Hirntumore neue Therapien

Transkript

1 Hirntumore neue Therapien Peter Vajkoczy CHARITÉ - Universitätsmedizin Berlin (peter.vajkoczy@charite.de) U N I V E R S I T Ä T S M E D I Z I N B E R L I N

2 THERAPIE MALIGNER GLIOME Langzeitüberleben beim Glioblastom: Reales Ziel oder Illusion?

3 MALIGNE HIRNTUMORE Epidemiologie 6269 Neuerkrankungen pro Jahr 11,5 / Einwohner 6. häufigster Tumor (<50 Jahre) Klinische Präsentation Kopfschmerzen 50% Epilepsie 20% fokales Defizit 40% psychomotorische 50% Störungen

4 MALIGNE HIRNTUMORE Glioblastoma multiforme makroskopisches Präparat supratentorielle Lokalisation

5 MALIGNE HIRNTUMORE Tumorresektion T1 + KM KM T1 + KM

6 MALIGNE HIRNTUMORE Tumorresektion Lacroix et al., J Neurosug (2001) Tihan et al., J Neurosurg (2006)

7 MALIGNE HIRNTUMORE Phase III Studie (EORTC 26981) - Gesamtüberleben Stupp et al., N Engl J Med (2005)

8 MALIGNE HIRNTUMORE Tumorresektion - Innovationen

9 OPERATION NEUE STRATEGIEN Tumorresektion transsylvischer / transcisternaler Zugang pterionaler / transcorticaler Zugang lateraler / transcorticaler Zugang supratentorieller / infraoccipitaler Zugang transsylvisch / transoperculärer Zugang

10 OPERATION NEUE STRATEGIEN Tumorresektion funktionelle Bildgebung Neurostimulation Wachoperation funktionelle Navigation Hirnnervenmonitoring

11 OPERATION NEUE STRATEGIEN Tumorresektion intraoperative Überwachung der Sprache

12 NEUE EXPERIMENTELLE THERAPIEN Standard - Therapie des malignen Hirntumors Alter KPS Lokalisation Ausdehnung Bildgebung max. mögliche Tumorresektion vs. Biopsie kombinierte Radio-/Chemotherapie adjuvante Chemotherapie 8-wöchige Nachuntersuchungen (incl. NMR)

13 NEUE EXPERIMENTELLE THERAPIEN Notwendigkeit neuer Rezidivprotokolle RT alleine n = 286 RT / TMZ n = 287 Re-Operation (%) Re-Bestrahlung (%) 4 5 Temozolomide (%) altern. Chemotherapie (%) Palliativtherapie (%) Stupp et al., N Engl J Med (2005)

14 NEUE EXPERIMENTELLE THERAPIEN Biologische Eigenschaften maligner Hirntumore uneingeschränkte Replikation verstärkte Angiogenese Invasion des Hirnparenchyms Apoptoseresistenz Resistenz gg. Chemotherapeutika auto-/parakrine Stimulation

15 NEUE EXPERIMENTELLE THERAPIEN Resistenz gegenüber Chemotherapeutika Patienten (%) Nicht - Methyliertes MGMT Logrank-Test: p<0.001 Methyliertes MGMT O N Anzahl der Patienten at risk : Monate Hegi et al., N Engl J Med (2005)

16 NEUE EXPERIMENTELLE THERAPIEN Angiogenese als therapeutisches Ziel Anti - Angiogenese resistent gegenüber Resistenz Folkman J, N Engl J Med (1972) Kerbel RS, Nature (1997)

17 NEUE EXPERIMENTELLE THERAPIEN Das maligne Gliom Prototyp eines angiogenen Tumors Eberhard et al., 2000 Gefäßneubildung Prognose Leon et al., 1996

