9 Vitamine. Vitamin A (Retinol) und Retinoide. Beschreibung und Funktion. Das Wichtigste in Kürze. Vit A. 9.1 Fettlösliche Vitamine. H.-K.

Transkript

1 9 Vitamine H.-K. Biesalski Das Wichtigste in Kürze Vitamine sind für den Menschen essenzielle Nährstoffe: Der Körper kann sie bis auf Vitamin D nicht selbst synthetisieren und ist daher auf die Zufuhr durch die Ernährung angewiesen. Vitamine werden für viele Stoffwechselvorgänge gebraucht und kommen sowohl in pflanzlichen als auch in tierischen Lebensmitteln vor. Eine ungenügende Zufuhr kann zu schweren Erkrankungen führen; aber auch marginalen Mangelzuständen sollte das Interesse des Arztes gelten. Solche grenzwertige Mangelzustände bzw. inadäquate Versorgung mit Vitaminen kommen durchaus auch in Industrienationen vor, wie die nationale Verzehrsstudie (NVS II) kürzlich gezeigt hat. Eine ausreichende Versorgung mit Vitaminen ist aber eine wesentliche Voraussetzung für eine adäquate Funktion von Organen und Immunsystem. Grundsätzlich unterteilt man Vitamine in fettlösliche und wasserlösliche. Eine Übersicht über die verschiedenen Vitamine, Mangelkrankheiten und gute Vitaminquellen gibt Tab Key Words Vitamin A, etinoide, β-carotin, Vitamin D, Calciferol, Vitamin E, Tocopherol, Vitamin K, Vitamin B, Thiamin, iboflavin, Pyridoxin, Cobalamin, Vitamin C, Niacin, Pantothensäure, Folsäure, Biotin, Vitaminmangel, Hypervitaminose 9.1 Fettlösliche Vitamine Vitamin A (etinol) und etinoide Beschreibung und Funktion Definitionen. Vitamin A und seine Derivate werden nach internationaler chemischer Nomenklatur (IUPAC) unter dem Begriff etinoide zusammengefasst. Diese Begriffsdefinition führte zu erheblicher Verwirrung, da sie nicht zwischen natürlichen und synthetischen Vitamin-A-Derivaten terminologisch exakt unterscheidet. Daher wird unter biologisch-medizinischem Aspekt folgende Trennung durchgeführt: Unter Vitamin A versteht man Verbindungen, die über alle Wirkungen des Vitamins verfügen (etinol, etinylester). etinoide (etinsäure und ihre synthetischen Derivate) hingegen sind all die, die nicht vollständig wie Vitamin A wirken. Sie haben keinen Einfluss auf Spermatogenese und Sehzyklus, da sie nicht zur Ausgangssubstanz etinol verstoffwechselt werden können. Wirkungsweise. Die Wirkung der etinoide, also der etinsäure als biologisch aktivem Derivat und ihrer Metaboliten, wird nach derzeitigem Kenntnisstand durch Interaktionen mit zwei Subfamilien nukleärer etinsäurerezeptoren (A, X) erklärt. Der etinoidrezeptor wirkt als Transkriptionsfaktor durch Bindung an spezifische DNA-Sequenzen, wobei die Steigerung der Transkription von der Anwesenheit der etinsäure abhängt. Durch die Interaktionen der etinsäure mit dem Kernrezeptor wird die Expression einer Vielzahl Faktoren geregelt, die besonders in Wachstum und Differenzierung von Zellen und Geweben eingreifen. Dazu gehören beispielsweise Wachstumshormonrezeptoren, Onkogene, Zell-Zell-Interaktionsfaktoren wie Laminin und Fibronektin, Inter- Vit A 133

2 I Vitamine Tab. 9.1 Die Vitamine: Nomenklatur, Mangelkrankheiten, Herkunft und Quellen. Vitamin Mangelkrankheit Herkunft Gute Vitaminquellen Vitamin A (etinoide) Nachtblindheit Pflanzen (Carotinoide) Vorläufer in gelb-orangen Gemüsepflanzen und Karotten, Vitamin A in Leber, Lebertran Vitamin D (Calciferole) achitis Plankton, durch UV-Licht* in Mensch und Tier Vitamin E (Tocopherole) Vitamin K (Phyllound Menachinone) keine spezifische Symptomatik Pflanzen Margarine, Kalbfleisch, Fettfische Gemüse, Samenöle, grünes Blattgemüse fehlende Blutgerinnung