Nikos Fersis Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Klinikum Chemnitz ggmbh

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1 Nikos Fersis Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Klinikum Chemnitz ggmbh

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3 Antikörpertherapie : Hoffnung im Horizont? Wachstumsfaktor Östrogen IGFR EGFR / HER2 Trastuzumab Plasmamembran P P P P TAM/AI ER Überleben der Zelle Akt PI3-K P p90 RSK P P P SOS RAS RAF MAPK MEK P P Zytoplasma P P P P ER ER p160 CBP Basale Transkriptionsmachinerie Zellwachstum Zellkern ERE ER target gene transcription

4 Antikörpertherapie : Hoffnung im Horizont? Blockade der Rezeptoren durch Wachstumsfaktoren ( Antikörper-Therapie ) Hemmung der Neubildung von Blutgefäßen im Tumor ( Anti-Angiogenese ) Hemmung von Wachstumssignalen in Tumorzellen ( Signaltransduktion-Inhibitoren ) Beeinflussung des programmierten Zelltodes ( Apoptose-Forschung ) Beeinflussung zellzyklus-regulierender Faktoren ( Zellzyklus-Modulation )

5 Prinzipien der Rezeptor-Blockade HER VEGF(-R) Antikörper Ein Ziel Trastuzumab HER2 Bevacizumab VEGF-A Kinase-Inhibitor Mehrere Ziele Lapatinib HER1 und HER2 Sunitinib VEGF-R 1 3 PDGF-R,

6 TRASTUZUMAP (Herzeptin ) Metastasiertes Mammakarzinom Keine CT-Vorbehandlung in der metastasierten Situation HER2-Überexpression (2+ / 3+, clinical trial assay ) Patientinnen (n=469) Ohne Anthrazyklin- Vorbehandlung Anthrazyklin-Vorbehandlung Trastzumab + AC (n=143) AC (n=138) Trast. + Paclitaxel (n=92) Paclitaxel (n=96) SJ Slamon et al., NEJM 2001; 344:

7 1,0 Subgrupen Analyse der TRASTUZUMAP Studie SJ Slamon et al., NEJM 2001; 344: Progressionsfreies Überleben Pac + Trastu Pac 1,0 Gesamtüberleben 0,8 0,6 med. TTP in Monaten 6,9 in der Pac + Trast- Gruppe 3,0 in der Pac-Gruppe 0,8 0,6 0,4 0,2 p<0,001 0,4 0,2 Pac + Trastu Pac med. OS in Monaten 22,1 in der Pac + Trast-Gruppe 18,4 in der Pac-Gruppe p=0,17 0, Monate 0,0 Trastumab + jedwede CT: p=0, Monate

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10 Studie HERA Design CT und/oder RT NSABP B-31 4 x AC NCCTG 9831 BCIRG 006 Trastuzumab beim frühen Brustkrebs Übersicht publizierte Phase III Studien 4 x AC 4 x AC 4 x AC Carbo + Docetaxel q3w x 6 + Trastuzumab 12 Monate Trast q3w x 12 Monate Trast q3w x 24 Monate Beobachtung Paclitaxel q3w x 4 Paclitaxel q3w x 4 + Trast 12 Monate Paclitaxel q1w x 12 Paclitaxel q1w x 12 Trast 12 Monate Paclitaxel q1w x 12 + Trast 12 Monate Docetaxel q3w x 4 Docetaxel q3w x 4 + Trast 12 Monate

11 Wahrscheinlichkeit Zielgerichtete Therapien beim Mammakarzinom Krankheitsfreies Überleben (DFS) 1 Jahr Trastuzumab Beobachtung Ereignisse J. DFS 80,6 74,3 1,0 HERA-STUDIE 1,0 Gesamtüberleben (OS) 1 Jahr Trastuzumab Beobachtung Ereignisse J. OS 92,4 89,7 0,8 0,8 0,6 0,4 0,2 1 J. Trastuzumab Beobachtung HR=0,64 p<0,0001 Absoluter Nutzen 6,3% 0,6 0,4 0,2 1 J. Trastuzumab Beobachtung HR=0,66 p<0,0115 Absoluter Nutzen 2,7% 0,0 0, Monate ab Randomisierung IE Smith et al., 2007 Jan 6;369(9555):29-36

12 HERA Zusammenfassung Signifikante Verbesserung des DFS durch Trastuzumab Signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens Kardiale Nebenwirkungen unter Trastuzumab erhöht, aber insgesamt relativ selten