18 ANTI - ANGIOGENESE Mechanismus der Tumorangiogenese - schematisch Gliom Blutgefäß angiogene Botenstoffe VEGF FGF PDGF

19 ANTI - ANGIOGENESE Mechanismus der Tumorangiogenese - schematisch

20 ANTI - ANGIOGENESE VEGF Blockade hemmt Tumorwachstum po 2 = 17 mmhg Kontrolle po 2 = 10 mmhg Kontrolle Überlebensrate relative survival (%) (%) control (50µl/24h) inhibitor (100mg/kg/72h) inhibitor (75mg/kg/24h) Inhibitor Inhibitor Zeit time nach after implantation (Tage) (days) Angiogenese Sauerstoff Tumorwachtum Überleben

21 ANTI - ANGIOGENESE Spezifische VEGF Blockade Ligand Rezeptor anti-vegf Ak svegfr VEGF-trap anti-vegfr Ak RTK inhibitor P small molecule inhibitor nucleus

22 ANTI - ANGIOGENESE anti-angiogene (syn. metronomische) Chemotherapie konventionelle Dosierung kontinuierlich, niedrig-dosiert anti-angiogene Kombination Hanahan et al., JCI 2000

23 ANTI - ANGIOGENESE anti-angiogene (syn. metronomische) Chemotherapie Durchblutung perfusion vessel Gefäßdichte density Kontrolle control FITC-Dextran PECAM anti-angiogene metronomic Chemotherapie CTx tumor volume day 18 (mm 3 ) control * cyclic CTx * # control cyclic CTx metronomic CTx metronomic CTx

24 ANTI - ANGIOGENESE Anti-angiogene Therapie bei GBM Patienten 29 pts, prim. GBM; OP + RT + Temozolomide (40mg/m 2 /d) + Celecoxib (200mg/d) 1,0 0,8 Mittel = 9.7 Mo PFS 6 = 68% 1,0 0,8 Mittel = 16.9 Mo 0,6 0,6 0,4 0,4 0,2 0,2 0, Progressions-freies Überleben (Monate) 0, Gesamtüberleben (Monate)

25 ANTI - ANGIOGENESE Antwort auf anti-angiogene Therapie und Gefäßdichte prior therapy 4 month - fu CD-31 prior therapy CD-31

26 ANTI - ANGIOGENESE Anti-angiogenen Therapie - Resistenzmechanismen Systembiologie der Tumorendothelzelle und des Tumorgefäßsystems

27 ANTI - ANGIOGENESE Kombinierte Hemmung von Endothelzellen und Perizyten PDGF prä Therapie Ang-1 post Therapie VEGF - Blockade VEGF + PDGF - Blockade

28 ANTI - ANGIOGENESE anti-angiogene Therapie stimuliert infiltratives Tumorwachstum Inzidenz von Fernrezidiven Standard Therapie < 10% (Burger et al., 1983) lokale Chemotherapie < 30% (Giese et al., 2004) vor anti-angiogener Therapie nach anti-angiogener Therapie anti-angiogene Therapie 70%

29 ANTI - ANGIOGENESE Axl ein neuer Vermittler der Gliomzellinvasion t m 1,0 AXL-WT Axl AXL-WT - WT sc t m Überleben relative survival (%) 0,8 0,6 0,4 0,2 AXL-WT AXL-DN AXL-DN AXL-DN Axl - DN sc 0, Zeit time nach after i.c. i.c. Implantation implantation (Tage) (days) Tumormigration in vitro Tumorinvasion nach s.c. Implantation Überleben nach i.c. Implantation

30 SCHLUSSFOLGERUNG I neue Therapien beim malignen Hirntumor Paradebeispiel für biologisch/mechanismus-orientierte Therapie experimentelle Ergebnisse viel versprechend derzeit Translation in die klinische Anwendung erfordern ein hohes Maß an Interdisziplinarität? hohes Maß an Innovation/Kompetition mit der Notwendigkeit zur Regionalisierung

31 SCHLUSSFOLGERUNG II Herausforderungen für die Zukunft Kompensation der Kosten der High-Tech Neurochirurgie Regionalisierung versus flächendeckende Versorgung Intensivierung der Nachsorge Umgang mit neuen maßgeschneiderten Therapie?