Was kommt nach dem Human-GenomProjekt? Stand der Forschung und ethische Fragen

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1 Was kommt nach dem Human-GenomProjekt? Stand der Forschung und ethische Fragen

2 Humangenom Größe 150 m Nukleotide 3000 x 1000 x 1000 Bücher Seiten Buchstaben

3 Watson, J.D., and F.H.C.Crick. Molecular Structure of Nucleic Acids: A Structure for Deoxynucleic Acids. Nature 171: Abschluss des Internationalen Humangenom Projektes James Watson & Francis Crick mit DNA Modell, 1953

4 cubus hugo multimediale installation, IMB Jena, Tage 24 Chromosomen 50 Basen/Sek am Tag 3000 Base/Sek in der Nacht 1.66% vs % Frank Hellwig Steffen Fischer Dresden Michael Utting Jena

5 AAAACTGCGACTGCGCGGCGTGAGCTCGCTGAGACTTCCTGGACCCCGCACCAGGCTGTGGGGTTTCTCAGATAACTGGGCCCCTGCGCTCAGGAGGCCTTCACCCTC TGCTCTGGGTAAAGTTCATTGGAACAGAAAGAAATGGATTTATCTGCTCTTCGCGTTGAAGAAGTACAAAATGTCATTAATGCTATGCAGAAAATCTTAGAGTGTCCC ATCTGTCTGGAGTTGATCAAGGAACCTGTCTCCACAAAGTGTGACCACATATTTTGCAAATTTTGCATGCTGAAACTTCTCAACCAGAAGAAAGGGCCTTCACAGTGT CCTTTATGTAAGAATGATATAACCAAAAGGAGCCTACAAGAAAGTACGAGATTTAGTCAACTTGTTGAAGAGCTATTGAAAATCATTTGTGCTTTTCAGCTTGACACA GGTTTGGAGTATGCAAACAGCTATAATTTTGCAAAAAAGGAAAATAACTCTCCTGAACATCTAAAAGATGAAGTTTCTATCATCCAAAGTATGGGCTACAGAAACCGT GCCAAAAGACTTCTACAGAGTGAACCCGAAAATCCTTCCTTGCAGGAAACCAGTCTCAGTGTCCAACTCTCTAACCTTGGAACTGTGAGAACTCTGAGGACAAAGCAG CGGATACAACCTCAAAAGACGTCTGTCTACATTGAATTGGGATCTGATTCTTCTGAAGATACCGTTAATAAGGCAACTTATTGCAGTGTGGGAGATCAAGAATTGTTA CAAATCACCCCTCAAGGAACCAGGGATGAAATCAGTTTGGATTCTGCAAAAAAGGCTGCTTGTGAATTTTCTGAGACGGATGTAACAAATACTGAACATCATCAACCC AGTAATAATGATTTGAACACCACTGAGAAGCGTGCAGCTGAGAGGCATCCAGAAAAGTATCAGGGTAGTTCTGTTTCAAACTTGCATGTGGAGCCATGTGGCACAAAT ACTCATGCCAGCTCATTACAGCATGAGAACAGCAGTTTATTACTCACTAAAGACAGAATGAATGTAGAAAAGGCTGAATTCTGTAATAAAAGCAAACAGCCTGGCTTA GCAAGGAGCCAACATAACAGATGGGCTGGAAGTAAGGAAACATGTAATGATAGGCGGACTCCCAGCACAGAAAAAAAGGTAGATCTGAATGCTGATCCCCTGTGTGAG AGAAAAGAATGGAATAAGCAGAAACTGCCATGCTCAGAGAATCCTAGAGATACTGAAGATGTTCCTTGGATAACACTAAATAGCAGCATTCAGAAAGTTAATGAGTGG TTTTCCAGAAGTGATGAACTGTTAGGTTCTGATGACTCACATGATGGGGAGTCTGAATCAAATGCCAAAGTAGCTGATGTATTGGACGTTCTAAATGAGGTAGATGAA TATTCTGGTTCTTCAGAGAAAATAGACTTACTGGCCAGTGATCCTCATGAGGCTTTAATATGTAAAAGTGAAAGAGTTCACTCCAAATCAGTAGAGAGTAATATTGAA GACAAAATATTTGGGAAAACCTATCGGAAGAAGGCAAGCCTCCCCAACTTAAGCCATGTAACTGAAAATCTAATTATAGGAGCATTTGTTACTGAGCCACAGATAATA CAAGAGCGTCCCCTCACAAATAAATTAAAGCGTAAAAGGAGACCTACATCAGGCCTTCATCCTGAGGATTTTATCAAGAAAGCAGATTTGGCAGTTCAAAAGACTCCT