Angiogenesehemmer in der Second Line Therapie

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1 STATE OF THE ART Berlin Angiogenesehemmer in der Second Line Therapie Christian Kurzeder Essen

2 Angiogenesehemmer beim rezidivierten Ovarialkarzinom platinsensibles Ovarialkarzinom platinresistentes Ovarialkarzinom Laufende Studien und Ausblick

3 ASCO 2012 Zielgerichtete Therapie des Ovarialkarzinoms Stop all randomized trials using molecularly targeted agents Seiden ASCO 2012

4 ASCO 2012 Zielgerichtete Therapie des Ovarialkarzinoms Seiden ASCO 2012

5 Welches sind die antiangiogenetischen Targets? Der VEGF Signalweg ist einer der potentesten Promotoren der Angiogenese Überexpression von VEGF korreliert mit der Prognose beim Ovarialkarzinom In vitro und in Tiermodellen kann Tumorwachstum durch Blockade der VEGF-VEGFR Achse gehemmt werden Klinische Studien Phase I-III bestätigen die Wirksamkeit beim Ovarialkrzinom Weitere potentiell relevante Wachstumsfaktoren: PDGF/PDGFR scheint bedeutend für die Aufrechterhaltung der perivaskulären Gefäßscheide FGFs induzieren einen proangiogenetischen Phänotyp epithelialer Zellen

6 Antiangiogenetische Wachstumsfaktoren - Interventionsebenen Anti-VEGF antibodies Bevacizumab VEGF Soluble VEGFRs VEGF-TRAP Anti-VEGFR antibodies P P P P Podar and Anderson. Blood. 2005;105:1383. P P P P VEGFR-1 VEGFR-2 Endothelial cell Small-molecule inhibitors Pazopanib BIBF 1120 Vandetanib Sunitinib

7 Das rezidivierte Ovarialkarzinom traditionelle Behandlungsschema Operative Therapie? Platin resistent Platin intermediär sensibel Platin sensibel < 6 Monate 6 12 Monate > 12 Monate Non-platin Monotherapie Platinkombination Non-platin Kom. Platinkombination Antiangiogenesehemmer?

8 Aghajanian JCO 2012 OCEANS Studie Platinum-sensitive recurrent OC a Measurable disease ECOG 0/1 No prior chemo for recurrent OC No prior BV (n=484) Stratification variables: Platinum-free interval (6 12 vs >12 months) Cytoreductive surgery for recurrent disease (yes vs no) CG + PL CG + BV C AUC 4 CG for 6 (up to 10) cycles G 1000 mg/m 2, d1 & 8 PL q3w until progression C AUC 4 G 1000 mg/m 2, d1 & 8 BV 15 mg/kg q3w until progression BV = bevacizumab; PL = placebo a Epithelial ovarian, primary peritoneal, or fallopian tube cancer

9 OCEANS: Progressionsfreies Überleben Aghajanian JCO 2012

10 S3 Leitlinie: Diagnostik, Therapie und Nachsorge maligner Ovarialtumore Update in der DGGG Juni 2011 e.v.

11 AGO OVAR Studiendesign 1:1 Bevacizumab 15mg/kg q3w* Gemcitabin 1000 mg/m² für 6 Zyklen Carboplatin AUC 4 für 6 Zyklen R N = 870 Bevacizumab 10mg/kg q2w Bevacizumab 15mg/kg q3w* PLD 30 mg/m² für 6 Zyklen Carboplatin AUC 5 für 6 Zyklen Stratifizierung platin-sensitives Intervall (6-12 Monate vs. > 12 Monate) bei Pat. mit Rezidiv-Operation: Resttumor (ja vs. nein) bei Pat. ohne Rezidiv-Operation: Resttumor = ja vorhergehende antiangionetische Behandlung (ja vs. nein) Studiengruppe * Bevacizumab 15 mg/kg wird bis zum Auftreten einer Progression oder nicht-tolerierbaren Nebenwirkungen gegeben.

12 S3 Leitlinie: Diagnostik, Therapie und Nachsorge maligner Ovarialtumore Update in der DGGG Juni 2011 e.v.

13 AGO OVAR 2.15/Aurelia - Studiendesign Platinum-resistant OC 2 prior anticancer regimens Chemotherapy Treat to PD/toxicity Optional BEV monotherapy c No history of bowel obstruction/abdominal fistula, or clinical/ radiological evidence of rectosigmoid involvement R 1:1 BEV 15 mg/kg q3w b + chemotherapy Treat to PD/toxicity Investigator s choice (without BEV) Stratification factors: Chemotherapy selected Prior anti-angiogenic therapy Treatment-free interval (<3 vs 3 6 months from previous platinum to subsequent PD) Chemotherapy options (investigator s choice): Paclitaxel 80 mg/m 2 days 1, 8, 15, & 22 q4w Topotecan 4 mg/m 2 days 1, 8, & 15 q4w (or 1.25 mg/m 2, days 1 5 q3w) PLD 40 mg/m 2 day 1 q4w

