Makroglobulinämie Waldenström Manfred Hensel

Transkript

1 Makroglobulinämie Waldenström Manfred Hensel

2 Jan Waldenström 1963 Schwedischer Internist

3 Jan Gösta Waldenström Biographie: Jan Gösta Waldenström war der Sohn von Johann Henning Waldenström ( ), Professor für Orthopädie in Stockholm, und Enkel von Johan Anton Waldenström ( ), Professor für Innere Medizin in Uppsala Professor für theoretische Medizin in Uppsala 1944 Professor für theoretische Medizin der Universität Lund 1972 Chefarzt und Direktor der Klinik für Innere Medizin in Malmö bis

4 Waldenström's disease An acute form of thyrotoxicosis with muscular and cerebral complications, usually seen in elderly patients, and suspected of being due to iodine deficiency. Waldenström's hepatitis A chronic liver disease characterized by moderate jaundice, intermittent bilirubinaemia, ascites, and amenorrhea. Waldenström's hyperglobulinaemia An autoimmune, chronic blood disease marked by relapsing, nonthrombocytopenic purpuric eruptions over the lower limbs. Waldenström's macroglobulinaemia A progressive immunoproliferative disease. Waldenström's syndrome A hereditary disorder characterized by abdominal pain associated with distension, constipation, and vomiting, leading to weight loss and severe emaciation. Waldenström's test A test for porphyrine in the urine. Waldenström's uveoparotitis A disorder related to Heerfordt's syndrome characterized by bilateral iritis and parotitis. Heerfordt's disease or syndrome A peculiar course of sarcoidosis with enlargement of the parotid glands, mild fever, and uveitis, and facial nerve palsy.

5 Praktische Einteilung der Lymphome Hodgkin Lymphome Hodgkin Zellen und Sternberg- Reed Zellen nachweisbar Non-Hodgkin Lymphome Alle anderen Lymphome 85% B-Zell Lymphome 15% T-Zell Lymphome Indolent Aggressiv Indolent Aggressiv

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7 M. Waldenström: Definition Knochenmarkinfiltration durch lymphoplasmozytisches Lymphom + Monoklonales IgM Hensel et al., 2007, Deutsches Ärzteblatt

8 M. Waldenström: Häufigkeit - ca 1/ Einwohner/Jahr - in USA 1500 Fälle/Jahr - häufiger bei Männern und Weißen - mittleres Alter bei Erstdiagnose 65 Jahre -sehr selten < 40 Jahre - familiäre Häufung beschrieben Hensel et al., 2007, Deutsches Ärzteblatt

9 Familiäre Häufung? -Studie in Schweden auf Basis des nationalen Krebsregisters Patienten mit Waldenström erstgradige Verwandte der Patienten Kristinsson et al., 2008, Blood; Kommentar auf Deutsch: Hensel, M.: Patienten mit Makroglobulinämie Waldenström-Erhöhtes Lymphomrisiko für Angehörige. InFo Onkologie 2008;11:3 (Nr. 7)

10 Familiäre Häufung -Erstgradige Angehörige von Patienten mit MW haben ein 20fach erhöhtes Risiko, ebenfalls an MW zu erkranken -Auch das Risiko, ein NHL, eine CLL oder eine MGUS zu entwickeln ist um das 3fache, 3,4 fache und 5fache erhöht -Risiko ist unabhängig von der Art der Verwandtschaft zum Patienten, dem Alter bei Diagnose oder dem Geschlecht der Verwandten Kristinsson et al., 2008, Blood; Kommentar auf Deutsch: Hensel, M.: Patienten mit Makroglobulinämie Waldenström-Erhöhtes Lymphomrisiko für Angehörige. InFo Onkologie 2008;11:3 (Nr. 7)

11 Familiäre Häufung Konsequenz? -Erstgradie Angehörige sollten die üblichen Vorsorgeuntersuchungen gewissenhaft durchführen -Sinnvoll erscheint eine jährliche Check-up-Untersuchung beim Hausarzt incl. körperlicher Untersuchung und Labor (Routinelabor einschließlich BB, Eiweißelektrophorese) -Frühzeitige Diagnose einer MW hat keinen Vorteil! Kristinsson et al., 2008, Blood; Kommentar auf Deutsch: Hensel, M.: Patienten mit Makroglobulinämie Waldenström-Erhöhtes Lymphomrisiko für Angehörige. InFo Onkologie 2008;11:3 (Nr. 7)

12 Vorphase mit MGUS? -In manchen Fällen geht mehrjährige Vorphase mit monoklonaler Gammopathie unklarer Signifikanz vom Typ IgM voraus (MGUS-IgM) -Risiko der Progression in Waldenström ca. 1,5%/Jahr (Kyle 2009)

