RNS Viren IV. Arbo - und Roboviren. (Arena-, Filo-, Flavi-, Toga-, Reo-, Orbi-, Bunyavirus); Rhabdovirus

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1 RNS Viren IV. Arbo - und Roboviren. (Arena-, Filo-, Flavi-, Toga-, Reo-, Orbi-, Bunyavirus); Rhabdovirus Dr. Dóra Szabó Institut für Medizinische Mikrobiologie Semmelweis Universität

2 Arenaviren

3 Arenaviridea Klassifikation der Arenaviridea ss (-)RNS (2 Segmente, teilweise, ambisense) Kapsidtyp komplex Virusgröße nm Hülle ja Arten Nagern, haemmoragic Fieber Virus der Lypmhocytären Choriomeningitis Lassavirus Weitere Arenaviren: Junin-, Machupo- Sabia-, Juanorarito-virus

4 S (kleine) Segment Nukleoproteine Glikoprotein Prekurzor L (großes) Segment Virale Polimerase Z-Proteine

5 Altzeitliche Typen Trägern:Hausemäuse Europa, Afrika LCM Lassa-virus Neuzeitliche Typen Trägern: Negern Amerika Junin-, Machupo- Sabia-, Juanoraritovirus Arenavirus verursacht kronische, persistante Infektionen in Negern.

6 Virus der Lypmhocytären Choriomeningitis Epidemiologie In Australien kommt es vor. Übertragung durch infizierte Hausmäuse und Goldhamster KEINE Mensch zu Mensch Übertragung Übertragung Ausscheidung von Harnweg von Mause usw Aerosol

7 Virus der Lypmhocytären Choriomeningitis Pathogenese LCM induzierte meningoencephalitis Mononukleäre Zellinflitrate in den Meningen und um die zerebralen Gefäße Gliaknötchen Virales Antigen in kortikalen Neuron CD4+ Lypmhozyten

8 Virus der Lypmhocytären Choriomeningitis Klinik Biphasischer Verlauf Grippeartige Symtomatik, Schmertz bei Augenbewege, Lypmhnadenopathie Meningitische oder enzephalitische Form Krankheitsfolgen Prognose ist gut. Bei Schwangerschaft: Abort oder Embriopathie Diagnostik Direkt Virus Detektion: Züchtung: Im Babymaus RT-PCR Serologie: Fluoreszent, KBR, Neutralizationstest Therapie Keine kausele Therapie

9 Lassavirus Epidemiologie Westafrika Übertragung durch infizierte Nager auch von Mensch zu Mensch Zielzellen dendritische Zellen Epithelzellen Pathogenese 7 Tage nach Primärinfektion Macrophagen sind die Zielzellen TNFa und IL-6 Leber und Milz Nekrosen

10 Lassavirus Klinik Inkubazionszeit 1-2 Wochen Grippeartigge Syndrom Fieber: morgens und abends Gastrointestinale und pulmonale Symptoms Ganzkörperexanthem Petechien und Organeinblutungen Krankheitsfolgen Pleural und Pericardialergüsse, Nierenversagen, ZNS-Beteilung (schlechte Prognose), Pneumonien Diagnostik Direkt Virus Detektion: Züchtung: RT-PCR Serologie: EIA, IFT Therapie Ribavirin

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12 Weitere Arenaviren: Juninvirus, Machupovirus, Sabiavirus, Juanaritovirus Hämorrhagiesche Fiebererkrankungen in verschiedenen Ländern des südamerikanischen Kontinents Virusträger: infizierte Kleinnager Tiergebiss oder Urinkontakt Übertragung auch von Mensch zu Mensch

13 Bunyaviren

14 Bunyaviridiae Klassifikation der Bunyaviridea ss (-)RNS (3 Segmente, teilweise, ambisense) Kapsidtyp helikal Virusgröße nm Hülle ja Gattungs Orthobunyavirus Aedes, Culiseta Phlebovirus Phlebotomus Pappataci-Fieber- Phlebotomus-Fieber Rift-Valley-Fieber Virus Nairovirus Krim-Kongo-hämmorrhagisches-Fieber-Virus Zecken Hantanvirus Schmierinfektionen Hämorrhagosche Fieber mit renalem Syndrom

15 Hantaviren Hantaan, Seaoul, Dobrave, Puumala Zielzelle: Epithelzellen in Lungen und in Nieren Pathogenese Direkt Zytopathie Immunologische Schädigunge Klinische Syndrome: Haemorragische Fieber Nieder syndrome (HFRS) Neuropathia epidemica - Puumala Virus Hantanvirus Pulmonarische Syndrome (HPS)