Bakterien**, Pflanzen grünblättriges Gemüse, Eigelb, Käse, Leber Thiamin (Vitamin B 1 ) Beri-Beri Pflanzen, einige Hefen, Schimmel, Bakterien iboflavin (Vitamin B 2 ) Pyridoxin (Vitamin B 6 ) Cobalamin (Vitamin B 12 ) Vitamin C (Ascorbinsäure) Pellagra, hypochrome Anämie Störungen der synthese perniziöse Anämie Skorbut Pflanzen, Bakterien, Pilze viele Bakterien**, Hefen, Pilze, Pflanzen Pilze, einige Bakterien** (keine Pflanzen) Pflanzen, die meisten Tiere (außer bei Jungtieren), einige Bakterien Niacin (Nicotinsäure) Pellagra Pflanzen, einige Bakterien, Pilze, Hefe* Pantothensäure Burning Feet Syndrome Pflanzen, einige Bakterien** Folsäure Anämie Pflanzen, einige Bakterien** Samen, Nüsse, Weizenkeime, Leguminosen, mageres Schweinefleisch Milch, Innereien, Eier, Nüsse, Samen, Fisch, Pilze Hefe, Leber, Weizenkeime, Hafer, Nüsse, Bohnen, Avocados, Bananen Leber, Nieren, Eier, Käse speziell Zitrusgewächse, Hagebutten, Kiwi, Preiselbeeren, Tomaten, Kohl, Paprika, Früchte und Gemüse im Allgemeinen Fleisch, Nüsse, Leguminosen, Fisch Hefe, Getreide (weit verbreitet), Hering, Pilze, Eigelb, Leber Hefe, Leber, Spinat Biotin Eiweißschädigung Bakterien, Hefen, Pilze Hefe, Leber, Eigelb, Tomaten, Sojabohnen, eis, Weizenkleie * gewisse Produktion in menschlichen Geweben ** menschliche Darmbakterien leukine und Zytokine. Wesentliche Bedeutung kommt auch der Tatsache zu, dass etinsäure nukleäre Transkriptionsfaktoren (z. B. AP-1, NFκB) transreprimieren kann und damit die Genexpression verschiedenster e (Matrixmetalloproteine, Ornithindecarboxylasen u. a.) herunterregelt. Nur in seltenen Fällen homodimerisieren etinoidrezeptoren. In den meisten Fällen wird die Wirkung durch heterodimere Paare (A- X) oder durch heterodimere mit andern ezeptoren (Vitamin-D-, Tyhroid-ezeptor). Dabei ist der Ligand der A meist all-trans-etinsäure, der für X 9-cis-etinsäure. 134

3 Bindungsproteine. Eine herausragende Stellung bei der Wirkungsvermittlung haben die verschiedenen Bindungsproteine. So wird das Vitamin nach der esorption in Form der etinylester im Bindungskompartiment, den Chylomikronen, zur Leber transportiert. Nach Ausschleusung aus der Leber in das Blut liegt das Vitamin als etinol, der eigentlichen Transportform, gebunden an das BP (retinolbindendes ) und TT (Transthyretin) vor. Nach Abgabe an die Zielzelle wird es innerhalb der Zelle mit verschiedenen zellulär bindenden en verknüpft. Während zellulär retinsäurebindendes (CABP) seine wesentliche Aufgabe darin hat, etinsäure im wässrigen Kompartiment des Plasmas zu lösen und zum Kern zu transportieren, besteht eine bedeutende Funktion des zellulär retinolbindenden s (CBP) darin, verschiedene Blutgewebeschranken passierbar zu machen. Sehvorgang. Abb. 9.1 zeigt die Wirkung des Vitamins im Sehzyklus. Auch hier spielen verschiedene spezifische Bindungsproteine beim Transport und der Wirkungsvermittlung des Vitamins eine olle (Tab. 9.2). etinol wird von der äußeren Kapillarseite aus aufgenommen, an zellulär retinolbindendes (CBP) fixiert und auf ein zellulär retinalbindendes (CALBP) übertragen, das bevorzugt die Form bindet. etinol wird, wenn es an CALBP gebunden ist, zu 11- cis-etinal oxidiert und gelangt so in die Matrix des Interfotorezeptors. Nach Abgabe an das Interfotorezeptor-retinolbindende (IBP) wird es zu den Fotorezeptoren transportiert und dort in den Scheibchen (discs) der Segmente an die Apoproteine (Opsin) gebunden: Es entsteht hodopsin. Nach Lichteinfall wird etinal zu all-trans-etinal isomerisiert und dadurch vom hodopsin