13 M. Waldenström: Ursache? -Unbekannt! -Genetisches Risiko (s.o.) -Erhöhtes Risiko bei Patienten mit Hepatitis B/C, HIV oder Autoimmunerkrankungen -In familiären Fällen wurde gehäufte Exposition zu Bauernhöfen, Pestiziden, Holzstaub oder organischen Lösungsmitteln beobachtet (Royer, Blood 2010) - Chromosomendefekte in Tumorzellen: del 6q21, Tris 3 - somatische V H -Mutation nachweisbar

14 Symptome (1) Durch Lymphom-Infiltration: Gewichtsverlust Nachtschweiß Müdigkeit/Leistungsminderung 85% Zytopenie: Anämie 70% Leukopenie 10% Thrombopenie 33% Milzvergrößerung 10-30% Lymphknotenschwellung 40%

15 Symptome (2) Durch monoklonales IgM: Neurologische Komplikationen 20% Raynaud-Phänomen (Finger) 5% Störung der Erythrozytenfunktion Störung der Thrombozytenfunktion Ablagerung im Gewebe (Amyloidose) 2% (Niere, Darm, Haut, Nerven, Herz etc.)

16 Symptome (3) Polyneuropathie (PNP) Aktuelle Studie aus Bing-Institut für Waldenström-Forschung, Dana Farber-Krebszentrum, Boston 199/900 Patienten mit MW hatten PNP (22,1%) Wahrscheinlichkeit höher in sporadischen als in familiären Fällen (23,5% vs. 15,6%) Pat. mit PNP hatten eher niedrigeres IgM und KM-Infiltration im Vgl. zu Pat. ohne PNP Antikörper gg. MAG in 24,5%, gg. GM1 in 1,64% Patienten mit PNP wurden z.t. hinsichtlich Amyloidose untersucht, in 21,3% pos. Therapie: -bei 24/42 (69%) vorrübergehende Besserung durch Plasmapherese -Ansprechen auf Rituximab+Chemotherapie in 59% -Ansprechen wahrscheinlicher bei gutem IgM-Rückgang, früher Therapie und Fhelen von Amyloidose Treon S.et al. ASCO 2010

17 Diagnosestellung stark erhöhte BKS M-Gradient in Eiweißelektrophorese Nachweis von monoklonalem IgM evtl. Hb-Erniedrigung KM-Punktion Sonographie Bauch Röntgen Thorax oder CT Hensel et al., 2007, Deutsches Ärzteblatt

18 Individuelle Risikoeinschätzung International Prognostic Staging System for WM (IPSSWM) Prognoseparameter Alter über 65 Jahre Hb < 11,5 g/dl Thrombozyten < 100/nl Beta-2-Mikroglobulin > 3 mg/l Serumparaprotein-Konzentration > 70 g/l 3 Risikogruppen: Niedriges Risiko: Mittleres Risiko: Hohes Risiko: 1 Punkt und Alter < 65 Jahre 2 Punkte oder Alter > 65 Jahre > 2 Punkte Dimopoulos MA, Gertz MA, Kastritis E et al. Update on treatment recommendations from the 4th International Workshop on Waldenstrom s Macroglobulinemia. J Clin Oncol 2009;27: erhältlich über

19 Wann Therapiebeginn? -Kein Vorteil für frühzeitige Therapie - Der Behandlungsbeginn sollte nicht vom Spiegel des monoklonalen IgM allein abhängig gemacht werden. Ein definierter Grenzwert existiert hierfür nicht. Asymptomatische Patienten sollten nur beobachtet werden -Beginn erst bei: -Auftreten von Symptomen, z.b. Nachtschweiß - Abfall Hb-Wert < 10 g/dl, Thrombo < 100/nl - Schwere Neuropathie - symptomatische Milzvergrößerung - große Lymphome - starker Gewichtsverlust -symptomatische Hyperviskosität -Amyloidose -Kryoglobulinämie -Kälteagglutininkrankheit

20 Ziel der Behandlung? - Besserung der Symptome - Normalisierung der Blutwerte - Normalisierung von LK und Milz - Verbesserung der Lebensqualität - Verlängerung der Lebenserwartung

21 Welche Therapieform? -Plasmapherese bei sehr hohem IgM und Störungen des Blutflusses (Viskosität!) - Splenektomie nur in Ausnahmefällen sinnvoll - Chemotherapie - Antikörpertherapie - Stammzelltransplantation

22 Therapie Wirksame, in Studien erprobte Substanzen, empfohlen in Leitlinien : - Nukleosidanaloga (Fludarabin, Pentostatin, Cladribin) - Cyclophosphamid - Chlorambucil - Bortezomib - Thalidomid - Bendamustin - Rituximab Dimopoulos MA, Gertz MA, Kastritis E et al. Update on treatment recommendations from the 4th International Workshop on Waldenstrom s Macroglobulinemia. J Clin Oncol 2009;27: erhältlich über

