BEI EPILEPSIE-PATIENTINNEN

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1 DESITIN Kompetenz in Sachen Epilepsie KONTRAZEPTION BEI EPILEPSIE-PATIENTINNEN A. Schwenkhagen S. Stodieck B. Schmitz ZNS im Fokus Menschen im Blick

2 Inhaltsverzeichnis KONTRAZEPTION BEI EPILEPSIE-PATIENTINNEN Dr. med. Anneliese Schwenkhagen Gynäkologicum Hamburg Altonaerstraße Hamburg Dr. med. Stefan Stodieck Abt. für Neurologie und Epileptogie Evangelisches Krankenhaus Alsterdorf Bodelschwingstraße Hamburg Prof. Dr. med. Bettina Schmitz Neurologische Klinik und Poliklinik Charité-Campus Virchow Kliniken Augustenburger Platz Berlin Stand: August 2006 Einleitung 1. Einfluss von Antiepileptika auf die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva 2. Einfluss oraler Kontrazeptiva auf die Wirksamkeit von Antiepileptika 3. Was tun? Tipps für die Praxis 3.1 Kombination der klassischen Pille mit Antiepileptika 3.2 Minipille 3.3 Alternative Empfängnisverhütungsmaßnahmen: IUP Intrauterinpessar ( Kupfer-Spirale ) Hormonspirale (z.b. Mirena ) Vaginaler Verhütungsring (z.b. NuvaRing ) und Verhütungspflaster (z.b. Evra ) Depotgestagenprodukte ( Drei-Monatsspritze ) 4. Fazit 5. Literaturverzeichnis

3 Einleitung 1. Einfluss von Antiepileptika auf die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva Die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva kann durch die gleichzeitige Therapie mit Antiepileptika herabgesetzt sein. Da Antiepileptika zunehmend auch in anderen Indikationen wie z.b. als Stimmungsstabilisatoren bei bipolaren Störungen oder zur Migräne- oder Schmerztherapie eingesetzt werden, gewinnt dieses Problem auch in der Psychiatrie zunehmend an Bedeutung. Verschiedene Mechanismen scheinen für diese Medikamenteninteraktionen eine Rolle zu spielen: hepatische Induktion des Cytochrom-P450- Systems mit der Folge einer beschleunigten Inaktivierung der Sexualsteroide Bei Frauen mit Epilepsie sollten Schwangerschaften sehr sorgfältig geplant werden. Deshalb sind die Anforderungen an eine zuverlässige und risikoarme Verhütungsmethode für diese Frauen besonders hoch. In Deutschland wird zur Verhütung am häufigsten die orale Antikonzeption mit der so genannten Pille eingesetzt. Wechselwirkungen zwischen Antiepileptika und der Pille mit Abschwächung der kontrazeptiven Sicherheit einerseits und/oder Spiegelschwankungen der Antiepileptika andererseits sind möglich. Deshalb muss bei Frauen, die Antiepileptika einnehmen, eine orale Kontrazeption sehr sorgfältig indiziert werden. Leider sind die pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Antiepileptika und oralen Antikontrazeptiva bisher noch nicht vollständig untersucht. Im Folgenden soll der aktuelle Kenntnisstand zu den besonderen Aspekten der Verhütung bei Frauen, die Antiepileptika einnehmen, zusammengefasst werden. Anstieg des SHBG (Sexualhormon-bindendes Globulin) und dadurch bedingt eine Abnahme der Bioverfügbarkeit der Steroide andere bisher nicht genau geklärte Mechanismen. Wenn Interaktionen auftreten, die zu einer verminderten Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva führen, kann dies zum Auftreten von Zwischenblutungen führen. Die Umstellung auf ein höher dosiertes Präparat (s. u.) kann dann zu einer Verbesserung des Blutungsmusters und mit Vorbehalt auch zu einer Verbesserung der kontrazeptiven Sicherheit führen. Treten keine Zwischenblutungen auf, schließt dies aber keinesfalls das Auftreten von Wechselwirkungen aus. 4 5

