Rekombinante Wirkstoffe. Prof. Dr. Theo Dingermann Institut für Pharmazeutische Biologie Goethe-Universität Frankfurt
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- Lioba Adenauer
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1 Rekombinante Wirkstoffe Prof. Dr. Theo Dingermann Institut für Pharmazeutische Biologie Goethe-Universität Frankfurt
2 Empfohlene Literatur
3 Rekombinante Wirkstoffe Der legale Markt: 120 zugelassene Wirkstoffe 23 Indikationsgruppe
4 Rekombinante Wirkstoffe 1. Angiogenesehemmer 2. Antiasthmatika 3. Antianämika 4. Antidiabetika und Hypoglykämika 5. Antiinfektiva 6. Antipsoriatika 7. Antirheumatika/Antiinflammatorika 8. Antithrombotika/Antikoagulanzien/Fibrinolytika 9. Gerinnungsfaktoren 10. Hämolyse-Inhibitor 11. Hormone bei Fertilitätsstörungen 12. Immunmodulatoren bei Multipler Sklerose 13. Immunsuppressiva zur Transplatat-Abstoßungsprophylaxe 14. Impfstoffe 15. Knochenwachstumsfaktoren 16. Mukoviszidose-Therapeutika 17. steoporose-therapeutika 18. Sepsis-Therapeutika 19. Substitutionstherapeutika bei lysosomalen Speicherkrankheiten 20. Thrombozytenwachstumsfaktor 21. Tumortherapeutika 22. Wachstumshormone 23. Wundheilung
5 Beispiele für neuere zugelassenen rekombinanten Wirkstoffe
6 1. Angiogenesehemmer
7 1. Angiogenesehemmer Ranibizumab Lucen5s E. coli
8 Prinzip der Angiogenese Freisetzung proangiogener Faktoren, Freisetzung proteolytischer Enzyme, Migration, Morphogenese und Proliferation der Endothelzellen
9 Prinzip der Angiogenese Auslöser der Angiogenese kann z.b. Sauerstoffmangel in schnell wachsendem Tumorgewebe sein, der dann dazu führt, dass sich das Gleichgewicht zwischen pro- und antiangiogenen Faktoren in Richtung Gefäßneubildung verschiebt. Zu den proangiogenen Faktoren gehören unter anderem sauerer und basischer Fibroblastenwachstumsfaktor (afgf und bfgf), Plättchenwachstumsfaktor (PDGF), Angiopoietin und der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF).
10 Der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF) Man kennt sieben Glycoproteine, die zur VEGF-Familie gehören: VEGF-A bis VEGF-F und den Placenta- Wachstumsfaktor PlGF. VEGF-A (= VEGF) ist in der funktionellen Form ein über eine Disulfidbindung verknüpftes Homodimer. Durch alternatives Spleißen aus den 8 Exons werden mindestens fünf verschiedene Isoformen gebildet. A 1 MFLLSWVHW SLALLLYLHH AKWSQAAPMA EGGGQHHEV VKFMDVYQRS YCHPIETLVD IFQEYPDEIE YIFKPSCVPL MRCGGCCDE GLECVPTEES ITMQIMRIK PHQGQHIGEM SFLQHKCEC RPKKDRARQE KKSVRGKGKG QKRKRKKSRY KSWSVYVGAR CCLMPWSLPG PHPCGPCSER RKHLFVQDPQ TCKCSCKTD SRCKARQLEL ERTCRCDKP RR 232 B AS 1 26 Signalpeptid AS VEGF-A AS fehlen in VEGF-121 AS fehlen in VEGF-165 AS fehlen in VEGF-145 AS fehlen in VEGF-189 AS Acetyllysin AS Acetyllysin AS Acetyllysin AS 101 -Glycosylierung Helix Faltblatt Turn AS Disulfidbrücke AS Disulfidbrücke AS Disulfidbrücke AS Disulfidbrücke AS Disulfidbrücke VEGF VEGF-165 VEGF-189 VEGF-145