16 Orthobunyavirus Europa Tahyna-Viren Inkoo-Viren Vektor: Aedes, Culiseta Grippeartige Symtomatik USA California-Enzephalitis-Virus Aedes Muskulatur Schädigung Enzepahilitis La-Crosse Virus James-Town Virus

17 Phlebovirus Phlebotomus-Fieber-Virus Typ Toskana (Pappataci Fieber) Fieber (bis 40 C), Kopfschmerzen Lichtscheu, Nackensteife und Arthralgien Rift-Valley-Fieber Virus 1977 Epidemie in Ägypten Erkrankten 600 starben Grippeartige Krankheitsbild Komplikazionen: Enzephalitis, hämorrhagische Diathese

18 Flaviviren

19 Flaviviridae Klassifikation der Falviviridea ss (+)RNS Kapsidtyp sphärisch, genaue Form nicht bekannt Virusgröße nm Hülle ja Gattung Flavivirus Pestivirus Hepacivirus Hepatitis C Hepatitis G

20 Struktur von Flavivirus E-Protein: Rolle zur Receptorbindung

21 Gruppierung von Flaviviren I. Übermittelt durch die Mücken - Gelbfieber Virus - Denguefieber Virus - West-Nile Virus - Japanische Encephalitis Virus II. Übermittelt durch die Zecken - Früh-Sommer Meningoencephalitis Virus III. Übermittelt nicht bekannt - Hepatitis C

22 Gelbfieber

23 Erreger Gelbfieber-Virus verursacht Gelbfieber Stadtgelbfieber Mensch Dschungelgelbfieber Affe Vektoren auf den Menschen übertragen Stechmücken Aedes und Haemogogus

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26 Krankheitsverlauf/Phase 1 Fieberkrankheit Kopf- und Gliederschmerzen, Rückenschmerzen Schüttelfrost und Übelkeit Krankheit kann dann vollständig ausheilen In 15 % der Fälle folgt eine zweite Krankheitsphase

27 Krankheitsverlauf/Phase 2 Schädigung von Leber Ikterus Gerinunnungsstörungen Haut-Organblutung Blutungen im Magen-Darm-Trakt kann es zum Erbrechen von zersetztem, schwarzem Blut kommen Schädigung von Nieren Pathogenese: Immunlogische Schädigungen In etwa 50 % der Fälle kommt es zum Tod Wird die Infektion überstanden, besteht lebenslange Immunität.

28 Diagnose Virus von Blut Zellinien RT-PCT Serologie ELISA, HH Prevention Schutzimpfung abgeschwächt (17D)

29 Dengue Fieber

30 Dengue Fieber Dengue Fieber(DF) Agent: Dengue Virus Flavivirus vier Serotypen (DEN-1, DEN-2, DEN-3, DEN-4) Vektor: Stechmücken [Aedes aegypti; Aedes albopictus (Asiatische Tigermücke)] Erkrankung: Inkubationszeit: 7-10 Tagen Infekt: 3-7 Tage wie grippaler Infekt Immunität: nur gegen den jeweiligen Serotypen

31 Dengue- Fieber; Klinik Dengue-Fieber Hämorrhagische Dengue-Fieber Dengue-Shocksyndrom Zielzellen: Dendrtitische Zellen, Monozyten, Macrophagen, B-Lymphozyten, T-Lymphozyten Keine Impfung oder medikamentöse Prophylaxe

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33 Dengue-hämorrhagisches Fieber Dengue-hämorrhagisches Fieber Hämorrhagisches Fieber: Fieber mit Blutungsneigung Verlauf: grippeähnlich mit zwei-gipfeligem Fieber beim zweiten Schub häufig starke Blutungen Schocksyndrom, Blutungen in allen Körperhöhlen, Tod Entstehung: umstritten These: Infektion eines Menschen, der immun gegen einen Serotypen ist, mit einem anderen Serotypen

34 Endemiegebiet: 2,5 Milliarden Menschen Inzidenz: einige 10 bis 100 Millionen 95 % der Infizierten sind Kinder Mortalität: 2-5 %, primär bei Kindern und Jugendlichen Fatalität der Kinder < 1 Jahr: 30 %. Verbreitung

35 West-Nil Virus

36 Epidemiologie West-Nil-Fieber Afrika, Izrael, Mittlerem Osten, Indien Teilen Südostasien, Rumänien, Italien USA 2003; Erkrankung 250 Tod Hauptwirt: wildlebende Vögel Vektor:Stechmücken Serotypen WNV 1: Ausbrüche WNV 2: sporadische Fälle