4 Einfluss von Antiepileptika auf die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva Werden starke Enzyminduktoren wie Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon oder Phenytoin eingesetzt, kann nicht mit einer sicheren oralen Kontrazeption gerechnet werden. In der Regel wird bei diesen Patienten über alternative Methoden der Empfängnisverhütung nachgedacht werden müssen bzw. gegebenenfalls auch über eine Umstellung der antiepileptischen Medikation. Auch bei den schwächeren Enzyminduktoren, wie Oxcarbazepin und Topiramat muss dosisabhängig mit einer verminderten Wirksamkeit der Pille gerechnet werden. Aufgrund der Kenntnis der Metabolisierungswege, präklinischer Daten und den Ergebnissen kleinerer Studien wird davon ausgegangen, dass Valproat und die neueren, nicht enzyminduzierenden Antiepileptika wie Levetiracetam, Gabapentin, Pregabalin, Tiagabin, Vigabatrin und Zonisamid die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva vermutlich nicht beeinflussen. Enzyminduktor auf das Cytochrom-P450 System, andererseits ist aus der Literatur bekannt, dass die Co-Administration von Lamotrigin bei Einnahme von Ethinylestradiol- und Levonorgestrelhaltigen Pillen zu einem etwas beschleunigten Abbau des Levonorgestrels führen kann. In einer kontrollierten klinischen Studie an 16 gesunden Probandinnen nahmen unter einer Medikation mit 300 mg Lamotrigin die AUC und Cmax von Levonorgestrel um 19 bzw. 12 % ab. Diese Studie hat auch gezeigt, dass es durch den Einfluss von Lamotrigin zu einer Reduktion der Suppression der hypothalamo-hypophysär-ovariellen Achse kommen Es muss allerdings generell beachtet werden, dass bei den Untersuchungen zur Interaktion verschiedener Antiepileptika mit der Pille oft nur eine Dosierung bzw. ein bestimmtes orales Kontrazeptivum untersucht wurde und somit nicht ausgeschlossen werden kann, dass in anderen Dosierungen oder beim Einsatz von Kombinationstherapien oder anderen hormonellen Kontrazeptiva dennoch relevante Wechselwirkungen auftreten können. Bei Lamotrigin liegt eine besondere Situation vor. Einerseits wirkt die Substanz nicht als klassischer kann und damit möglicherweise auch zu einer geringfügig verminderten kontrazeptiven Sicherheit. Es konnte jedoch bei keiner der Patientinnen ein Eisprung nachgewiesen werden. Ob dies auch für die Kombination mit anderen Gestagenen gilt, ist nicht bekannt, aber durchaus möglich. 6 7

5 2.Einfluss oraler Kontrazeptiva auf die Wirksamkeit von Antiepileptika Ob bei bestehender Antikonvulsivatherapie die Hinzunahme eines oralen Kontrazeptivums die Serumspiegel des Antiepileptikums beeinflussen kann, ist nicht für alle Antiepileptika gut untersucht. Ethinylestradiol z. B. hat vielfältige und komplexe Einflüsse auf den hepatischen Stoffwechsel: Cytochrom-P450 Isoenzyme (wie 2C9, 2C219 und geringer 3A) können inhibiert werden und potentiell einen Anstieg von Clobazam sowie anderen Benzodiazepinen, Phenytoin und Phenobarbital hervorrufen; UGT-Enzyme werden hingegen induziert. Dies erklärt wahrscheinlich die klinische Beobachtung, dass es bei Verwendung von hormonellen Ovulationshemmern (kombinierte, Ethinylestradiol enthaltende Pille oder auch der Nuva- Ring ) im Verlauf der Pilleneinnahme regelmäßig zu einem Abfall des Lamotrigin-Spiegels um ca. 50 % kommt. rung an (die tägliche Lamotrigindosis muss im Vergleich zur Einnahme ohne Pille etwa verdoppelt werden). Während des einnahmefreien Intervalls der Pille steigt der Lamotrigin-Spiegel dann in der Regel wieder fast bis auf den Ausgangswert vor Beginn der Pilleneinahme an. Diese Interaktionen können in Einzelfällen zum Auftreten von Anfällen in der zweiten oder dritten Einnahmewoche der Pille führen, oder aber zum Auftreten von Lamotriginspiegel-abhängigen Störwirkungen im einnahmefreien Intervall. Sollten solche, durch starke Schwankungen des Lamotrigin-Spiegels ausgelöste Probleme auftreten, bietet sich die Einnahme der Pille im Langzyklus (= keine Pillenpause) mit entsprechender Anpassung der Lamotrigindosie- Es ist darauf hinzuweisen, dass ähnliche Effekte der Pille auch bei anderen Antiepileptika oder Psychopharmaka denkbar sind, bisher aber kaum untersucht wurden. In einer Kasuistik wurde kürzlich ein Abfall des Valproat-Spiegels unter einer 1 mg Ethynodioldiacetat und 35 µg Ethinylestradiolhaltigen Pille berichtet. Weitere Studien zur besseren Klärung dieser potentiell relevanten Wechselwirkungen der Pille mit anderen Medikamenten sind dringend notwendig. 8 9

