z. B. Xamoterol). Die genannten Substanzen haben keine Bedeutung für die ambulante Versorgung herzinsuffizienter Patienten. Antikoagulation Herzinsuffiziente Patienten haben mit einer Inzidenz von etwa 2,0 2,4 % pro 100 Patientenjahre ein erhöhtes Thromboembolierisiko. Besonders gefährdet sind Patienten mit Vorhofflimmern. Das Thromboembolierisiko steigt kontinuierlich mit abnehmender Auswurffraktion ( ). Bei Vorhofflimmern sollte zur primären Prophylaxe von Embolien eine systemische Antikoagulation (INR 2 3) durchgeführt werden, da hierdurch die Insultrate reduziert werden kann (78;130;133; 134). Bei Patienten mit Sinusrhythmus wird eine orale Antikoagulation häufig bei vorausgegangenen thromboembolischen Ereignissen und linksventrikulären Thromben oder höchstgradig eingeschränkter linksventrikulärer Funktion durchgeführt, obwohl hierfür keine kontrollierten Langzeitstudien vorliegen. Bisherige Ergebnisse randomisierter Studien zeigen keinen Unterschied zwischen einer Gabe von ASS, systemischer Antikoagulation oder keiner antithrombotischen Therapie. Acetylsalicylsäure (ASS) kann bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit die Inzidenz von Koronarereignissen vermindern. Zur Thromboembolieprophylaxe bei Patienten mit Herzinsuffizienz und Sinusrhythmus liegen für ASS bislang keine sicheren Belege aus kontrollierten Langzeitstudien vor (135). Eine Interferenz von ASS mit der vasodilatierenden Wirkung von ACE- Hemmern wird bisher noch kontrovers beurteilt, und die klinische Relevanz ist fraglich. In einer Metaanalyse von mehr als Patienten zeigte sich nur eine geringe Minderung der ACE-Hemmereffekte durch ASS. Hingegen konnte ein klarer Nutzen einer ACE-Hemmertherapie bei systolischer Herzinsuffizienz auch bei einer Kombination mit ASS belegt werden (136). Zusammenfassende Empfehlung Eine Antikoagulation ist bei Herzinsuffizienz und chronischem oder paroxysmalem Vorhofflimmern indiziert. Es liegt keine ausreichende Evidenz vor, dass eine antithrombotische Therapie die Sterblichkeit oder Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und Sinusrhythmus vermindert. Nach Myokardinfarkt wird ASS oder eine Antikoagulation zur Sekundärprophylaxe empfohlen. Antiarrhythmika Klasse-I-Antiarrhythmika Klasse-I-Antiarrhythmika sollten wegen negativ inotroper und proarrhythmischer Effekte sowie einer Verschlechterung der Prognose bei Herzinsuffizienz vermieden werden. Klasse-II-Antiarrhythmika Betablocker vermindern die Rate des plötzlichen Herztodes bei Herzinsuffizienz (59;137). Betablocker eignen sich zur Frequenzkontrolle bei tachykardem Vorhofflimmern in Kombination mit Herzglykosiden, müssen bei Herzinsuffi- 19 Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Herzinsuffizienz ~ 3. Auflage 2007

20 THERAPIE 20 zienz wegen ihrer negativ inotropen Wirkung jedoch vorsichtig und einschleichend gegeben werden. Sie können auch zusammen mit Amiodaron zur Behandlung nicht anhaltender und anhaltender ventrikulärer Tachykardien eingesetzt werden. Klasse-III-Antiarrhythmika Sotalol sollte wegen seiner proarrhythmischen Wirkung bei Herzinsuffizienz nur in Ausnahmefällen gegeben werden. Amiodaron wirkt bei oraler Gabe nicht negativ inotrop, verbessert eventuell sogar geringgradig die systolische linksventrikuläre Pumpfunktion (12). Amiodaron ist das effektivste Antiarrhythmikum für die Mehrzahl supraventrikulärer und ventrikulärer Herzrhythmusstörungen. Amiodaron kann bei einem Teil herzinsuffizienter Patienten mit Vorhofflimmern den Sinusrhythmus wiederherstellen und erhalten (138). Bei Patienten mit eingeschränkter linksventrikulärer Pumpfunktion nach Herz-Kreislaufstillstand oder hämodynamisch gravierender, anhaltender ventrikulärer Tachykardie war die ICD- Implantation effektiver als eine Therapie mit Amiodaron (139;140). Amiodaron hat keinen negativen Einfluss auf die Sterblichkeit, ist jedoch auch nicht zur Primärprophylaxe ventrikulärer Arrhythmien zu empfehlen (140;141). Wesentliche Nebenwirkungen sind eine Hyperoder Hypothyreose, Kornea-Ablagerungen, eine erhöhte Photosensibilität der Haut, Hepatitiden oder pulmonale Fibrosen, die regelmäßige Kontrolluntersuchungen und