WIRKUNGEN, NEBENWIRKUNGEN, ABHÄNGIGKEIT. Dr. Marc Vogel UPK Basel

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1 BENZODIAZEPINE WIRKUNGEN, NEBENWIRKUNGEN, ABHÄNGIGKEIT Dr. Marc Vogel UPK Basel

2 Inhalt Einführung Wirkungen Nebenwirkungen Wechselwirkungen Langzeiteinnahme: Prävalenz, Motive Abhängigkeit Entzug und Entzugsbehandlung Substitution 2

3 GESCHICHTE DER BENZODIAZEPINE 1957 Entdeckung der Benzodiazepin-Gruppe Chlordiazepoxid von Leo Sternbach entdeckt und 1960 unter dem Handelsname Librium als erstes Medikament der neuen Substanzklasse der Benzodiazepine eingeführt: Stark sedierende, antikonvulsive und muskelrelaxierende Wirkung und verbessertes Sicherheitsprofil im Vgl. zu bisherigen Sedativa und Hypnotika [Miller & Gold, 1990] Behandlung emotioneller, psychosomatischer und muskulärer Störungen von Hoffmann-La Roche. Halbwertzeit von 36 bis 200 Stunden 3

4 Weitere Benzodiazepine folgen Die rasch aufeinanderfolgende Entdeckung neuer Benzodiazepine durch Modifikationen an der Basisstruktur von Chlordiazepoxid führte zu einem rasanten Anstieg der Benzodiazepinproduktion: VALIUM (1963) RIVOTRIL (1973) ROHYPNOL (1975) DORMICUM (1982) Innert 2 Jahrzehnten gehörten die Benzodiazepine zu einer der meist verschriebenen Substanzgruppen in der Psychiatrie, Neurologie und anderen medizinischen Fächern, speziell in der Behandlung von Angst- und Schlafstörungen, Muskelspasmen und Epilepsie [Sternbach L. H. 1979]. 4

5 Pharmakoepidemiologische Studie zur ärztlichen Verschreibung von Benzodiazepinen in der Schweiz Dr. S. Petitjean, Prof. em. D. Ladewig,PD Ch. R. Meier, Dr. R. Amrein, Prof. G.A. Wiesbeck, % der Patienten haben im Erhebungszeitraum mindestens einmal ein Benzodiazepin bezogen (n = ). Der Frauenanteil liegt bei 67.9%. Die Hälfte der BZD-Patienten sind über 65 Jahre alt. 5

6 Verschreibende Ärzte Pharmakoepidemiologische Studie, S. Petitjean et al.,

7 Welche Benzodiazepinpräparate wurden innert 6 Monate bezogen? Pharmakoepidemiologische Studie, S. Petitjean et al.,

8 Schlussfolgerungen (Auswahl) Pharmakoepidemiologische Studie, S. Petitjean et al., 2007 BZD-Präparate werden zwei Mal häufiger an Frauen verschrieben, über alle Alterskategorien hinweg [Ladewig et al., 1990; Woods et al., 1992; Maffli et al., 2000; Tu et al., 2001; Vissers et al., 2003] Benzodiazepine werden überproportional oft an ältere Personen (>64 J.) verschrieben [Ladewig et al., 1990; Tu et al., 2001; Tamblyn et al., 1994; McLeod et al., 1997] Die Hälfte der Patienten beziehen BZD über längere Zeiträume [>90 Tage] und in subtherapeutischer Dosierung. 1.6% der Patienten (8 320 von ) beziehen BZD über längere Zeiträume [>90 Tage] und über der empfohlenen Höchstdosis [Gutscher et al., 1986; Von Ferber et al., 1996; Soyka et al., 2005]. 8