abgelöst. Die durch die Isomerisierung und Ablösung initiierten Konformationsänderungen des Apoproteins führen über verschiedene Kaskaden zum Schließen eines Kationenkanals an der Oberflächenmembran des Fotorezeptors. Dadurch kommt es zur Hyperpolarisation mit der Folge eines Nervenimpulses, der zur Sinneswahrnehmung führt. Eine Übersicht über retinolbindende e innerhalb von Zielzellen gibt Tab Embryogenese. etinsäure ist eine essenzielle Komponente der Zell-Zell-Kommunikation während der Organentwicklung bei Vertebraten. In Abb. 9.1 all-trans etinylpalmitat- Pigmentepithelzelle Außensegment des Stäbchens etina all-trans- etinol CBP etinol- Isomerase etinyl- Acyl- Transferase etinalester- Hydrolase etinol-dehydrogenase etinyl- Acyl- Transferase Fettlösliche Vitamine Holo-BP-Transthyretin-Komplex Choriokapillaris Bruchsche all-trans-etinol Membran etinylpalmitat etinol CALBP etinol- Dehydrogenase etinal CALBP etinal CALBP etinal Opsin Blut Sehzyklus (Erläuterungen s. Text). Interfotorezeptormatrix all-trans- etinol IBP all-trans- etinal Licht der frühen Entwicklung organisiert die etinsäure die Entwicklung verschiedener Organsysteme. In späteren Entwicklungszeiten trägt etinsäure zur Entwicklung des Auges und anderer Organe bei. 9 Vit A 135

4 I Vitamine Tab. 9.2 Bindende e innerhalb der Zielzellen und ihre Funktion. Name Kurzform Endogener Ligand Vorkommen Funktion Zellulär retinolbindendes CBP all-trans-etinol alle Gewebe außer Herz, Muskel, Serum, Ileum etinoltransport in der Zelle und durch Blut-/Gewebeschranken Zellulär retinsäurebindendes CABP all-trans-etinsäure alle Gewebe außer Leber, Jejunum, Ileum etinsäuretransport in der Zelle Zellulär retinolbindendes CBP II all-trans-etinol, all-trans-etinal Dünndarm, Enterozyten, Neugeborenenleber etinoltransport durch den Enterozyten, Transport zu veresternden Enzymen Epididymal retinsäurebindendes 1 und 2 EBP 1, 2 all-trans-etinsäure Epididymis Transport von etinsäure zu reifen Spermata Zellulär retinalbindendes CALBP II-cis-etinol, II-cis-etinal etina Transport von etinol/etinal zu den reduzierenden/oxidierenden Enzymen Interfotorezeptorretinolbindendes IBP all-trans-etinol, II-cis-etinol Interfotorezeptorraum Transport von etinol von/zu Pigmentepithel, von/zu den Fotorezeptoren Studien aus jüngerer Zeit kommen zu dem Ergebnis, dass etinsäure primär in einer parakrinen Art agiert und damit die Differenzierung pluripotenter Zellen reguliert. Proliferation und Differenzierung. Vitamin A kann Wachstum und Differenzierung verschiedener Zellen durch seinen Angriff am etinoidrezeptor, aber offensichtlich auch unabhängig davon beeinflussen. Je nach verwendeter Zelllinie und eingesetztem Vitamin-A-Derivat kann das Wachstum gehemmt oder gefördert werden bzw. ein differenzierender oder entdifferenzierender Effekt eintreten. In Tierversuchen konnte eindrucksvoll gezeigt werden, dass das Vitamin besonders die regelrechte Differenzierung der espirationsschleimhaut und der Haut regelt. Bei Vitamin-A-Mangel kommt es zu metaplastischen Veränderungen der espirationsschleimhaut, die strukturelle wie auch immunhistochemische Ähnlichkeit mit Metaplasien zeigen, wie sie durch Karzinogene (z. B. Benzpyren, Benzapyren) oder chronische Zigarettenrauchinhalation ausgelöst werden können. Einfluss auf das Immunsystem. Nicht umsonst wird Vitamin A auch als antiinfektiöses Vitamin bezeichnet. Im Vitamin-A-Defizit treten häufiger Infektionen auf, besonders der Atemwege. Infektionskrankheiten, die eine Akut-Phase-eaktion induzieren, führen gleichzeitig zu