11 Die VEGF- Signaltransduktion Die Rezeptoren, die hauptsächlich für die VEGF-vermittelte Signaltransduktionskaskade verantwortlich sind, bilden eine Familie nahe verwandter Rezeptor-Tyrosinkinasen mit den Mitgliedern VEGFR-1, VEGFR-2 und VEGFR-3. Vor allem VEGFR-2 scheint für das Wachstum und die Permeabilitätsaktivitäten von VEGF verantwortlich zu sein, sowohl bei der Tumorangiogenese als auch bei der diabetischen Retinopathie. /"%-2)'((<(5- '+%-2)'((<(5- = = -/0γ -12&. >2?@ >2?@, !"#$%&'!"#$!"#$!"#$%&' = = !"#$%&* %()&* +,-.. +,-.!"#$!"#$ 4!"#$%&* *'"'+,-'../$" 0'((,-$(/1'-2%/$" 3/4-2%/$" *'156,'-7'28/(/%5% 9,$,%$.':;'./.%'")!"#$%&*!"#$!"#$!"#$%&*
12 Die VEGF- Signaltransduktion Die Rezeptoren, die hauptsächlich für die VEGF-vermittelte Signaltransduktionskaskade verantwortlich sind, bilden eine Familie nahe verwandter Rezeptor-Tyrosinkinasen mit den Mitgliedern VEGFR-1, VEGFR-2 und VEGFR-3. VEGF-A bindet mit ca. 10-fach größerer Affinität an VEGFR-1 als an VEGFR-2, allerdings ist die Tyrosinkinase-Aktivität von VEGFR-1 wesentlich schwächer als die von VEGFR-2. /"%-2)'((<(5- '+%-2)'((<(5- = = -/0γ -12&. >2?@ >2?@, !"#$%&'!"#$!"#$!"#$%&' = = !"#$%&* %()&* +,-.. +,-.!"#$!"#$ 4!"#$%&* *'"'+,-'../$" 0'((,-$(/1'-2%/$" 3/4-2%/$" *'156,'-7'28/(/%5% 9,$,%$.':;'./.%'")!"#$%&*!"#$!"#$!"#$%&*
13 Der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF) Erhöhte VEGF-Spiegel werden u.a. in der Augenflüssigkeit von Diabetikern und Patienten mit feuchter altersabhängiger Makuladegeneration (AMD) gemessen. Die AMD ist inzwischen in allen Industrienationen die häufigste Erblindungsursache, von der weltweit über 30 Millionen Menschen und allein in Deutschland ca. 4,5 Millionen Menschen betroffen sind. Es ist eine multifaktorielle, komplexe, progrediente Erkrankung des zentralen Komplexes aus etzhaut, Pigmentepithel und Aderhaut, bei der sowohl genetische Determinanten als auch Umweltfaktoren eine Rolle spielen. Die Spätstadien resultieren unbehandelt in einem irreversiblen Verlust der zentralen Sehschärfe. Hierbei kommt es entweder zum Zelltod im Bereich der äußeren etzhaut- und Aderhautschichten (geographische Atrophie, GA = "trockene" Spätform), oder es entwickeln sich sekundäre Gefäßneubildungen aus der Aderhaut (so genannte chorioidale eovaskularisationen, CV = "feuchte" AMD).
14 AMD Bei der AMD ist die Sauerstoffversorgung der Makula unterbrochen und als Folge der Ischämie laufen in den äußeren etzhautschicht komplexe angiogene und immunologische Reaktionskaskaden ab, die zum Endothelwachstum führen, woraus neue, unausgereifte und poröse Kapillaren entstehen. Basischer Fibroblasten Wachstiumsfaktor (FGF2) Angiogenese- Stimuli Leukozyten- Rekrutierung Ang 2 Angiopoetin2 (Ang2) FGF2 -Produktion vaskuläre Hyperpermeabilität VEGF -Integrine Endotheliale Migration Substrat für Endothelwachstum + PEDF + Proliferation des Endothels Pigment epithelium-derived factor (PEDF) MMPs und Kollagenasen Plasminogen- Aktivierung ECM-Abbau
15 1. Angiogenesehemmer Ranibizumab Lucen5s E. coli
16 Bevacizumab vs. Ranibizumab
17 Protein muriner Antikörper humaner Antikörper DA schwere Kette leichte Kette schwere Kette leichte Kette schwere Kette leichte Kette chimärisierter Antikörper
18 Protein muriner Antikörper humaner Antikörper DA schwere Kette leichte Kette schwere Kette leichte Kette schwere Kette synthetische DAs für hochvariable Regionen leichte Kette humanisierter Antikörper
19 Bevacizumab vs. Ranibizumab