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39 Pathogenese West-Nil-Fieber Mückenstich- regionale Lymphknotenendogen Lymphe Blutkreislauf Milz, Niere, Blut-Hirn-Schranken Zytotoxische Eigenschaft: Apoptosis Viele Virusvarianten Deletion Chemokinrezeptor CC5

40 West-Nil-Fieber Klinik Meist subklinische Bei 20% grippeähnliche Syndrome West-Nil-Fieber Hepatitis, Pancreatitis, Myocarditis, Rhabodomyolysis Orchitis, Chorioretinitis <1%: Enzephalitis, Aseptische Meningitis, Meningoencephalitis, Akute Flaccid paralysis Diagnostik: Gewebeprobe RT-PCR EIAs IgG, IgM Antikörper Kreisreaktion mit anderen Flaviviren

41 Epidemiologie Culex West-Nil-Fieber Vögel- Sekrete (z.b. Stuhl usw) sind ansteckend Therapie Ribavirin, IFN-a Prevention Keine Impfung

42 Japanische Encephalitis Virus

43 Japanisches Enzephalitis-Virus (JEV) Häufigstes Arbovirus ZNS-Erkrankungen Fälle/Jahr in China, Indian, Südostasien Inkubazionszeit: 6-16 Tage Unspezifisches Krankheitsgefühl Nach 2-4 Tagen progressive Kopfschmerzen, Fieber, Rigor, Maskenhaftes Gesicht, Lähmungen der Arme, Bulbärparalysis, Psychotische Syndrome Nach 2-4 Tagen Zustandsbesserung oder Tod (20-50%)

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45 Diagnose Zelllinien (Vero, AP16) Serologie Prevention! mit tödlichen oder abgeschwächten Viren Schutzimpfung

46 FSME (Frühsommer-Meningoenzephalitis)

47 FSME (Frühsommer-Meningoenzephalitis) wird durch FSME-Viren hervorgerufen Vorkommen innerhalb Deutschlands in Bayern und Baden-Württemberg und in einigen Gebieten von Hessen, Thüringen und Rheinland-Pfalz In Endemiegebieten sind bis zu 3,5 Prozent der Zecken Ixodes ricinus

48 FSME Neurovirulent Neuroinvaziv

49 FSME-Subtypen Europäischer Subtyp 10-30% Krankheiten Biphasischer Krankheitsverlauf Postencephalitis Syndrome Mortalität 0.5-2% In Kindern milder Fernöstlicher Subtyp Monophasischer Krankheitsverlauf Mortalität 20% In Kindern schwerer Siberischer Subtyp Kronischer Krankheitsverlauf Mortalität 6-8%

50 FSME Epidemiologie in Europa

51 FSME Krankheitsbild: 70% subklinisch Biphasischer Krankheitsverlauf Grippeartige Kopfschmerzen, Fieber, Hirnhautentzündung, Gehirnentzündung, Lähmungen, ZNS 1% Prozent der Fälle führt die Erkrankung zum Tode Behandlung: nur symptomatisch möglich Vorbeugung: Impfung

52 Klinischer Verlauf einer akuten FSME-Virusinfektion

53 Klinischer Verlauf einer akuten FSME-Virusinfektion IgG Infektion Hospitalisierung IgM Inkubation 1. Phase Intervall 2. Phase PCR/Liquor

54 Diagnostik Erregernachweis: Virusisolierung (Blut, Liquor) PCR (Blut, Liquor) Serologie (Blut, Liquor): ELISA (IgM + IgG) HHT NT

55 FSME-Impfstoff Isolat aus Österreich (Neudörfl) Vermehrung in Hühnerembryonen Inaktivierung mit Formalin Al(OH) als Adjuvans Serokonversionsrate 97-98%

56 Filoviridae

57 Filoviridae Klassifikation der Filoviridae ss (-)RNS (Kapsidtyp helikal Virusgröße nm, bis nm Länge Hülle ja Gattung Art Vorkommen Marburgvirus Marburg Virus Zentralafrika Ebolavirus Zairevirus Zaire, Sudan

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60 Pathologie von Marburg and Ebola Nekrotische Schäden im Lebenparenchym Milz und Nieren Macrophagen infiziert Intravasculare Fibrinablagerungen Erhöhte Gefäßpermeabilität Interstitialle pulmonäre Ödeme Fehlfunktion der Nierentubuli, Schocksyndrome Strakes hämorrhagisches Fieber

61 Margburg- Ebola Virus Epidemiologie Direkt Kontakt Sekret Aerosol Erregernachweis: Virusisolierung PCR Serologie ist nicht informativ