9 Was macht die grosse Beliebtheit der Benzodiazepine aus? Billig Effektiv Ubiquitär Sicher 9

10 Präparate und Halbwertszeiten Substanz Handelsname HWZ (h) Kurz (<5h) bis mittellang (5-24h) wirksam Midazolam Dormicum 1-3 Triazolam Halcion 2-5 Oxazepam Seresta 7-20 Bromazepam Lexotanil Alprazolam Xanax Lorazepam Temesta Lang wirksam (>24h) Flurazepam Dalmadorm 1-2 (40-100!) Clobazam Urbanyl (50-100) Flunitrazepam Rohypnol (36-200) Clonazepam Rivotril Diazepam Valium (36-200) Z-Medikamente Zolpidem Stilnox 2-4 Zopiclon Imovane

11 Klinische Wirkungen Angstlösend Sedierend/schlafanstossend Antikonvulsiv Muskelrelaxierend Amnestisch Leicht euphorisierend 11

12 Nebenwirkungen (Tages-)Müdigkeit, übermässige Sedation Muskelschwäche, Doppelbilder vor allem bei älteren Patienten erhöhtes Risiko von Stürzen und Schenkelhalsfrakturen [Cumming & LeCouteur, 2003; Wadsworth et al., 2005; Bartlett et al., 2009] Übergang in die Muttermilch, plazentagängig ( floppy infant syndrome ) bei langfristiger Einnahme Verschlechterung der Schlafarchitektur [Poyares et al., 2004] bei 1-20% paradoxe Reaktionen mit Überaktivität, Unruhe, Angst bis hin zu aggressiven Durchbrüchen [Bond, 1998; Paton, 2002] widersprüchliche Befunde zu Hirnveränderungen Date-rape? Emotionale Abstumpfung? [Ashton, 2005] 12

13 Nebenwirkungen II Beeinträchtigung kognitiver Fähigkeiten wie Aufmerksamkeit, Lernen, Gedächtnis [z.b. Barker et al., 2004], v.a. bei komplexen Aufgaben [Curran & Gorenstein, 1993] evtl. kognitiver Abbau oder Pseudodemenz [Wu et al., 2009] Beeinträchtigung motorischer Fähigkeiten [z.b. Woods et al., 1992] wohl auch bei längerer Einnahme und Toleranzentwicklung [Golombok et al., 1988; Curran et al., 1994] Bei stabiler Abstinenz wohl reversibel, aber Defizite noch 6 Monate nach letzter Einnahme bei hohen Dosierungen nachweisbar [Tata et al., 1994] erhöhtes Unfallrisiko im Strassenverkehr [z.b. Barbone et al., 1998; Dassanayake et al., 2011] 13

14 Nebenwirkungen III Atemdepression in Kombination mit anderen dämpfenden Substanzen (Alkohol, Opioide) Komplikationen am Injektionsort: Thrombophlebitis, Zellulitis Abszesse Unbeabsichtigte intraarterielle Injektion 14

15 Wechselwirkungen pharmakokinetisch Wirkungsverstärkung Abbau : SSRIs, Disulfiram, Omeprazol, Cimetidin, Ketoconazol, Erythromycin Wirkungsverminderung Aufnahme : Antazida Abbau : Rifampicin, Carbamazepin (teils) pharmakodynamisch gemeinsamer Rezeptor Alkohol, Barbiturate, andere Benzodiazepine gleiches System Opioide, Muskelrelaxantien, Antihistaminika, sedierende Antidepressiva/Neuroleptika 15

16 Langzeiteinnahme - Prävalenz (1) Etwa 40% aller Benzodiazepin-Verschreibungen münden in einer Langzeiteinnahme [GEK-Studie, Glaeske 1999]. Prävalenzraten für den Langzeitgebrauch von BZD in der Allgemeinbevölkerung schwanken zwischen 2 7.4% [Fang S. Y. et al. 2009]. Schätzungen für den Langzeitgebrauch unter den BZD-Konsumenten schwanken zwischen 25 76% [Fang S. Y. et al. 2009]. Die Prävalenz der Hochdosis-Konsumenten ist kaum untersucht [Fang S. Y. et al. 2009]. 16