6 3.Was tun? Tipps für die Praxis Falls Antiepileptika eingesetzt werden, bei denen eine Interaktion mit Sexualsteroiden möglich ist, muss beachtet werden, dass nicht nur die Pille, sondern auch andere hormonelle Verhütungsmethoden wie Depotgestagene (z.b. Depot-Clinovir ), subcutane Gestagen-Implantate (z.b. Implanon ), der vaginale Verhütungsring (z.b. NuvaRing ), das Verhütungspflaster (z.b. Evra ) oder auch die Pille danach möglicherweise nicht sicher wirksam sind. Tabelle 1 1-A: Antiepileptika, bei denen eine hormonelle Kontrazeption nicht wirksam ist: Carbamazepin Phenobarbital Primidon Felbamat Phenytoin Für praktische Zwecke vereinfachend kann man die Antiepileptika hinsichtlich ihrer potentiellen Wechselwirkungen mit hormonellen Kontrazeptiva in drei Gruppen einteilen (siehe Tabelle 1). 3.1 Kombination der klassischen Pille mit Antiepileptika Cave: Bei Einnahme starker Enzyminduktoren nach Tabelle 1-A gewährleisten auch die im folgenden geschilderten Maßnahmen zur Verbesserung der Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva keinesfalls eine sichere Verhütung. Auch bei Antiepileptika nach Tabelle 1-B geben die vorgeschlagenen Maßnahmen keine Garantie für eine sichere Kontrazeption. Diese Einschränkung gilt besonders bei hohen Tagesdosen, bei Kombinationen und wahrscheinlich auch bei Oxcarbazepin und Topiramat. Über diesen Umstand muss jede Patientin detailliert aufgeklärt werden. Im Zweifelsfalle sollten ergänzend auch nicht hormonelle Maßnahmen ergriffen werden wie z.b. die konsequente 1-B: Antiepileptika, die aufgrund von schwachen bzw. dosisabhängigen Einflüssen die Effektivität einer hormonellen Kontrazeption beeinträchtigen können (hier sind ggf. Maßnahmen zur Erhöhung der Sicherheit der Verhütung angezeigt, siehe Kapitel 3.1): Ethosuximid Topiramat Oxcarbazepin Lamotrigin 1-C: Antiepileptika, die nach aktuellem Kenntnisstand die Effektivität einer hormonellen Kontrazeption nicht beeinträchtigen (dennoch sind ggf. Maßnahmen zur Erhöhung der Sicherheit der Verhütung auch hier sinnvoll, siehe Kapitel 3.1): Gabapentin Pregabalin Vigabatrin Levetiracetam Valproinsäure Zonisamid 10 11