62 Rhabdoviridae

63 Rhabdoviridae Klassifikation der Rhabdoviridae ss (-)RNS Kapsidtyp helikal Virusgröße nm, bis nm Länge Hülle ja

64 Rhabdoviridae Gattung Art Krankheit Lyssavirus Rabiesvirus Tollwut Vesiculovirus VS-Virus Vesikuläre Stomatitis (=VS)

65 Rabiesvirus Epidemiologie Silvatische Tollwut Urbane Tollwut Pathogenese Wildvirus für 3 Tage an der Eintrittspforte, in Musculatur und Bindgewebe vermehrt erste Vermehrung Wandert zum Axoplasma der Nervenfasern in das ZNS, zweite Vermehrung

66 Rabiesvirus Infektionsweg Übertragung vom tollwütigen Tier über dessen Speichel. Übertragung durch Biss, Hautverletzungen oder direkten Speichelkontakt Ausbruch hängt wesentlich von der Lokalisation, Art und dem Ausmaß der Exposition ab Inkubationszeit In der Regel 3 8 Wochen. Selten kürzer als 9 Tage, in Einzelfällen bis zu einem oder mehreren Jahren. Bei ZNS-nahen Eintrittspforten kürzere Inkubationszeiten.

67 Reservoir wild lebende Fleischfresser wie Fuchs (häufigste Infektionsquelle), Dachs, Marder, Reh, Hirsch, Wildschwein, Weidetiere (Rinder, Schafe, Ziegen, Pferde), Hunde und Katzen. Fledermäuse Rabiesvirus Eichhörnchen, Ratten und Mäuse sind in Deutschland nicht bedeutungsvoll In Amerika Stinktiere, Waschbären, Fledermäuse und Füchse Hauptreservoire

68 5. Gehirn ist infieziert. 4. Virus repliziert in Spinalganglien and wandert schnell entlang der Nervenzellen in das Gehirn. 1. Virus dringt nach Tierbiss ein. 6. Von Gehirn geht das Virus in verschiedene Gewebe : Augen, Nieren, Speicheldrüsen 3. Virus ansteckt die Periphere Nervensystem and wandert retrograd. 2. Virus repliziert in der Muskel an der Stelle der Biss.

69 Prodormalstadium Unspezifisches Krankheitsgefühl Sensorisches Stadium Schmerzen oder Juckreiz im Bereich der Verletzungsstelle. Depression, Angstgefühle, vegetative Verstimmung Exzitationsstadium Funktionsausfälle des Gehirns - ausgeprägte Hydrophobie. Krämpfe der Schlundmuskulatur beim Schlucken Angst vor dem Trinken. Speichel fließt aus dem Mund, um den Speichel nicht schlucken zu müssen. Gemüstzustand wechselt zwischen aggressiv und depressiv zunehmend Lähmungen, vor allem der Hirnnerven, ein DD: Guillain-Barré-Syndrom Paralytisches Stadium Tod im Koma und unter Atemlähmung; zwischen den ersten Symptomen und dem Tod liegen maximal 7 Tage

70 4. Virus antigen detection 1. Antigennachweise mit dem Kornealtest, direkte Immunofluoreszenz 2. Nukleinsäure-Nachweis in Speichelproben durch PCR 3. Hautbiopsien mit Hilfe des direkten Immunfluoreszenztests Rabiesvirus -Diagnostik 1. Histopathologie- Negri-Körper 2. Virus Züchtung 1. Zellinien (?) nicht gut CPE 2. Inoculation in Mause Gehirn IF-test 3. Serology 1. Antikörper-Nachweis (z. B. IFT, NT, ELISA), 2. Antikörper können zum Nachweis von Impftitern mit dem Neutralisationstest (RFFIT - rapid focus fluorescent inhibition test), nachgewiesen werden.

71 Rabiesvirus Behandlung der Erkrankung: Behandlung erfolgt symptomatisch unter intensivmedizinischen Bedingungen (Kontrolle von Atmung, Kreislauf, ZNS-Symptomen). Ist die Krankheit bereits ausgebrochen, verläuft sie immer tödlich. Immunprohylaxe Totimpfstoff, aus inaktivierten Tollwut-Viren passive Immunisierung mit Tollwut- Immunglobulin

72 Vorkommen in weiten Teilen der Welt verbreitet. jährlich rund Erkrankungen beim Menschen registriert - erheblichen Dunkelziffer in Deutschland durch orale Immunisierung der Füchse nahezu eliminiert Präventiv- und Bekämpfungsmaßnahmen Einflussnahme auf wild lebende Hauptvirusträger durch orale Immunisierung der Füchse Rekombinante Imfung mit Vacciniavirus enthalt Glikoproteine von Rabies Virus Hunde attenuated Fix virus Menschen totimpfstoff Rabiesvirus

73 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!