20 Maus-AK Humaner-AK Ranibizumab Maus-AK Humaner-AK Ranibizumab
21 Ranibizumab MARIA-Studie ACHR-Studie ETDRS-Tafel Early Treatment Diabetic Retinopathy Study
22 Ranibizumab Indikation: Lucentis ist zur Behandlung der neovaskulären (feuchten) altersabhängigen Makuladegeneration (AMD) indiziert Ranibizumab Lucen5s
23 1. Angiogenesehemmer Pegaptanib Macugen synthe5sch
24 Pegatinib Macugen enthält das Aptamer Pegaptanib- atrium, ein pegyliertes, modifiziertes ligonukleotid, das mit hoher Spezifität und Affinität an den extrazellulären VEGF165 bindet und so die angiogene Wirkung des Wachstumsfaktors verhindert. H 3 C PEG 450 H H 3 C H 2 H 450 A C U A U G C A A U G U U A G U A C A A U G C G C PEG C G Cap H H P CH 3 3'-3'-G-dT-Cap CH 3 H H H 2 H H H H H H 2 H 2'-Desoxy-2'-fluor-cytidin F H F 2'-Desoxy-2'-fluor-uridin H CH 3 2'-Methoxy-guanosin
25 SELEX-Verfahren Diese in einem SELEX- Verfahren eingesetzten ukleinsäuren sind dadurch gekennzeichnet, dass sie einen randomisierten Sequenzabschnitt zwischen zwei flankierenden konstanten Regionen enthalten.
26 Pegatinib U G C A A U G U U A H H H 2 H 3 C PEG 450 H H 3 C H 450 A C U A G U A C A A U G C G C PEG C G Cap P CH 3 H H CH 3 3'-3'-G-dT-Cap H 2 H H H H H H 2 H 2'-Desoxy-2'-fluor-cytidin F H F 2'-Desoxy-2'-fluor-uridin H CH 3 2'-Methoxy-guanosin 5 -[40kD]-[H-(CH2)5]- pcfpgmpgmparparpufpcfpampgmpufpgmpampampufpgmpcfpufpufpampu fpampcfpampufpcfpcfpgm3 -p-dt
27 Pegatinib Mittlere Änderung der Sehleistung 5 0 0,3 mg Pegaptanib Placebo Zeit [Wochen] 5 -[40kD]-[H-(CH2)5]- pcfpgmpgmparparpufpcfpampgmpufpgmpampampufpgmpcfpufpufpampu fpampcfpampufpcfpcfpgm3 -p-dt
28 Pegatinib Indikation: Macugen ist zur Behandlung der neovaskulären (feuchten) altersabhängigen Makuladegeneration (AMD) indiziert Pega5nib Macugen
29 Wertende Zusammenfassung Mit Bevacizumab, Ranibizumab und Pegaptanib stehen drei verschiedene Wirkstoffe zur Verfügung, die die gleiche Zielstruktur, den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor VEGF, adressieren. Die klinisch relevanten Mengen der drei Wirkstoffe liegen bei 0,25 mg/ml Bevacizumab, 0,125 mg/ml Ranibizumab und 0,08 mg/ml Pegaptanib. In einer In-Vitro-Untersuchung an Schweineretinas konnten der Antikörper und das Antikörperfragment sehr effizient VEGF neutralisieren, während das Aptamer keinen Effekt zeigte. Dieses Ergebnis wurde damit erklärt, dass die Bindungsstelle des Antikörpers im Bereich der Rezeptorbindungsstelle liegt, so dass die Bindung an den VEGFR-2 verhindert und dadurch auch das pronagiogene Signal verhindert wird. Demgegenüber bindet Pegaptanib innerhalb der Heparin-Bindungsstelle des VEGF, kann also nur VEGF165 inhibieren und verhindert die Interaktion zwischen VEGF und dem europilin-1-corezeptor, was das proangiogene Signal nicht komplett unterdrückt, sondern nur moduliert. Zusätzlich scheinen bei Bevacizumab und Ranibizumab weitere Mechanismen zu wirken, die die Expression von VEGF unterdrücken und dadurch ebenfalls die Angiogenese verhindern.
Rekombinante Wirkstoffe. Prof. Dr. Theo Dingermann Institut für Pharmazeutische Biologie Goethe-Universität Frankfurt Dingermann@em.uni-frankfurt.
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