13 Trastuzumab beim frühen Brustkrebs Übersicht Neoadjuvante Therapie Studie n Design Studie n Design GeparDo (2001) GeparDuo (2005) GeparTrio (2005/08) Gapar Quattro (2007/08) R ddad ddad + Tam ddad + Tam R AC D + Tam DAC x 4 Resp R DAC x 6 TAC x 2 DAC x 4 Nonresp R NX x 4 D x 4 EC x 4 R DX x 4 DX x 4 X x4 (bei HER2pos immer +H) AGO 1 (2007) TECHNO (2005) Prepare (2008) R 3 EP x 4 dde160 x 3 ddp260 x HER2pos EC x 4 PH x 4 R ECx4 P x 4 dde150x3 ddp225 x 3 CMF x 3 G von Minckwitz et al., SABCS 2008, oral presentation #79

14 pcr (%) Zielgerichtete Therapien beim Mammakarzinom Neoadjuvante Therapie Behandlungsgruppeneffekt* Trastuzumab - HER2-positive Tumore ,4 yptis N0 ypt0 N0 p<0, ,6 17,1 27,7 0 ohne Trastuzumab (n=736) mit Trastuzumab (n=671) * Ausschluss von Patienten mit HER2-negativen oder HER2 unbekannten Tumoren G von Minckwitz et al., SABCS 2008, oral presentation #79

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16 Prinzipien der Rezeptor-Blockade HER VEGF(-R) Antikörper Ein Ziel Trastuzumab HER2 Bevacizumab VEGF-A Kinase-Inhibitor Mehrere Ziele Lapatinib HER1 und HER2 Sunitinib VEGF-R 1 3 PDGF-R,

17 Cetuximab ErbB1 / HER1 ErbB2 / HER2 Trastuzuma b Erlotinib Lapatinib Gefitinib Signalfortleitung Zellteilung/Tumorwachstum

18 HER2+ L ABC oder MBC vorbehandelt Anthrazyklinen, Taxanen oder Trastuzumab (n=399) R Lapatinib mg po kontinuierlich + Capecitabin mg/m 2 /d po Tag 1 14 q 3 wö Stratifikation: Metastasierungsort Stadium Capecitabin mg/m 2 /d po Tag 1 14 q 3 wö *Trastuzumab vorher nur bei MBC D. Camaron et al., Breast Cancer Res Treat 2007

19 Lapatinib plus Capecitabin: signifikant längere Zeit bis zur Progression (Studie EGF ; unabhängige Beurteilung) Cameron et al. Breast Can Res Treat 2008;[Epub ahead of print]

20 Hirnmetastasen als erster Ort der Progression unter Behandlung mit Lapatinib plus Capecitabin (EGF100151) Ergebnis Lapatinib plus Capecitabin (n=198) Capecitabin allein (n=201) Patienten mit symptomatischer ZNS- Progression als Teil des ersten Progressionsereignisses, n (%) 4 (2) 13 (6) p=0.045 Lapatinib plus Capecitabin zeigt bei der Reduktion der Inzidenz von Metastasen im Gehirn als erstem Rezidivort möglicherweise eine Wirkung 1 Ergebnisse dieser und der Studie EGF zeigen, dass Lapatinib zur Behandlung und Prävention von ZNS-Metastasen weiter untersucht werden muss-- solche Studien werden gerade durchgeführt 2

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22 Adjuvant Therapie Metastasen 1-line Therapie Metastasen 2-line Therapie Metastasen 3-line Trastuzumab Anthrazykline Taxane Trastuzumab + Chemotherapie Lapatinib* + Capecitabine *Zulassung Tyverb + Xeloda : Exp. Therapien ( Trastuzumab) Einsatz nach erstem Herceptin -Versagen in der metastasierten Situation

23 Prinzipien der Rezeptor-Blockade HER VEGF(-R) Antikörper Ein Ziel Trastuzumab HER2 Bevacizumab VEGF-A Kinase-Inhibitor Mehrere Ziele Lapatinib HER1 und HER2 Sunitinib VEGF-R 1 3 PDGF-R,

24 Bevacizumab VEGF-A VEGF-C VEGF-D VEGF-B Zellmembran Sunitinib VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3 KIT PDGFR- /ß FLT-3 RET

25 (n=715) Stratifikation DFI 24 vs. > 24 Mo Nodes < 3 vs. 3 adj. CT ja/nein ER+ vs. ER vs. ER unbekannt R Paclitaxel 90 mg/m 2 D1, 8, 15 q21d Bevacizumab 10 mg/kg D1, 15 q21d Paclitaxel 90 mg/m 2 D1, 8, 15 q21d KD Miller et al., N Engl J Med 2007: 357,

26 Anteil progressionsfreie Patientinnen Zielgerichtete Therapien beim Mammakarzinom 1,0 0,8 0,6 0,4 Progressionsfreies Überleben Pac + Bev Pac PFS in Monaten 11,8 in der Pac+Bev-Gruppe 5,9 in der Pac-Gruppe 0,2 HR=0,60 p<0,001 0, Wochen KD Miller et al., N Engl J Med 2007: 357,