7 Was tun? Tipps für die Praxis Kombination der klassischen Pille mit Antiepileptika zusätzlich Anwendung eines Kondoms, bzw. auf alternative nicht hormonelle Verhütungsstrategien (siehe Kapitel 3.3) ausgewichen werden. Um die kontrazeptive Sicherheit hormoneller Verhütungsmethoden in der Kombination mit Antiepileptika mit wahrscheinlich fehlenden (Tabelle 1-C) oder schwachen Wechselwirkungen (Tabelle 1-B) zu verbessern, empfiehlt sich: Die durchgehende Einnahme eines monophasischen oralen Kontrazeptivums (Langzyklus) ohne die sonst übliche siebentägige Einnahmepause, da hierdurch die ovarielle Funktion nachhaltiger supprimiert wird und damit die Wahrscheinlichkeit, dass es zu einer Ovulation kommt, reduziert wird. Tabelle 2 Beispiele für orale Kontrazeptiva mit µg Ethinylestradiol und Gestagenanteil mind. 1,5-fach OHD (Hinweis: Obwohl diese sogenannte Langzyklustherapie seit vielen Jahren von Gynäkologen und ihren Patientinnen aus unterschiedlichen Indikationen wie z. B. menstruelle Migräne, Prämenstruelles Syndrom oder Dysmenorrhoe praktiziert wird, besteht dafür keine formale Zulassung). Die Anwendung eines stark Gestagen-betonten hormonellen Kontrazeptivums (siehe Tabelle 2), in dem der Gestagenanteil dauerhaft deutlich oberhalb der Ovulationshemmdosis (OHD) liegt, also derjenigen Dosis, die bei alleiniger Gabe die Ovulation bereits unterdrückt. In den modernen Mikropillen wird der ovulationshemmende Effekt in erster Linie durch die Gestagene gewährleistet. LEVONORGESTREL (OHD: 60 µg) DESOGESTREL (OHD: 60 µg) DIENOGEST (OHD: 1 mg) DROSPIRENON (OHD: 2 mg) CYPROTERONACETAT (OHD: 1 mg) 30 µg EE µg LNG: z.b. Femigoa Femranette AL mikro Microgynon 30 µg EE µg LNG: z.b. Ministon 30 µg EE µg DGL: z.b. Desmin 30 Lamuna 30 Marvelon 30 µg EE + 2 mg DNG: z.b. Valette 30 µg EE + 3 mg DSP: z.b. Petibelle Yasmin 35 µg EE + 2 mg CPA: z.b. Attempta ratiopharm Bella hexal Cyproderm Diane 35 Juliette Monostep 12 OHD: Ovulationshemmdosis nach Guderman 13

8 Was tun? Tipps für die Praxis Was tun? Tipps für die Praxis Kombination der klassischen Pille mit Antiepileptika 3.2 Minipille Die östrogene Komponente liegt weit unterhalb der OHD. Ihre Bedeutung liegt in einer guten Zykluskontrolle. Zusätzlich verstärken die Östrogene aber auch die ovulationshemmende Wirkung der Gestagene. Kommt es bei kontinuierlicher Einnahme eines solchen Präparates zu einer beschleunigten Metabolisierung, besteht zumindest die Möglichkeit, dass die Kontrazeption noch über einen verbliebenen Minipilleneffekt erhalten bleibt. Wegen ihrer sehr niedrigen Dosierung sind die so genannten Minipillen besonders empfindlich in Bezug auf Arzneimittel-Wechselwirkungen und deshalb zur sicheren Verhütung bei Frauen, die Antiepileptika einnehmen, grundsätzlich wenig geeignet. Das heißt, dass die Gestagenspiegel zwar nicht mehr sicher ausreichen, um eine Ovulation zu unterdrücken, aber immer noch ein gewisser Gestagen-Effekt auf Zervix (Viskositätszunahme), Endometrium (Proliferationshemmung und nicht phasengerechte Transformation) und Tube (Störung der Motilität und des Eitransportes) besteht, so dass dadurch die Spermienaszension bzw. der Eintritt einer Schwangerschaft erschwert wird. Wenn nicht darauf geachtet wird, dass der Gestagenanteil ausreichend hoch ist, führt auch eine Erhöhung des Ethinylestradiolanteils z. B. auf µg aus den oben genannten Gründen nicht automatisch zu einer verbesserten Sicherheit der oralen Kontrazeption