GAAATGATAAATCAGGGAACTAACCAAACGGAGCAGAATGGTCAAGTGATGAATATTACTAATAGTGGTCATGAGAATAAAACAAAAGGTGATTCTATTCAGAATGAG AAAAATCCTAACCCAATAGAATCACTCGAAAAAGAATCTGCTTTCAAAACGAAAGCTGAACCTATAAGCAGCAGTATAAGCAATATGGAACTCGAATTAAATATCCAC AATTCAAAAGCACCTAAAAAGAATAGGCTGAGGAGGAAGTCTTCTACCAGGCATATTCATGCGCTTGAACTAGTAGTCAGTAGAAATCTAAGCCCACCTAATTGTACT GAATTGCAAATTGATAGTTGTTCTAGCAGTGAAGAGATAAAGAAAAAAAAGTACAACCAAATGCCAGTCAGGCACAGCAGAAACCTACAACTCATGGAAGGTAAAGAA CCTGCAACTGGAGCCAAGAAGAGTAACAAGCCAAATGAACAGACAAGTAAAAGACATGACAGCGATACTTTCCCAGAGCTGAAGTTAACAAATGCACCTGGTTCTTTT ACTAAGTGTTCAAATACCAGTGAACTTAAAGAATTTGTCAATCCTAGCCTTCCAAGAGAAGAAAAAGAAGAGAAACTAGAAACAGTTAAAGTGTCTAATAATGCTGAA GACCCCAAAGATCTCATGTTAAGTGGAGAAAGGGTTTTGCAAACTGAAAGATCTGTAGAGAGTAGCAGTATTTCATTGGTACCTGGTACTGATTATGGCACTCAGGAA AGTATCTCGTTACTGGAAGTTAGCACTCTAGGGAAGGCAAAAACAGAACCAAATAAATGTGTGAGTCAGTGTGCAGCATTTGAAAACCCCAAGGGACTAATTCATGGT TGTTCCAAAGATAATAGAAATGACACAGAAGGCTTTAAGTATCCATTGGGACATGAAGTTAACCACAGCGGGAAACAAGCATAGAAATGGAAGAAAGTGAACTTGATG CTCAGTATTTGCAGAATACATTCAAGGTTTCAAAGCGCCAGTCATTTGCTCCGTTTTCAAATCCAGGAAATGCAGAAGAGGAATGTGCAACATTCTCTGCCCACTCTG GGTCCTTAAAGAAACAAAGTCCAAAAGTCACTTTTGAATGTGAACAAAAGGAAGAAAATCAAGGAAAGAATGAGTCTAATATCAAGCCTGTACAGACAGTTAATATCA CTGCAGGCTTTCCTGTGGTTGGTCAGAAAGATAAGCCAGTTGATAATGCCAAATGTAGTATCAAAGGAGGCTCTAGGTTTTGTCTATCATCTCAGTTCAGAGGCAACG AAACTGGACTCATTACTCCAAATAAACATGGACTTTTACAAAACCCATATCGTATACCACCACTTTTTCCCATCAAGTCATTTGTTAAAACTAAATGTAAGAAAAATC TGCTAGAGGAAAACTTTGAGGAACATTCAATGTCACCTGAAAGAGAAATGGGAAATGAGAACATTCCAAGTACAGTGAGCACAATTAGCCGTAATAACATTAGAGAAA ATGTTTTTAAAGAAGCCAGCTCAAGCAATATTAATGAAGTAGGTTCCAGTACTAATGAAGTGGGCTCCAGTATTAATGAAATAGGTTCCAGTGATGAAAACATTCAAG CAGAACTAGGTAGAAACAGAGGGCCAAAATTGAATGCTATGCTTAGATTAGGGGTTTTGCAACCTGAGGTCTATAAACAAAGTCTTCCTGGAAGTAATTGTAAGCATC CTGAAATAAAAAAGCAAGAATATGAAGAAGTAGTTCAGACTGTTAATACAGATTTCTCTCCATATCTGATTTCAGATAACTTAGAACAGCCTATGGGAAGTAGTCATG CATCTCAGGTTTGTTCTGAGACACCTGATGACCTGTTAGATGATGGTGAAATAAAGGAAGATACTAGTTTTGCTGAAAATGACATTAAGGAAAGTTCTGCTGTTTTTA GCAAAAGCGTCCAGAAAGGAGAGCTTAGCAGGAGTCCTAGCCCTTTCACCCATACACATTTGGCTCAGGGTTACCGAAGAGGGGCCAAGAAATTAGAGTCCTCAGAAG AGAACTTATCTAGTGAGGATGAAGAGCTTCCCTGCTTCCAACACTTGTTATTTGGTAAAGTAAACAATATACCTTCTCAGTCTACTAGGCATAGCACCGTTGCTACCG AGTGTCTGTCTAAGAACACAGAGGAGAATTTATTATCATTGAAGAATAGCTTAAATGACTGCAGTAACCAGGTAATATTGGCAAAGGCATCTCAGGAACATCACCTTA GTGAGGAAACAAAATGTTCTGCTAGCTTGTTTTCTTCACAGTGCAGTGAATTGGAAGACTTGACTGCAAATACAAACACCCAGGATCCTTTCTTGATTGGTTCTTCCA AACAAATGAGGCATCAGTCTGAAAGCCAGGGAGTTGGTCTGAGTGACAAGGAATTGGTTTCAGATGATGAAGAAAGAGGAACGGGCTTGGAAGAAAATAATCAAGAAG Brustkrebsgen BRCA1