27 1 st -line Lokalrezidv oder mbc (n=705) Stratifiziert nach: Region vorher Taxane/ Zeit bis Rezidiv nach adjuvanter Chemo messbare Erkrankung Hormonrezeptorstatus Docetaxel* 100mg/m2 + Placebo q3w Behandlun g mit Docetaxel* + Placebo/ Beva. 7,5 mg/kg q3w Docetaxel* + Beva. 15 mg/kg q3w Bevacizum ab bis Progressio n *Docetaxel wurde max. für 9 Zyklen gegeben, früherer Abbruch war erlaubt Option auf Bevacizuma b als 2 nd -line Chemothera pie Primärer Endpunkt: Progressionsfreies Überleben Sekundäre Endpunkte: Gesamtansprechen, Ansprechdauer, Zeit bis Behandlungsversagen, Gesamtüberleben, Sicherheit, Lebensqualität D Miles et al., ASCO 2008: LBA 1011

28 PFS erwartert Zielgerichtete Therapien beim Mammakarzinom PFS erwartet 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 Placebo +Docetaxel (n=241) Bevacizumab 7,5 + Docetaxel (n=248) Median Plac + Doce 8,0 Mo. Beva + Doce 8,7 Mo. HR (95 % CI, strat*): 0,69, p=0,0035 0,0 0 Monate ,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Placebo +Docetaxel (n=241) Bevacizumab 15 + Docetaxel (n=247) Median Plac + Doce 8,0 Mo. Beva + Doce 8,8 Mo. HR (95 % CI, strat*): 0,61, p<0, Monate D Miles et al., ASCO 2008: LBA 1011

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30 Aktueller Stand - Bevacizumab Zusammenfassung Erster Angiogenesehemmer in der Onkologie. Zugelassen ist der VEGF Antikörper in der 1st-line Therapie in Kombination mit Taxanen. Das Nebenwirkungsprofil umfasst klassenspezifische Effekte im nicht-hämatologischen Bereich. Ein adäquates NW-Management erfordert einige Erfahrung im Umgang mit dieser neuen Substanzgruppe

31 Prinzipien der Rezeptor-Blockade HER VEGF(-R) Antikörper Ein Ziel Trastuzumab HER2 Bevacizumab VEGF-A Kinase-Inhibitor Mehrere Ziele Lapatinib HER1 und HER2 Sunitinib VEGF-R 1 3 PDGF-R,

32 Sunitinib bei Patienten mit refraktärem MBC Phase II Studie Studiendesign Vortherapie Anthrazykline UND Taxane Nicht mehr als 2 nicht-anthrazyklin/taxan-haltige Regime für MBC ECOG PS 0 1, adäquate Organfunktion Normales LVEF ohne Dysrhythmie Keine TKI oder andere anti-angiogenische Vortherapie Sunitinib Gabe in 6 Wochen Zyklen 50 mg/d x 28 d gefolgt von 14-tägiger Pause Dosisanpassung bei Toxizität Einschätzung der Therapieansprache alle 2 Zyklen KD Miller et al., ASCO 2005, #563

33 Sunitinib bei Patienten mit refraktärem MBC Phase II Studie Wirksamkeit Burstein HJ et al. J Clin Oncol (11): (n=54) Partielles Ansprechen* 7 (11%) Stabile Erkrankung 6 Monate 3 (5%) Klinischer Benefit 10 (16%) Ansprechrate mit Trastuzumab vorbehandelt 25% Ansprechrate unabhängig vom HER2 und Er Status

34 Study to Understand Sunitinib Malate Internationales Studienprogramm für Brust-, Darm- und Lungenkrebs www. suntrials.com Brustkrebsstudien in Deutschland (Stand ) SUN 1064 (Rekrutierung beendet): Sunitinib + Docetaxel vs. Docetaxel, 1 st Line Metastasierter Brustkrebs SUN 1099 (Rekrutierung beendet): Sunitinib + Capecitabin vs. Capecitabin, 2 nd Line Metastasierter Brustkrebs SUN 1094 (Rekrutierung gestoppt): Sunitinib + Paclitaxel vs. Bevacizumab + Paclitaxel, 1 st Line Metast. BC SUN 1077 (nicht in Deutschland): Sunitinib vs. Standard of Care, Triple-negativer Metastasierter Brustkrebs

35 Take home Die HER2 gerichtete Therapie ist inzwischen beim Mammakarzinom etabliert Krebs = Akkumulation kritischer Mutationen in einer Stammzelle Weitere Therapiefortschritte erfordern daher ein Multitargeting Erste Multikinase-Inhibitoren sind auch beim Mammakarzinom in Evaluation bzw. Zulassung

36 Targeted Therapy = gezielte Therapie A smart bomb versus a cluster bomb

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