9 Was tun? Tipps für die Praxis 3.3 Alternative Empfängnisverhütungsmaßnahmen IUP Intrauterinpessar ( Kupfer-Spirale ) Um bei Antiepileptika nach Tabelle 1-A eine sichere Kontrazeption zu gewährleisten oder um bei anderen Antiepileptika möglichen Wechselwirkungen aus dem Weg zu gehen, kann die Verhütung durch eine Spirale gewählt werden. Generell gilt allerdings, dass für jüngere Frauen mit noch nicht abgeschlossener Familienplanung und wechselnden Partnerbeziehungen ein Kupfer freisetzendes Intrauterinpessar wegen des damit verbundenen erhöhten Risikos für aufsteigende Infektionen des kleinen Beckens bzw. der daraus möglicherweise sekundär resultierenden infektionsbedingten Sterilität nicht die Verhütungsmethode der ersten Wahl ist Hormonspirale (z.b. Mirena ) Gegen die Einlage einer Hormonspirale (z.b. Mirena ), bestehen hingegen deutlich weniger Bedenken. Die Mirena besteht aus einem T-förmigen Polyethylenträger und einem Levonorgestrelhaltigen Zylinder. Durch die kontinuierliche lokale Freisetzung kleiner Mengen Levonorgestrel kommt es zu einer reversiblen Atrophie des Endometriums. Dies führt zu einer deutlichen Abnahme der Stärke, Dauer und Schmerzhaftigkeit der Regelblutung; zum Teil bleibt die Menstruationsblutung auch ganz aus, was nach heutigem Verständnis aber kein gesundheitliches Risiko darstellt. Darüber hinaus wird die Viskosität des Zervikalschleims erhöht, was zusätzlich zu einer Reduktion des Risikos für aufsteigende Infektionen des kleinen Beckens führt. Da Levonorgestrel lokal freigesetzt wird und auch überwiegend eine lokale Wirkung entfaltet, sind pharmakokinetische Interaktionen über den hepatischen Stoffwechsel wenig wahrscheinlich. Es liegen jedoch keine Daten vor, ob bei Einnahme stark enzyminduzierender Antiepileptika nach Tabelle 1-A (Levonorgestrel-Metabolismus wird induziert) die kontrazeptive Sicherheit der Hormonspirale wirklich gewährleistet ist

10 Was tun? Tipps für die Praxis Alternative Empfängnisverhütungsmaßnahmen Vaginaler Verhütungsring (z.b. NuvaRing ) und Verhütungspflaster (z.b. Evra ) Der vaginale Verhütungsring und das Verhütungspflaster geben zwar Ethinylestradiol und ein Gestagen lokal ab, die synthetischen Steroidhormone wirken jedoch systemisch und erreichen relevante Serumspiegel, so dass mit entsprechenden Interaktionen mit Antiepileptika wie bei der konventionellen Pille gerechnet werden muss. So fällt z.b. auch bei Verhütung mit dem Vaginalring der Lamotrigin-Serumspiegel deutlich ab. Für beide Präparate muss daher bei Einnahme von Antiepileptika nach Tabelle 1-A bzw. 1-B mit einer aufgehobenen bzw. verminderten Wirksamkeit der Kontrazeption gerechnet werden Depotgestagenprodukte ( Drei-Monatsspritze ) Bei Anwendung von Depotgestagenen muss man die Patientin darüber aufklären, dass es besonders nach längerer Anwendung zu einer deutlichen Verzögerung des Wiedereintritts ovulatorischer Zyklen kommen kann. Dies kann zu Problemen führen, wenn nach dem Absetzen der hormonellen Kontrazeption eine Schwangerschaft gewünscht wird. Darüber hinaus gibt es eine Reihe von Daten die darauf hinweisen, dass es unter der Anwendung der Dreimonatsspritze mit Depot-MPA (MPA = Medroxyprogesteronacetat) zu einer Abnahme der Knochendichte kommen kann. Dies könnte vor allem bei jungen Mädchen, welche die maximale Knochendichte noch nicht erreicht haben, zum Problem werden. Als Ursache für diese Effekte werden sowohl ein Östrogenmangel durch völlige Suppression der endogenen ovariellen Östradiolbildung als auch eine corticoide Wirkung von MPA direkt am Knochen diskutiert