17 Langzeiteinnahme - Prävalenz (2) BZD werden vor allem auch von Alkoholabhängigen und bei Mehrfachabhängigkeit von psychotropen Substanzen eingenommen [Wolf et al., 1989]. Die Lebenszeitprävalenz für eine Langzeiteinnahme bei opiatabhängigen Patienten ist hoch und wird in der Literatur mit 35% bis 94% eingeschätzt [Brands et al. 2008; Frei and Rehm 2002; Gelkopf et al. 1999; Musshoff et al., 2010]. Langzeiteinnahme häufiger bei frühtraumatisierten Opioidsubstituierten [Vogel et al., 2011] aber: Langzeiteinnahme ist nicht gleich Abhängigkeit! 17

18 BZD und Opiatabhängigkeit Häufiges Auftreten von Sedativaabhängigkeit oder -Missbrauch bei Opiatabhängigen 100% 90% 94% 80% 75% 70% 66% 60% 50% 51% 44% 55% 40% 35% 35% 30% 20% 18% 10% 0% Lebenszeitprävalenz 4-Wochen-Prävalenz AG HegeBe, 2002 Gelkopf et al., 1999 Iguchi et al., 1993 Peles et al., 2009 Musshof et al., 2009 Brands et al.,

19 Motive für BZD-Gebrauch bei Opiatabhängigen (1) Wenig untersucht, mangelnder klinischer Austausch, unklare Evidenz Mögliche Selbstmedikation bei Angst, Schlafstörungen, Entzug Wunsch nach Highgefühlen Verstärkung der Opioideffekte Ärztlich verordnet BZD-Substitution [Gelkopf et al 1999; Lintzeris et al 2007; Stitzer et al 1981; Trudeau 1994] Universitäre Psychiatrische Kliniken Basel November

20 Gründe für den Benzodiazepinkonsum therapeutische Motive hedonistische Motive n=193 Ambulanter Dienst Sucht und Zentrum für heroingestützte behandlung [Vogel et al., submitted] 20

21 Eingenommene BZD bei probl. Gebrauch Mehrfachantworten möglich Diazepam (Valium) 79 (88%) Flunitrazepam (Rohypnol) 13 (14%) Midazolam (Dormicum) 10 (11%) Oxazepam (Seresta) 3 (3%) Other 4 (5%) No current 5 (6%) Short- and medium-acting 4 (5%) Long-acting 63 (75%) Both 17 (20%) n= 90 [M. Vogel, 2010] Universitäre Psychiatrische Kliniken Basel November

22 Kombination BZD mit anderen Substanzen bei probl. Gebrauch Mehrfachantworten möglich Monokonsum BZD 21 (23%) mit Methadon 42 (47%) mit Heroin 36 (40%) mit Heroin und Kokain 27 (30%) mit Kokain 20 (22%) mit Cannabis 19 (21%) mit Amphetaminen 5 (6%) mit LSD 3 (3%) n= 90 [M. Vogel, 2010] Universitäre Psychiatrische Kliniken Basel November

23 BZD-Einnahmewege Mehrfachantworten möglich geschluckt 75 (83%) gelutscht 23 (26%) gesnifft 10 (11%) injiziert 10 (11%) geraucht 3 (3%) parenteral insgesamt (injiziert, geraucht, gesnifft) 19 (21%) n= 90 [M. Vogel, 2010] Universitäre Psychiatrische Kliniken Basel November

24 BZD-Quelle Behandlungsinstitution (ärztlich verordnet) 65 (72%) Apotheke (Rezept) 17 (19%) Schwarzmarkt 41 (46%) anderes 3 (3%) Verordnet insgesamt 75 (84%) n= 90 [M. Vogel, 2010] Universitäre Psychiatrische Kliniken Basel November

25 Univariate Analyse: DAM vs. Non-DAM n=193 Non-DAM DAM p Overall n Lifetime use of BZD 96 (85%) 68 (85%) ns 164 (85%) Problematic use of BZD*) (> 2 mt) 61 (54%) 29 (37%) (47%) Current use 76 (67%) 41 (51%) (61%) *)definiert als regelmässiger BZD-Konsum mehrmals wöchentlich über einen Zeitraum von mehr als 2 Monaten n= 193 [M. Vogel, 2010] Universitäre Psychiatrische Kliniken Basel November

