Maligne Melanome I Pathogenese und Klinik. Dr. rer. nat Iris Helfrich Skin Cancer Unit Klinik für Dermatologie, Venerologie & Allergologie

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1 Maligne Melanome I Pathogenese und Klinik Dr. rer. nat Iris Helfrich Skin Cancer Unit Klinik für Dermatologie, Venerologie & Allergologie

2 Hautkrebs in Deutschland Hochrechnung basierend auf der Inzidenz des Krebsregisters Schleswig-Holstein ca Basalzellkarzinome/Jahr ca Plattenepithelzellkarzinome/Jahr ca Maligne Melanome/Jahr

3 Tumorinzidenz (USA, 2006) Prostata 33% Lunge 13% Kolon 10% Harnblase 6% Melanom 5% Männer 720,280 Frauen 679,510 31% Brust 12% Lunge 11% Kolon 6% Gebärmutter 4% Melanom Niere 3% 3% Schilddrüse Mundhöhle 3% 3% Ovar Leukämie 3% 2% Harnblase Pankreas 2% 2% Pankreas Übrige 18% 22% Übrige Quelle: American Cancer Society, 2006.

4 Melanom: Mortalität Im Jahr 2003 starb jede Stunde 1 US-Bürger an einem metastasiertem Melanom

5 Melanozyten dendritische Zellen neuroektodermaler Herkunft im Stratum basale lokalisiert langsame Vermehrung, geringe Mobilität Hauptfunktion: Synthese von Melanin, Transfer von Melanosomen in Keratinozyten Melanin- Versorgung von ca. 30 Keratinozyten durch einen Melanozyten [ epidermale Melanineinheit ] aus Fitzpatrick: Textbook of Dermatology (2003)

6 Melanosomen und Melaninsynthese aus Fitzpatrick: Textbook of Dermatology (2003)

7 Risikofaktoren Malignes Melanom Keltische Abstammung, helle Komplexion Hohe Sonnenempfindlichkeit Sommersprossen UV-Exposition Frühkindliche Sonnebrände Genetische Prädisposition MM in der Eigen- bzw. Familienanamese (familiäres MM) Hohe Anzahl von Nävi (>50) Mehrere dysplastische Nävi (>5) Geographische Lokalisation/Wohnort

8 Melanom & Diagnose Klinischer Blick Auflichtmikroskopie Histologie (vollständige Exzision)

9 Die A B C D E Regel von Muttermalen / melanozytären Nävi

10 Die A B C D E Regel Asymmetrie Ist die Hautveränderung unregelmäßig (asymmetrisch)?

11 Die A B C D E Regel Begrenzung = unregelmäßiger Rand?

12 Color = unregelmäßige Farbe? Die A B C D E Regel

13 Die A B C D E Regel Durchmesser größer als 5 mm?

14 Die A B C D E Regel Erhabenheit?

15 Zusätzliche Faktoren Juckreiz Blutung Problemstellen (Hände, Füße, Bund)

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19 Verteilung über den Körper M Auge 4,3% 3,0% 14,9% 13,2% Kopf & Hals W Rumpf 50,3% 20,0% 1,9% Akren 3,8% Akren Extremitäten 28,6% 60,0%

20 Histologische Prognoseparameter des Primärmelanoms: I: Tumor oberhalb der Basalmembran ( carcinoma in situ) II: Überschreitung der Basalmembran, Invasion in die Papillenschicht III: Invasion bis an die Grenze zur Netzschicht IV: Invasion in die Netzschicht V: Invasion in die Subkutis 1. Clark Level 2. Breslow Index

21 Final Version of the American Joint Committee on Cancer Staging System for Cutaneous Melanoma Charles M. Balch, Antonio C. Buzaid, Seng-Jaw Soong, Michael B. Atkins, Natale Cascinelli, Daniel G. Coit, Irvin D. Fleming, Jeffrey E. Gershenwald, Alan Houghton Jr, John M. Kirkwood, Kelly M. McMasters, Martin F. Mihm,Donald L. Morton, Douglas S. Reintgen, Merrick I. Ross, Arthur Sober, John A. Thompson, and John F. Thompson J Clin Oncol 19: (2009)

22 Melanom: AJCC-Klassifikation 2009 Hervorhebung der Bedeutung von Neue Klassifikation der Tumordicke ( mm) Ulceration des Primärtumors Sentinel Node Status, Zahl der LK-Met. Metastasenlokalisationen und LDH-Wert im Stadium der Fernmetastasierung

23 AJCC Klassifikation 2010 Überleben nach Tumoreindringtiefe des PT 56% 40% 92% 86% 68% (T1a) TD 1mm, - Ulzeration (T1b) TD 1mm, + Ulzeration (T2a) TD 1-2 mm, - Ulzeration (T2b) TD 1-2 mm, + Ulzeration (T3a) TD 2-4 mm, - Ulzeration (T3b) TD 2-4 mm, + Ulzeration (T4a) TD > 4 mm, - Ulzeration (T4b) TD > 4 mm, + Ulzeration n = Patienten aus: Balch CM (2010) J Clin Oncol Aktuellste Version:

24 Melanom Stadium III Überleben nach Zahl befallener Lymphknoten (1) 1 LK befallen (2) 2 LK befallen (3) 3 LK befallen (4) 4 oder mehr LK befallen n = Patienten aus: Balch CM (2002) J Clin Oncol

25 Stadienverlauf der Erkrankung Stadium I / II Stadium III Stadium IV

26 Operative Therapie des Primärmelanoms Tumordicke (Breslow) < 2 mm > 2 mm Sicherheitsabstand seitlich vom Tumorrand 1 cm 2 cm