Überprüfungen der Indikation erfordern. Zusammenfassende Empfehlung Generell besteht keine Indikation zu einer prophylaktischen medikamentösen antiarrhythmischen Therapie bei Herzinsuffizienz (außer Betablocker). Eine Indikation zu einer antiarrhythmischen Therapie kann bei individuellen Patienten bei Vorhofflimmern, Vorhofflattern, nicht anhaltenden oder anhaltenden ventrikulären Tachykardien bestehen. Weitere Wirkstoffe bzw. Präparate Crataegus-Extrakt Es liegen experimentelle Anhaltspunkte dafür vor, dass Crataegus-Extrakt vasodilatierend, antioxidativ und am Herzmuskel camp-unabhängig positiv inotrop wirkt (142;143). In klinischen Studien konnte bei Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz nahezu ausschließlich im Stadium NYHA II eine Beschwerdebesserung erzielt werden ( ). Resultate aus klinischen Studien, die eine günstige Beeinflussung von Letalität, Krankheitsprogression oder Hospitalisierungshäufigkeit zeigen würden, liegen nicht vor. Zur symptomatischen und/oder prognostischen Wirkung von Crataegus- Extrakt additiv zu einer Basistherapie mit ACE-Hemmern finden sich bislang keine Ergebnisse. Die Gabe von Crataegus-Extrakten kann nach den bisherigen Daten nicht empfohlen werden. Coenzym Q (Ubichinon) Coenzym Q ist eine vitaminähnliche Substanz, die die mitochondriale Funktion in der Herzmuskelzelle verbessern soll. Positive Effekte wurden bei Herzinsuffizienz in einer kontrollierten Studie nicht nachgewiesen. Da das freiverkäufliche Mittel teuer und kein Nutzen belegt ist, kann es nicht empfohlen werden. Auch für Erythropoetine, Statine, Levosimendan, PDE-5-Hemmer (z. B. Sildenafil), Ivabradin und Omega-3- Fettsäuren liegen bislang keine sicheren Nachweise einer Wirksamkeit in der Indikation Herzinsuffizienz vor. Pharmakotherapie der diastolischen Herzinsuffizienz (siehe Tabelle 17) Die medikamentöse Therapie der diastolischen Herzinsuffizienz ist durch Studien nicht sicher belegt. Empfehlungen zur Behandlung einer Herzinsuffizienz mit erhaltener systolischer Funktion bzw. einer diastolischen Herzinsuffizienz basieren im Wesentlichen auf kleinen Studien und klinischer Erfahrung, da diese Patienten von den meisten großen randomisierten Studien ausgeschlossen wurden. Eine Verbesserung der Symptomatik kann bei einem Teil der Patienten mit normosystolischer Herzinsuffizienz durch eine Senkung des ventrikulären Füllungsdrucks und damit einer Verminderung der venösen Stauung mittels Diuretika und Nitraten erreicht werden. Da die kardiale Auswurfleistung aber entscheidend von der Vorlast abhängt, dürfen Diuretika und Nitrate nur vorsichtig in einem Maße gegeben werden, das den erhöhten linksventrikulären enddiastolischen Druck senkt, ohne das Schlagvolumen zu vermindern (148). Mit steigender Herzfrequenz verkürzt sich vorrangig die diastolische ventrikuläre Füllungsdauer. Daher profitieren einige Patienten von einer Herzfrequenzsenkung durch Betablocker oder bradykardisierende Kalziumantagonisten. Betablocker bzw. Verapamil sollen zudem eine direkte positive Wirkung auf die Ventrikelrelaxation haben (149;150). Bei Patienten mit Vorhofflimmern sollte eine Konversion in den Sinusrhythmus angestrebt und der Sinusrhythmus so lange wie möglich erhalten werden, um eine aktive Ventrikelfüllung durch die atriale Systole zu gewährleisten. Bei tachysystolischem Vorhofflimmern (das nicht konvertierbar ist) sollte die Herzfrequenz mit Herzglykosiden, Betablockern oder Verapamil kontrolliert werden. Außer bei Vorhofflimmern sind Herzglykoside und andere positiv inotrope Substanzen zur Therapie der diastolischen Herzinsuffizienz nicht geeignet. Neben einer rein symptomatischen Therapie sollten stets eventuell zugrunde liegende Ursachen behandelt werden. Eine arterielle Hypertonie sollte adäquat eingestellt werden, vorrangig mit Arzneimitteln, die dem ventrikulären Remodeling entgegenwirken und zu einer Regression der Myokardhypertrophie beitragen (besonders ACE-Hemmer) (151). Bei koronarer Herzkrankheit kann die ventrikuläre Relaxation durch eine Herzinsuffizienz ~ 3. Auflage 2007 Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft

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