26 [Drug and Alcohol Dependence, 2011] Faktoren, die mit einer BZD-Lanzeiteinnahme und problematischem Konsum assoziiert sind: positive Familienanamnese für psychiatrische Störungen Gesamtscore im CTQ Opioid-Substitutionsdosen HCV-Infektion (Seropositivität) Universitäre Psychiatrische Kliniken Basel

27 Abhängigkeit Kriterien nach ICD-10 (mindestens 3): Toleranzentwicklung Entzugserscheinungen Kontrollverlust Starker Wunsch/Zwang zum Substanzkonsum fortgesetzter Konsum trotz schädlicher Folgen Vernachlässigung anderer Interessen Entzugserscheinungen bei 15-30% schon nach 6 Wochen, bei anderen auch nach Jahren gar nicht [Lader, 1998] Toleranzentwicklung fand sich in einer Studie nur bei ca. 8% [Ray et al., 1992] und entwickelt sich eher für Schlaf und Sedation als für Angstlösung 27

28 Low-dose-Abhängigkeit Mehrheit der Fälle In der Regel keine Dosissteigerung Einnahme der ärztlich verordneten Menge oft bei Schlafstörungen oder Angsterkrankungen Toleranzentwicklung? 28

29 High-dose-Abhängigkeit Oft Steigerung der Dosis «Doctor-shopping» Kombination mit Alkohol, Opioiden Psychiatrische Komorbidität 29

30 Differentialdiagnose Entzugserscheinungen Reboundsymptome: Akutes, verstärktes Auftreten der ursprünglichen Symptomatik aufgrund der GABAergen Gegenregulation (z.b. Unruhe, Angst, Schlaflosigkeit), schon nach kurzem Gebrauch Rückfallsymptome: Symptomatik, die zur Behandlung geführt hat Echte Entzugssymptome: vor Verordnung nicht vorhanden; auch bei graduellem Abbau, ca Tage nach Absetzen oder Reduktion ; Dauer kaum vorauszusagen, meist 5-15 Tage, z.t. auch Monate 30

31 Körperliche Entzugssymptome Kopfschmerzen/Gliederschmerzen Muskelverspannungen Tremor Übelkeit, Erbrechen Durchfall Schwitzen Juckreiz, Missempfindungen Herzrasen Überempfindlichkeit auf Licht, Berührung, Geräusche epileptische Anfälle 31

32 Psychische Entzugssymptome Angst, Panikattacken Reizbarkeit Unruhe, Agitation Verwirrtheit Schlafstörungen Depression Albträume Konzentrations-, Gedächtnisstörungen Delirium tremens selten Derealisation, Depersonalisation, Psychose 32

33 Entzugsbehandlung Motivations-, Beziehungsarbeit Ambulant, nur bei Scheitern stationär Umstellung auf langwirksames Präparat (aber kaum Evidenz!) [Parr et al., 2009] schrittweiser Abbau [Denis et al., 2006], erst zügig, zuletzt langsam (z.b. 50%-25%-25%-Regel ), evtl. Wochen-Monate Zusätzliche Medikation: keine grossen Effekte, evtl. Carbamazepin [Denis et al., 2006], Melatonin [Garfinkel et al., 1999], Paroxetin [Nakao et al., 2006], Trazodon oder Valproat [Rickels et al., 1999], Pregabalin [Bobes et al., 2011] Flumazenil (nur stationär) [Gerra et al., 2002] Evtl. Gruppentherapien [Parr et al., 2009], kognitive Verhaltenstherapie bei Angst [Voshaar et al., 2006] 33

34 Entzugsbehandlung II Erfolgsquoten Bis zu 2/3 der Patienten in der Allgemeinversorgung [Lader, 2011] nur 17% der psychiatrischen Patienten, die mit BZD behandelt werden, hörten damit innerhalb eines Jahres auf [Veronese et al., 2007] schlechtere Erfolgschancen bei Älteren, körperlicher oder psychischer Komorbidität (insb. and. Abhängigkeiten, Depression, Persönlichkeitsstörungen), fehlende soziale Unterstützung, vorherige gescheiterte Abbauversuche und eine schlechte therapeutische Beziehung [Heather et al., 2011] 34