27 Okkulte Lymphknotenmetastasen Tumordicke < 2 mm > 2 mm Patienten Metastasen

28 Methylenblau Schildwächter = Sentinel - Lymphknoten - Biopsie ab 1mm Tumordicke

29 Histopathologische Darstellung von Mikrometastasen H&E HMB-45

30 Melanom-Stadium IV Hoher Chemoresistenz-Grad bei unklaren Mechanismen Medianes Überleben beim Eintritt in Stadium IV: etwa 9 Monate Nur ca. 20 % der Pat. im Stadium IV überleben >2 Jahre 2010 ERSTMALS wesentlicher Behandlungsfortschritt seit 25 Jahren -> Einsatz von Vemurafenib (Braf-Inhibitor)

31 Driver Oncogenic Mutations Define Clinically Relevant Melanoma Molecular Subsets Arising from Skin Without Chronic Sun Damage 50% BRAF 20% NRAS 0% KIT Arising from Skin With Chronic Sun Damage Arising from Mucosal Surfaces Arising from Acral Surfaces 10% BRAF 10% NRAS 5% BRAF 15% NRAS 15% BRAF 15% NRAS 2% KIT 20% KIT 15% KIT Uveal Melanoma 25% GNAQ 55% GNA11 Curtin et al. NEJM 2005; Curtin et al. JCO 2006; Van Raamsdonk et al., NEJM 2010

32 Prognose Ca. 90% der Melanome werden ohne Hinweis auf Fernmetastasierung exzidiert Tumor-spezifische 10-Jahres-Überlebensrate: 75-80% (Risikofaktoren: Lokalisation, TD, Clark, Ulzeration, SN-Status) Lymphogene (2/3) und hämatogene Metastasierung möglich

33 Der Tumor als Organ The Biology of Cancer ( Garland Science 2007)

34 Angiogenese bestimmt Tumorwachstum Tumor angiogenesis: therapeutic implications. Folkman J. N Engl J Med Nov 18;285(21):

35 Physiologische versus pathologische Angiogenese Physiological angiogenesis Pathological angiogenesis Inhibition of angiogenesis Therapeutic goal Stimulation of angiogenesis 1. Embryogenesis 2. Female reproductive system 3. Development of follicles formation 4. Embryo implantation Tumor growth and metastasis Psoriasis Kaposi's sarcoma Ocular neovascularization Rheumatoid arthritis Endometriosis Atherosclerosis Wound healing Myocardial ischemia Peripheral ischemia Cerebral ischemia Reconstructive surgery Ulcer healing

36 angiogenic switch Tumor Angiogenese

37 Der Angiogenic Switch VEGF family FGF family PDGF TGF family Angiogenin Angiopoietin1/Tie2 TNF-a IL-8 Nitric oxide Tissue factor MMPs... Angiopoietin-2 Endostatin Angiostatin IFNs Fibronectin IL-1, -4, -10, -12, -18 TIMPs... Modified from: Hanahan D & Folkman J. Cell. 86:353, 1996

38 1. Angiogenese: Angiogenese versus Vaskulogenese Entwicklung neuer Blutgefäße aus bereits existierenden Gefäßen! Wichtig während des Tumorwachstums, Metastasierung und pathophysiologischen Prozessen! 2. Vaskulogenese: Entwicklung neuer Blutgefäße aus bereits Vorläuferzellen -> zirkulierende Stammzellen (Angioblasten) aus dem Knochenmark! Wichtig während der embyonalen Entwicklung!

39 Vasculogenesis versus Angiogenesis 1. Angiogenese: Entwicklung neuer Blutgefäße aus bereits existierenden Gefäßen! Wichtig während des Tumorwachstums, Metastasierung und pathophysiologischen Prozessen! 2. Vaskulogenese: Entwicklung neuer Blutgefäße aus Vorläuferzellen -> zirkulierende Stammzellen (Angioblasten) aus dem Knochenmark! Wichtig während der embyonalen Entwicklung!

40 Tumorwachstum durch Gefäß co-option

41 Hypoxie verursacht VEGF Sekretion

42 Blutgefäße werden für die Versorgung des Tumors benötigt

43 Sauerstoffunterversorgung bedingt Hypoxie Green: capillaries Red: hypoxic regions

44 VEGF und VEGF-Rezeptoren Ferrara N, et al. Endocr Rev 1997;18:4 25 Biochem. Soc. Trans. (2003) 31,

45 VEGF inhibitors IL-6 TGFα IGF-1 bfgf Upstream activators of VEGF synthesis PDGF H2O2 Hypoxia COX-2 NO Oncogenes Release VEGF Soluble VEGF receptors VEGF Anti-VEGF antibodies (VEGF-Trap) (bevacizumab) Anti-VEGFR antibodies (IMC-2C7) P P P P VEGFR-1 P P P P VEGFR-2 Endothelial cell Small-molecule VEGFR inhibitors PTK/ZK Sorafenib Sunitinib

46 Kombinationstherapie Anti-angiogenese + Chemotherapie Human lung cancer Note: Increased growth delays can be seen with the ZD6126/cisplatin combination in relation to either treatment alone From Blakey et al. Clin Cancer Res. 2002;8:

47 Der Tumor als Organ The Biology of Cancer ( Garland Science 2007)

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49 Dr. rer. nat. Iris Helfrich Vascular Oncology & Anti-Angiogenic Therapy in Melanoma Skin Cancer Unit of the Dermatology Department