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7 Human-Genom-Projekt Ziele Hochauflösende Kartierung des Genoms Vollständige Sequenzierung aller Chromosomen Identifikation aller Gene Technologie-Entwicklung Analyse von Modellorganismen Untersuchung der ethisch & sozialen Konsequenzen

8 Sequenzierung des Human-Genoms Herausforderungen Größe 25x größer als bis 2000 größtes sequenziertes Genom Gehalt an sich wiederholenden Sequenzen ca.40% erwartet Medizinische Relevanz persönliche und gesellschaftliche Konsequenzen, ethische Brisanz Internationales Interesse 20 Zentren aus 6 Ländern privatwirtschaftliche Konkurrenz seit 1998

9 Sequenzierung des Human-Genoms Internationale Zusammenarbeit

10 Sequenzierung des Human-Genoms Phasen Selbstverpflichtung zur Datenfreigabe Privatwirtschaftliche Konkurrenz Sequenz (Mb) 5000 Rohfassungssequenzen finale Sequenzen 1000 Phasen: Pilot-Phase Produktion Jul 04 Jan 04 Jul 03 Jan 03 Jul 02 Jan 02 Jul 01 Jan 01 Jul 00 Jan 00 Jul 99 Jan 99 Jul 98 Jan 98 Jul 97 Jan 97 Jul 96 Jan 96 0 Fertigstellung Pressekonferenzen: 26. Juni 2000 Abschluß der Produktionsphase 12. Februar April Oktobr 2004 Veröffentlichung der ersten Analyse Veröffentlichung zur Fertigstellung Abschluss der Sequenzierung

11 Sequenzierung des Human-Genoms Publikationen der Rohfassung 2001 Internationales akademisches Konsortium Privates Unternehmen Celera

12 Sequenzierung des Human-Genoms Phasen Selbstverpflichtung zur Datenfreigabe Privatwirtschaftliche Konkurrenz Sequenz (Mb) 5000 Rohfassungssequenzen finale Sequenzen 1000 Phasen: Pilot-Phase Produktion Jul 04 Jan 04 Jul 03 Jan 03 Jul 02 Jan 02 Jul 01 Jan 01 Jul 00 Jan 00 Jul 99 Jan 99 Jul 98 Jan 98 Jul 97 Jan 97 Jul 96 Jan 96 0 Fertigstellung Pressekonferenzen: 26. Juni 2000 Abschluß der Produktionsphase 12. Februar April Oktobr 2004 Veröffentlichung der ersten Analyse Veröffentlichung zur Fertigstellung Abschluss der Sequenzierung

13 Fertigstellen des Human-Genoms Beiträge der nationalen Genomprojekte 62,3% 25,1% 5,5% USA GB Japan 2,7% Frankreich 2,5% Deutschl 1,0% China

14 Sequenzierung des Human-Genoms Human Sequence % Beiträge der beteiligten Zentren 8 X 21 US MIT Japan Keio Sanger UK Baylor US in Vorb. März 2005 Mai 2000 IHGSC (2001), Nature 409: 860

15 Analyse des Humangenoms Ergebnisse & Besonderheiten Protein-Gene ungleichmäßige Genverteilung Pflanze , Wurm , Fliege % des Genoms sind "genlose Wüste komplexe Transkription 50% repetitive Elemente von 60% aller Gene werden mehrere mrnas transkribiert springende und sich selbst vermehrende Sequenzen, Mikrosatelliten komplexe Proteinarchitektur extrem hohe Genauigkeit mehr funktionelle Domänen pro Protein als bei niederen Organismen %, d.h. < als 1 Fehler auf Basen

16 Genome von Modellorganismen Vergleichende Genomanalyse Ratte Hund Rind Huhn Zebrafisch Schimpanse

17 Genetische Variabilität Einzel-Nukleotid-Polymorphismus (SNP) ATTCGACGTATTG ATTCGATGTATTG SNP 6 Mio SNPs genomweit 1/500 bp 2 Individuen unterscheiden sich in ~ SNPs 1/ bp ca. 5%, d.h SNPs haben einen Phänotyp, ein Teil davon klinische Relevanz