11 4. Fazit Wegen der besonderen Bedeutung der genannten Wechselwirkungen sollte das Thema Verhütung schon bei der Erstdiagnose einer Epilepsie angesprochen werden und zwar schon bei jungen Mädchen um die Menarche herum, also etwa ab dem Lebensjahr, wobei Art und Ausführlichkeit der Diskussion natürlich individuell angepasst werden müssen. siert wird; sowie den Spiegelanstieg nach Absetzen der Pille. Die Möglichkeit einer Langzyklus- Therapie zur Vermeidung der Spiegelschwankungen von Lamotrigin kann diskutiert werden, ebenso die Einlage einer Hormonspirale. Die Spirale ist auch für Frauen, die zu Non-Compliance neigen, erwägenswert. Die Medikamentenwahl für die antiepileptische Ersteinstellung sollte unter Berücksichtigung der von der Frau bevorzugten Verhütungsmethode erfolgen. Auch im späteren Therapieverlauf sollte das Thema Verhütung bei jeder ärztlichen Visite besprochen werden, da auch gut informierte Patientinnen die Inhalte einer einmaligen Aufklärung vergessen können und die Anwendung hormoneller Kontrazeptiva dem Neurologen meist nicht spontan berichten. Wenn Frauen einen starken Enzyminduktor (Tabelle 1-A) einnehmen, und eine antiepileptische Umstellung nicht in Betracht kommt, kann nicht sicher mit der Pille verhütet werden und es muss eine alternative Verhütungsmethode angewandt werden (siehe Kapitel 3.3). Patientinnen, die Lamotrigin einnehmen und mit der Pille verhüten wollen, müssen über die Risiken folgender Wechselwirkungen aufgeklärt werden: den Spiegelabfall bei Beginn der Pilleneinnahme; Spiegelschwankungen, falls die Pille monatlich pau- Die Dreimonatsspritze unterliegt ebenso wie die oralen Antikonzeptiva (sowie Vaginalring und Pflaster) pharmakokinetischen Interaktionen mit Antiepileptika. Diese Verhütungsmethode ist aber auch unabhängig davon aufgrund der unphysiologisch hohen Hormondosierungen mit Nebenwirkungen und Spätrisiken behaftet, so dass sie vermieden werden sollte

12 Fazit 5. Literaturverzeichnis Die enge Kooperation zwischen Neurologe und Gynäkologe ist unverzichtbar, wenn es um die optimale Verhütungsmethode bei einer Frau geht, die aufgrund einer Epilepsie oder einer anderen Indikation Antiepileptika einnimmt. Die interdisziplinäre Zusammenarbeit ist auch deshalb wichtig, weil in besonderen Fällen mit katamenialer Anfallshäufung durch die Einnahme einer gestagenlastigen Pille eine Verbesserung der Anfallssituation erzielt werden kann. Rabe Th, Brucker C: Gemeinsame Stellungnahme der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologische Endokrinologie und Fortpflanzungsmedizin e.v. (DGGEF e.v.) in Zusammenarbeit mit dem Berufsverband der Frauenärzte e.v.: Empfängnisverhütung Familienplanung in Deutschland J Reproduktionsmed Endokrinol 2004; 1 (3): Gudermann T. Endokrinpharmakologie in Leidenberger F, Strowitzki T, Ortmann O (Hrsg.) Klinische Endokrinologie für Frauenärzte, 3. Auflage, Springer Medizin Verlag Heidelberg 2005 Herzog AG, Farina EL; Blum AS: Serum Valproate Levels with Oral Contraceptive Use Epilepsia 2005; 46 (6): ; 2005 Stodieck SRG, Schwenkhagen AM: Lamotrigine plasma levels and combined monophasic oral contraceptives (COC) or a contraceptive vaginal ring. A prospective evaluation in 30 women. Epilepsia 2004; 45 (S7): 187 Stodieck SRG, Schwenkhagen AM: Keeping lamotrigine plasma level stable in women starting oral contraception by using long-cycle therapy. A prospective evaluation in 10 women. Epilepsia 2005; 46 (S8):

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