14 Estimated probability AGO OVAR 2.15/Aurelia - PFS CT (n=182) BEV + CT (n=179) Events, n (%) 166 (91%) 135 (75%) Median PFS, months (95% CI) HR (unadjusted) (95% CI) Log-rank p-value (2-sided, unadjusted) 3.4 ( ) 0.48 ( ) < ( ) 0.2 No. at risk: CT BEV + CT Time (months) Eric Pujade-Lauraine ASCO 2012

15 Das platinresistente Ovarialkarzinom Antiangiogenese in der Palliativtherapie

16 AGO OVAR 2.15/Aurelia - Häufigkeit von Ascitespunktionen CT (n=54) BEV + CT (n=59) All cycles Screening Kristensen IGCS 2012

17 S3 Leitlinie: Diagnostik, Therapie und Nachsorge maligner Ovarialtumore Update in der DGGG Juni 2011 e.v. Es gibt Hinweise auf eine Verlängerung des progressionsfreien Intervalls durch die Addition von Bevacizumab zu einer Chemotherapie mit pegyliertem liposomalen Doxorubicin, Topotecan oder Paclitaxel

18 NOGGO/AGO OVAR 2.18 Studiendesign R A N D O M I S A T I O N Experimental arm Topotecan 1,25 mg/m² / d d 1-5 Sorafenib 2 x 400 mg / d d 6-15 up to 6 cycles, q21d Standard arm Topotecan 1,25 mg/m² / d d 1-5 Placebo 2 x 400 mg / d d 6-15 up to 6 cycles, q21d + + Maintanence Sorafenib 2 x 400 mg / dailly up to 12 months Maintanence Placebo 2 x 400 mg / dailly up to 12 months Planned 184 Patients

19 Die Angiopoetin Achse Ang1 und Ang2 binden an den Tie2 Rezeptor, einem Promotor der Gefäßremodellierung Ang1 bewirkt eine Stabilisierung der Blutgefäße, Ang2 fördert die Angioneogenese Trebananib (63.5 kd) ist ein rekombinantes Peptid-Fc Fusionsprotein Trebananib bindet und neutralisiert Ang1 und Ang2 1.Papapetropoulos A, et al. J Biol Chem. 2000;275: Oliner J, et al. Cancer Cell. 2004;6: Machein MR, et al. Am J Pathol. 2004;165: Falcon BL, et al. Am J Pathol. 2009;175: Scharpfenecker M, et al. J Cell Sci. 2005;118: Zhang L, et al. Cancer Res. 2003;63:

20 Trebananib - Phase II Studie beim Ovarialkarzinom N = 161 R A N D O M I Z A T I O N This study was conducted at 38 sites in 5 countries Arm A Arm B Arm C Trebananib 10 mg/kg IV weekly Paclitaxel* Trebananib 3 mg/kg IV weekly Paclitaxel* Placebo IV weekly Paclitaxel* PD Open-label Trebananib 10 mg/kg IV weekly Primary Endpoint PFS *Paclitaxel 80 mg/m 2 IV weekly, 3 weeks on/1 week off CT = computed tomography; IV = intravenous; MRI = magnetic resonance imaging; PFS = progression-free survival; Q8W = every 8 weeks Karlan BY, et al. J Clin Oncol. 2012;30:

21 Trebananib - Phase II Studie beim Ovarialkarzinom Serologisches Ansprechen: Best CA125 Response Trebananib10 mg/kg + Paclitaxel Trebananib 3 mg/kg + Paclitaxel Placebo + Paclitaxel Confirmed CA-125 response Karlan BY, et al. J Clin Oncol. 2012;30:

22 RANDOMIZATION AGO OVAR 2.19: Studiendesign Screening Enrollment Treatment Phase Study Endpoints Trebananib (15 mg/kg)* IV QW + PLD 50 mg/m 2 IV Q4W* (n = 190) PFS Primary Endpoint Placebo* IV QW + PLD 50 mg/m 2 IV Q4W* (n = 190) OS Key Secondary Endpoint Einschlusskriterien: Radiologisch evaluierbare Erkrankung nach RECIST 1.1 mit Modifikationen Patienten mit mindestens einer vorausgegangenen platinhaltigen Therapie Patienten dürfen bis zu zwei weitere Chemotherapien in der Rezidivsituation erhalten haben

23 Offene Fragen - Angiogenesehemmer Optimales chemotherapeutisches Backbone Therapie von Patienten mit antiangiogenetischer Vortherapie Treatment beyond progression Duale Angiogenesehemmung (horizontal/vertikal) Kombination mit anderen zielgerichteten Therapien

24 Offene Fragen - Angiogenesehemmer Optimales chemotherapeutisches Backbone Therapie von Patienten mit antiangiogenetischer Vortherapie Treatment beyond progression Duale Angiogenesehemmung (horizontal/vertikal) Kombination mit anderen zielgerichteten Therapien