18 Gene und Krankheit monogene - polygene - multifaktorielle Erkrankungen Relatives Erkrankungsrisiko für Geschwister ( s) 850 Mukoviszidose We used to think our fate was in our stars. Now we know, in large measure, our fate is in our genes James Watson, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen multiple Sklerose 20 Schizophrenie 10 Psoriasis Diabetes Typ I 5 Asthma 2,5 Bluthochdruck

19 Krankheitsgene Aufklärungsrate Anzahl identifizierter Krankheitsgene

20 Prinzip der positionalen Klonierung Identifikation von Krankeitsgenenen WWW Kopplungsanalyse Physische Kartierung in betroffenen Familien der Region Identifikation aller Gene Mutationsanalyse von Kandidatengenen in Betroffenen und Kontrollen

21 DNA-Microarray-(Chip)Technologie Genotypisierung & Expressionsanalyse Genomische DNA Hybridisierung mrna cdna-synthese reverse Transkription Vervielfältigung (PCR) Markierung cdna Fragmente Analyse Vervielfältigung (PCR) Markierung Fragmente

22 DNA-Microarray-(Chip)Technologie Genexpression in Diagnostik & Therapie Patientenprobe sonde sonde sonde sonde sonde sonde Patientenmuster 06 sonde sonde sonde sonde sonde sonde sonde sonde sonde sonde sonde sonde sonde sonde sonde sonde sonde sonde sonde sonde sonde sonde sonde sonde sonde sonde sonde sonde sonde sonde 51 gesund Krankheit A Krankheit B Krankheit C Mustervergleich Diagnose Identifizierung von Zielgenen für Therapie, Verlaufskontrolle

23 Pharmakogenetik Problem Therapieerfolg Therapie, ohne Erfolg keine Therapie Nebenwirkungen oder andere Form

24 Pharmakogenetik Mechanismen variabler Arzneimittelwirkungen spricht an spricht nicht an Gen im Wirkmechanismus des Arzneimittels Transport Rezeptor spricht nicht an oder toxische Nebenwirkungen Gen im Arzneimittelmetabolismus

25 Pharmakogenetik Zytochrom P450 AmpliChip von Roche CYP2D6 Bestimmung der Allele von 2 Zytochrom P450 Genen MR Debrisoquine/4-Hydroxydebrisoquine erforderliche Dosis Nortriptylin (mg/tag) Berechnung der individuellen optimalen Arzneimitteldosis

26 Individualisierte Medizin Ziel & Risiken Pharmaka für Subpopulationen (Genotypen) optimale Dosis - geringe Nebenwirkungen Einengung der Pharmamärkte Benachteiligung von Trägern seltener Genotypen

27 Individualisierte Medizin A,B,0 Blutgruppen Arg Gly-Leu-Gly A-Spezifität Gly Ser-Met-Ala B-Spezifität A,B,0 - drei Haplotypen des Glykosyltransferase-Gens

28 Genetische Tests Ziele und Konsequenzen Diagnostik und Prognose von Krankheiten Pharmazeutisches Reaktionsprofil Genetischer Fingerabdruck monogen polygen Genmutation= Prädisposition Ursache Erkrankungsrisiko prädiktiv bedingt prädiktiv Gene für Metabolisierung & Wirkung von Pharmaka nicht prädiktiv für Erkrankung Mikrosatelliten Vaterschaft, Forensik keine personenbezogenen Daten Diagnostik, Therapie individualisierte Lebensplanung, Prävention medizinische und ethische KonsequenzenTherapie Recht auf Nichtwissen & Schutz personenbezogener Daten Identitätsnachweis

29 Ausblick Grundlagenforschung Funktionsanalyse aller Gene Identifizierung von Krankheitsgenen Vergleichende Genomik zwischen Spezies Sequenzierung von weiteren Modell-Genomen zwischen Populationen Variabilität - Internationales Projekt HGDiversityP zwischen Individuen Variabilität - Internationales Projekt HapMap zwischen Zellen/Geweben Bedeutung der 5. Base mc für Differenzierung & Krankheiten-Human Epigenom Project Technologieentwicklung Sequenzierung & Typisierung

30 Was bleibt zu tun? Gesellschaftlicher Rahmen & Konsens Recht auf Nichtwissen Recht auf Nichtinformiertheit Recht auf Wissen, dessen Datenschutz und Finanzierung Verhinderung genetischer Fremdbestimmung Arbeitskreis "Medizin, Ethik und Gesellschaft", Jena

31 Nationales Genomforschungsnetz

32 Ausblick Nature 21. Oktober 2004

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