einer Abnahme des zirkulierenden Vitamin A. Eine inadäquate Vitamin-A-Versorgung verschlechtert die Immunantwort dadurch, dass die egeneration der Schleimhautbarriere nach Infektionen gestört ist und die Funktion der Neutrophilen, Makrophagen, NK-Zellen sowie der T-Helfer-Zellen und B-Zellen eingeschränkt wird. Dies erklärt die gesteigerte Sterblichkeit an Atemwegserkrankungen vor allem von Kindern in Entwicklungsländern, in denen der Vitamin-A-Mangel weit verbreitet ist. Hinzu kommt, dass bei Infekten etinol-bp über die Niere ausgeschieden wird. esorption, Stoffwechsel und Verteilung im Körper Am Beispiel des Vitamin-A-Metabolismus wird deutlich, welch vielfältigen Veränderungen die Substanz unterliegt und welche unterschiedlichen Derivate als wirksame Metaboliten vorliegen können (Abb. 9.2). 136

5 Fettlösliche Vitamine 9 Intestinallumen Lipase E CBP II CM Acyl- CoA Enterozyten DT CM CM LPL Fs+E Parenchymzelle Stellatumzelle Apo-E- ezeptor CBP E- E AS -BP TT -BP BP AS Sinusoid Leber AAT AS CM CM CBP II CABP DT FS LPL A A BP Niere BP Acyl-etinol-Acyltransferase Aminosäuren Chylomikronen Chylomikronenremnants Zytoplasmatisches retinolbindendes (II) Zytoplasmatisches retinsäurebindendes Ductus thoracicus Fettsäuren Lipoproteinlipase etinol etinsäure etinsäurerezeptor retinolbindendes E PH TT BP TT apo- BP TT CM Blut etinylester etinyl-palmitathydroxylase Transthyretin -ezeptor CABP BP Zielzelle TT A? CBP AAT E PH A Vit A Abb. 9.2 Vitamin A esorption und Verteilung. Vitamin A wird entweder in Form seines Provitamins (meist β-carotin) aus Pflanzen oder aber in Form seiner Fettsäureester aus tierischen Produkten aufgenommen. β-carotin wird im Darm aber auch in vielen anderen Geweben nach oxidativer Spaltung der zentralen Doppelbindung metabolisiert. Es entstehen zwei Moleküle etinal, die auf dem Wege über etinsäure oder etinol weiter verstoffwechselt werden. Die Effektivität dieser β-carotin-spaltung ist allerdings nicht besonders hoch (s. S. 144). Die Vitamin-A-Ester werden durch eine Pankreaslipase (Cholesterylesterase) im Intestinallumen gespalten und als etinol in die Mukosazellen des oberen Dünndarms aufgenommen. Die esorption von etinol wird mit etwa 75 % angenommen und hängt sehr stark von Art und Menge gleichzeitig zugeführter Fette ab. etinol wird in Enterozyten durch zwei unterschiedliche Enzyme verestert: die Acyl-CoA-etinol-Acyltransferase (AAT) und die Lecithin-etinol-Acyltransferase (LAT). Das veresterte etinol wird nun in Chylomikronen inkorporiert und in die Lymphbahn abgegeben. Teilweise werden die etinylester während des Transports zur Leber über die Lipoproteinlipase in verschiedene Gewebe aufgenommen. Wenn die etinylester in den Chylomikronen-emnants die Leber erreicht haben, so werden sie dort durch den emnant-ezeptor (Apo-E-, eventuell auch Apo-B,E-LDL-ezeptor) aufgenommen, zu etinol hydrolysiert und zu den perisinusoidalen Stellatumzellen der 137

6 I Vitamine Leber transportiert. Hier werden sie erneut verestert; diese etinylester machen etwa % des gesamten Vitamin-A-Pools des Körpers aus. In den Stellatumzellen finden sich etwa 90 % der gesamten Leberkonzentration, während der est in den Hepatozyten gelagert wird. Man bezeichnet deshalb die Stellatumzellen als Langzeit- und die Hepatozyten als Kurzzeitspeicherzellen. Die Speicherkapazität der Stellatumzellen ist nahezu unbegrenzt. Selbst bei chronisch hoher Zufuhr können diese Zellen ein Vielfaches der üblichen Speichermenge aufnehmen (Abb. 9.3). Die Abgabe von Vitamin A aus der Leberzelle in die Blutbahn (wahrscheinlich durch die Menge an freiem Apo-BP geregelt) und der Transport zum Wirkort erfolgen nach Hydrolyse des etinylesters durch eine spezifische etinylesterhydrolase. Das entstehende, zunächst an CBP gebundene etinol wird an das intrazelluläre Apo-etinolbindende abgegeben, gebunden und als Holo-BP ins Plasma sezerniert. Aufgrund seines geringen Molekulargewichts (21 000) würde der BP-etinol-Komplex sehr schnell über die Niere verlorengehen. Dies wird durch reversible, 1 : 1 molare Komplexbindung mit dem Transthyretin (TT) verhindert. Hat Vitamin A die Zielzelle erreicht, wird es rezeptorvermittelt aufgenommen und intrazellulär durch ein entsprechendes Bindungsprotein (CBP) gebunden, teilweise metabolisiert oder reverestert und in dieser Form gespeichert. Das nach Lösung des etinol entstandene Apo-BP wird von der Niere katabolisiert und trägt zur egulierung des etinolplasmaspiegels bei. Bei eingeschränkter Nierenfunktion kann das apo-bp nicht ausreichend katabolisiert werden. Es verbleibt im Blut und steigert die Ausschleusung des etinols aus der Leber (solange Vitamin A vorhanden). Dies erklärt die hohen Blutwerte bei Nierenfunktionsstörungen IE/100 g in inder- und Schweineleber). Bei gemischter Kost ist die Versorgung mit Vitamin A beim gesunden Mitteleuropäer kein Problem, wenn man sowohl präformiertes Vitamin A als auch Provitamin A berücksichtigt. Dabei wird allerdings häufig übersehen, dass eine einfache Umrechnung von Provitamin A in Vitamin A (etinoläquivalente) mit einem Faktor 6 : 1 (6 mg β- Carotin = 1 mg etinol) nicht mehr den Tatsachen entspricht. Neuere Untersuchungen haben ergeben, dass ein Konversionsfaktor von 12 : 1 bis zu 36 : 1 realistischer ist. Bei einseitiger, vor allem rein pflanzlicher Kost kann in Abhängigkeit von der Variabilität der zugeführten Nahrungsbestandteile (jahreszeitliche Verfügbarkeit, Aufbereitung und Lagerung) sowie in Abhängigkeit von der Art der pflanzlichen Nahrung (Anteil des β-carotins) eine Unterschreitung des täglichen Bedarfs vorkommen und damit auch die Entwicklung eines Vitamin-A-Defizits begünstigt werden. Hinweis für die Praxis Der Vitamin-A-Bedarf ist im wachsenden Organismus und bei egenerationsvorgängen oder chronischen Infekten gesteigert. Besonders bei Kindern mit rezidivierenden Infekten ist auf eine ausreichende Zufuhr zu achten. Schwangerschaft und Stillzeit. Während der Schwangerschaft und der Stillperiode ist der Bedarf an Vitamin A und β-carotin erhöht, da die Plasmawerte des Neugeborenen immer unter denen der Mutter liegen und vor allem der Verbrauch an Vitamin A in der Schwangerschaft deutlich zunimmt. Eine Unterversorgung der Mutter resultiert also in einem deutlichen Defizit beim Neugeborenen. Vorkommen, Bedarf und Empfehlung Das Provitamin (β-carotin) kommt vorwiegend in Pflanzen vor (s. S. 144 ff.). Bei gemischter Kost wird der wesentliche Anteil des Vitamin-A-Bedarfs durch etinylester aus tierischen Produkten gedeckt, die auch begrenzte Mengen β-carotin enthalten (Tab. 9.3). Der bedeutendste Vitamin-A- Lieferant ist die Leber, die in Abhängigkeit von der Tierspezies ausgeprägte Konzentrationsunterschiede an etinylestern aufweisen kann (z. B. Hinweis für die Praxis Es ist aber zu berücksichtigen, dass gerade in der Schwangerschaft eine Vitamin-A-Supplementierung nicht unbeschränkt durchgeführt werden kann. Eine Menge von mehr als 3 mg sollte als Tagesdosis nicht über längere Zeit überschritten werden. Obgleich davon ausgegangen wird, dass das natürliche Vitamin A wie es in Lebensmitteln vor- 138