23 Monoklonale Antikörper Künstlich hergestellte Eiweißkörper, die Tumorzellen zerstören können CD20-Antigen Rituximab-Antikörper Lymphomzelle - Rituximab bindet spezifisch an das CD20-Eiweiß - Führt dadurch zur Zerstörung der bösartigen Zelle Zielgerichtet Zerstören nur Zellen, die das Zieleiweiß tragen Andere Körperzellen werden geschont

24 Therapie Studien haben bei eng verwandten Erkrankungen (z.b. CLL) gezeigt, das Kombinationen noch besser wirksam sind Ansprechwahrscheinlichkeit - Rituximab + Bendamustin 96% (Rummel 09) - Rituximab + Bortezomib/Dexamethason 96% (Treon 09) - Rituximab + Cladribin/Cyclophosphamid 94% (Thomas 07) - Rituximab + CHOP 94% (Buske 09) - Rituximab + Cladribin 89% (Laszlo 10) - Rituximab + Cyclophosphamid/Dexamethason (R-CD) 83% (Dimopoulos 07) - Rituximab + Thalidomid 78% (Soumerai 07) - Rituximab + Fludarabin/Cyclophosphamid (R-FC) 79% (Tedesci 07) - Rituximab + Pentostatin/Cyclophosphamid (R-PC) 77% (Hensel 07)

25 Therapie Nur 2 randomisierte Studien zur Therapie des M. Waldenström: Ansprechwahrscheinlichkeit Rituximab + CHOP vs. CHOP 94% vs. 67% Dauer bis zum erneuten Progress bei R-CHOP länger (63 Mo. vs 22 Mo.) (Buske 09) Rituximab + Bendamustin vs. Rituximab + CHOP 96% vs. 94% Dauer bis zum erneuten Progress bei R-B wesentlich länger, weniger NW, kein Haarausfall (StiL-Studiengruppe, Rummel 09)

26 Standardtherapie : Rituximab + Bendamustin 6 Zyklen Ambulante Infusionen Zyklusdauer: Intervall: 2 Tage, 2-3 h/d 4 Wochen IgM IgM, CT o. Sono

27 Was machen wir? - Wenn möglich Studieneinschluß: MAINTAIN-Studie der StiL Rituximab-Bendamustin 6x Danach entweder 2 Jahre Erhaltungstherapie mit Rituximab alle 2 Mo. oder Beobachtung

28 B-R + Watch & Wait vs B-R + 2 Jahre Rituximab Randomisierte Phase II Studie Immunozytome Marginalzonen Mantelzell first-line for all patients R (for mantle cell not eligible for APBSCT) Bendamustin-Rituximab + Watch & Wait Bendamustin-Rituximab + 2 Jahre Rituximab q 2 Monate

29 Warum machen wir Studien? -Immer Therapie nach aktuellen Leitlinien -Zugang zu innovativen Behandlungen, die noch nicht etabliert sind -Zugang zu neuen, potentiell besseren Substanzen -Berücksichtigung individueller Gegebenheiten und Patientenwünsche -Qualitätssicherung

30 Was machen wir? - Wenn möglich Studieneinschluß: MAINTAIN-Studie der StiL Rituximab-Bendamustin 6x Danach entweder 2 Jahre Erhaltungstherapie mit Rituximab alle 2 Mo. oder Beobachtung - Außerhalb von Studien: wenig Krankheitsaktivität, alter Pat., Begleiterkrankungen: -Bendamustin oder Chlorambucil oder Rituximab viel Krankheitsaktivität, fitter Patient: -Rituximab-Bendamustin 6 Zyklen alle 4 Wochen

31 Was machen wir im Rezidiv? Bei längerem krankheitsfreien Intervall (>1Jahr): evtl. gleiche Therapie wieder Alternativen: z.b. Rituximab-Fludarabin Rituximab- Bortezomib/Dexamethason Rituximab + CHOP Bei jungen Patienten (< J.): autologe oder allogene Stammzelltransplantation

32 autologe Stammzelltransplantation Hochdosis- Chemotherapie Stammzellrückgabe z.b. 3 x R-Benda SC-Sammlung G-CSF Aplasie Aplasie 3-4 Wo.

33 allogene Stammzelltransplantation Induktionstherapie Chemotherapie + Bestrahlung Stammzellgabe Graft-vs.-Leukämie-Effekt Aplasie Immunsuppressiva Stationär: 2-3Wo.

34 Ausblick - Everolimus (Rad001) - GA101 (Antikörper gegen CD20) - Alemtuzumab (MabCampath ) - Enzastaurin (PKC-Hemmer) - Bortezomib-Nachfolger - allogene Stammzelltransplantation