35 Substitutionsbehandlung? Bei high-dose-dependence [Liebrenz et al., 2010] Bei Opiatabhängigen Bei Monoabhängigkeit und gescheiterten Entzugsversuchen, sehr schwerer Abhängigkeit oder ausgeprägten Reboundsymptomen [O Brien, 2005] Bei schwerer psychiatrischer Komorbidität Terminologie: Substitution versus Langzeitbehandlung Kaum Evidenz [Weizman, 2003; Veronese, 2007] 35

36 Alternativen Bei ängstlichen oder depressiven Syndromen Antidepressiva, v.a. SSRI Bei bipolaren Störungen Mood-Stabilizer Bei psychotischen Syndromen Neuroleptika Eine adäquate psychopharmakologische Behandlung der Grunderkrankung reduziert das Risiko für den Langzeitgebrauch von BZD [z.b. Veronese, 2007] Psychotherapie! 36

37 Zusammenfassung und Ausblick BZD sind in der adäquaten und kurzzeitigen Anwendung effektiv und sicher in Bezug auf Langzeitgebrauch von BZD (>8 Wochen) gibt es keine klare Evidenz (weder dafür noch dagegen...), weil prospektive, randomisierte Studien weitgehend fehlen Besonders bei älteren Patienten und Einnahme anderer dämpfender Medikamente vorsichtig und vorübergehend verordnen Substanzen mit geringerem Abhängigkeitspotential könnten zukünftig entwickelt werden [Tan et al., 2010] 37

38 DANKE FÜR IHRE AUFMERKSAMKEIT 38

39 Motive für BZD-Gebrauch bei Opiatabhängigen (2) In einigen wissenschaftlichen Arbeiten wird im Wesentlichen auf zwei verschiedene Formen einer Benzodiazepinabhängigkeit hingewiesen [Heberlein A. et al. 2009, O Brien C. P. 2005]. 1. Die eine Form entsteht bei Patienten, die BZD urprünglich zur Behandlung von zu Grunde liegenden Störungen, wie Schlaf- oder Angststörungen, verschrieben erhielten. 2. Die andere Form kann v.a. bei Personen beobachtet werden, die bewusst die enstpannende und psychotrope Wirkung der BZD suchen. Universitäre Psychiatrische Kliniken Basel März

40 Benzodiazepin-Äquivalenzdosierungen Substanz (Firmenname) Äquivalenzdosis - Alprazolam (Xanax ) 1 (0.5) - Bromazepam (Lexotanil ) 6 - Chlordiazepoxid (Librium ) 20 (25) - Clonazepam (Rivotril ) 2 (0,5) - Diazepam (Valium ) 10 - Dikaliumclorazepat (Tranxilium ) 20 - Flunitrazepam (Rohypnol ) 0,5 (1,0) - Flurazepam (Dalmadorm ) 30 (15-30) - Lorazepam (Temesta ) 2 (1) - Midazolam (Dormicum ) 7,5 - Nitrazepam (Mogadon ) 5 - Oxazepam (Seresta ) 30 (20-40) - Triazolam (Halcion ) 0,5 nach: Klotz & Laux, 1996; III; Marks, 1988; Nelson & Chouinard, 199; Petrovic et al., 2002; Poser u. Poser, 1996 Die Äquivalenzangaben schwanken von Autor zu Autor bis zum Faktor 4 (z.b. für Oxazepam mit 10 mg weicht bei Marks (1988) deutlich von den hier angegebenen 40 mg ab). Nelson & Chouinard (1999) geben für einige Benzodiazepine, z.b. Temazepam mit 60 mg, Nitrazepam mit 20 mg, Clonazepam mit 5 mg an; dies sind wohl zu hohe Äquivalenzdosen, die auch nicht mit den Herstellerangaben und den Annahmen der anderen Autoren übereinstimmen (in Klammern: Angaben von Ashton 2005). Universitäre Psychiatrische Kliniken Basel März

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