Nicht-invasives Monitoring molekularer Therapien in der Onkologie: Bench-to-Bedside Etablierung von Biomarkern in der Therapieresponse (PM7)

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1 Nicht-invasives Monitoring molekularer Therapien in der Onkologie: Bench-to-Bedside Etablierung von Biomarkern in der Therapieresponse (PM7) Dr. biol. hum. Heidrun Hirner Institut für Klinische Radiologie Klinikum der Universität München, Großhadern

2 Hintergrund Zunehmende Bedeutung molekularer Therapien (Personalized Medicine) in der Onkologie Etablierte, morphologische Verfahren des Therapiemonitorings (RECIST) nicht ausreichend sensitiv Quantitative, funktionelle Bildgebung mit Perfusions-MRT, CT und Ultraschall als neue Perspektive Molekulare Bildgebung Funktionelle Bildgebung Morphologische Bildgebung

3 Ziele des Projektes Gesamtziel: Evaluierung und Etablierung von Imaging Biomarkern mit MRT und CT an verschiedenen experimentellen Tumor-Therapie-Modellen an der Ratte, mit der Möglichkeit und dem Ziel der Translation in den humanen Einsatz Identifizierung und Evaluierung von am Menschen zugelassene Kontrastmittelklassen zum nicht-invasiven Therapiemonitoring anti-angiogentischer Therapien Evaluierung und Optimierung neuer innovativer Kontrastmittelklassen als nicht invasive Biomarker in CT und MRT, die für den Einsatz am Menschen geeignet sind (z.b. Reduktion der Strahlenexposition der Patienten im CT)

4 Aktueller Status des Projektes AP1 AP2 AP3 AP4 AP5 AP6 AP7 AP8 Projektjahr (Gesamtlaufzeit: 57 Monate) Basis/Tierexperimentelle Arbeitspakete Translationale Arbeitspakete Gemischte Arbeitspakete

5 Perfusions-MRT im Therapiemonitoring der Effekte von Sorafenib auf experimentelle Prostatakarzinome Cyran CC, von Einem JC, Paprottka PM, Schwarz B, Ingrisch M, Dietrich O, Hinkel R, Bruns CJ, Clevert DA, Eschbach R, Reiser MF, Wintersperger BJ, Nikolaou K Dynamic Contrast-Enhanced Computed Tomography Imaging Biomarkers Correlated With Immunohistochemistry for Monitoring the Effects of Sorafenib on Experimental Prostate Carcinomas. Invest Radiol.Invest Radiol. 47(1): Cyran CC, Paprottka PM, Schwarz B, Sourbron S, Ingrisch M, von Einem J, Eschbach R, Koelln A, Pietsch H, Dietrich O, Hinkel R, Bruns CJ, Reiser MF, Wintersperger BJ, Nikolaou K. Perfusion MRI for Monitoring Sorafenib Effect on Experimental Prostate Carcinomas: A Validation Study. Am J Roentgenol AJR, in press

6 Material und Methoden Tumormodell Männliche Copenhagen Ratten (7-8 Wochen, Harlan Inc.); Prostatakarzinomzellen MLLB-2 (Mat-Ly-Lu B2), subkutane Implantation über der linken Flanke MRT (Base-line und Follow-up Messungen) Klinisches 3.0 T Scanner (Magnetom Verio ) mit klinischer Handgelenkspule Quantitative Zielparameter: Tumorperfusion Endotheliale Permeabilität Tumorvaskularität

7 Material und Methoden Kontrastmittel: Gadobutrol (Gadovist ) Niedermolekulares Kontrastmittel: MW 0,6 kda klinisch verfügbar Tumor- und Normalgewebe: Übertritt in extravaskulärers Kompartiment Albumin-(Gd-DTPA)35 Makromolekularer Kontrastmittelprototyp: MW 92 kda nicht für humane Anwendung geeignet Normalgewebe: intravaskulär Tumor: Übertritt in extravaskuläres Kompartiment

8 Material und Methoden Versuchsaufbau Tag 0 Tag 1-6 Tag 7 Base-line MRT Tägliche Sorafenibtherapie (Nexavar ; Multi-Tyrosinkinase Inhibitor; 10 mg/kg BW) bzw. Placebotherpie Follow-up MRT, Tumorentnahme für die immunhistochemische Aufarbeitung Immunhistochemische Analysen Tumorvaskularität (RECA-1) Tumorzellproliferation (Ki-67) Apoptose (TUNEL)

9 Ergebnisse MRT Vergleich MR-Parameter Base-Line und Follow-Up in der Therapiegruppe: Gadobutrol (Gadovist ) Albumin-(Gd-DTPA)35 signifikante Abnahme der Tumorperfusion und der Tumorvaskularität signifikante Abnahme der endothelialen Permeabilität und der Tumorvaskularität endotheliale Permeabilität war nicht signifikant verändert; heterogener Entwicklung der Einzelwerte

10 TUNEL RECA-1 Ki-67 Ergebnisse IHC Therapie Kontrolle Anti-proliferativ (Ki-67) Anti-angiogenetisch (RECA-1) Pro-apoptotisch (TUNEL)

11 Ergebnisse: Korrelation MRT mit IHC Biologische Relevanz der nicht-invasiven MR Parameter nicht vollständig verstanden Validierung der nicht-invasiven MR Parameter z. B. durch immunhistochemische Korrelation essentiell Albumin- Gadobutrol (Gd-DTPA) Endotheliale Permeabilität Tumor Vaskularität Tumorperfusion RECA-1 (Angiogenese) Ki-67 (Proliferation) TUNEL (Apoptose) p<0.01 p<0.01 p< p<0.01 p< p<0.01

12 Fazit Dynamische, kontrastverstärkte MRT zum Monitoring der Effekte von Sorafenib auf subkutane Prostatakarzinome einsetzbar Validität der funktionellen Perfusionsparameter jedoch abhängig von Kontrastmittel, MR-Sequenzen und kinetischem Modell Korrespondierende anti-angiogenetische, anti-proliferative und pro-apoptotische Effekte von Sorafenib auf die Tumorallografts

13 Ausblick Biologische Interpretation der mit Perfusions-MRT erhobenen Parameter weiterhin unklar weitere Studien notwendig hinsichtlich der Bedeutung für den Tumormetabolismus Funktionelle Bildgebung: Perfusions-CT Dual-Energy CT Molekulare Bildgebung: Mirco-PET (Positronen-Emissons-Tomographie) in vivo Optical Imaging

14 Team Institut für Klinische Radiologie - Experimentelle Radiologie: Prof. Dr. med. Konstantin Nikolaou Dr. med. Clemens Cyran Dr. med. Philipp Paprottka Jobst von Einem Elisabeth Baloch Matthias Moser Michael Ingrisch (Josef-Lissner-Laboratory for Biomedical Imaging) Dr. Olaf Dietrich (Josef-Lissner-Laboratory for Biomedical Imaging) Dr. med. vet. Rabea Hinkel (Medizinische Klinik I) Prof. Dr. med. Dr. h.c. Maximilian Reiser Kooperationspartner: Chirurgische Klinik und Poliklinik Großhadern Prof. Dr. med. Christiane Bruns Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin Prof. Dr. med. Peter Bartenstein

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