Die Abhängigkeit der Lyophilisatquaiitat von einigen Verfahrensparametern unter besonderer Berücksichtigung des Restlösungsmittelgehaltes

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1 3 Die Abhängigkeit der Lyophilisatquaiitat von einigen Verfahrensparametern unter besonderer Berücksichtigung des Restlösungsmittelgehaltes Inaugural-Dissertation zur Erlangung der Doktorwürde im Fachbereich Pharmazie der Freien Universität Berlin vorgelegt von Martina Bergmann aus Lohne / Niedersachsen 1993

2 1 Einleitung Lyophlllsation Physikalische Grundlagen Technologische Grundlagen Entwicklung und Anwendungsbereiche Verfahrenstechnik Einfrieren Haupttrocknung Nachtrocknung Lyophilisation aus nicht rein-wäßrigen Systemen Problemstellung Dlazepam als Modellarzneistoff Mannlt als Gerüstbildner Glycin als Gerüstbildner Dloxan als Cosolvens Solutol HS 15 (SOL HS15) als oberflächenaktiver Hilfsstoff Bestimmung des Restlösungsmittelgehaltes Methode Auswertung Bestimmung der Arzneistofffreisetzung Methode Auswertung und Auflösungsgesetze Noyes-Whitney Weibull-Funktion Schering-Plot 33 2 Allgemeiner Teil Herstellung von Physikalischen Verreibungen und Turbulagemlschen aus Diazepam und einem hydrophilen Hilfsstoff Benetzungswinkel Löslichkeit Lösungsgeschwindigkeit 37

3 2.2 Benetzungswinkel des Diazepams in Abhängigkeit von der Teilchengröße Benetzungswinkel von Diazepampreßlingen nach Lagerung in Dloxan-Atmosphäre Affinität des Diazepams und der Gerüstbildner zu Dioxan Löslichkeit des Diazepams in Abhängigkeit von der zugesetzten Dioxanmenge Herstellung von Lyophilisaten zur Klärung der Qualitätsbeeinflussung durch die Verfahrensparameter Einfriergeschwindigkeit, Nachtrocknung und Gerüstbildnerzusatz Herstellung der Lyophilisate Herstellung der zu trocknenden Lösung Einfriermethoden Lyophilisation Lyophilisation von Diazepam ohne Hilfsstoff Spezifische Oberfläche Rasterelektronenmikroskopische Aufnahmen Restlösungsmittelgehalt Thermoanalyse Röntgendiffraktometrie Benetzungswinkel Löslichkeit Lösungsgeschwindigkeit Physikalische Stabilität Zusammenfassung der Untersuchungen zu den hilfsstofffreien Lyophilisaten 61

4 2.6.3 Lyophilisation von Diazepam mit Mannit als Gerüstbildner Einfrier- und Auftauverhalten der zu trocknenden Lösung Faktorielle Versuchsplanung Spezifische Oberfläche Restlösungsmittelgehalt Thermoanalyse Röntgendiffraktometrie Benetzungswinkel Löslichkeit Lösungsgeschwindigkeit Physikalische Stabilität Zusammenfassung der Untersuchungen zu den Diazepam/Mannit-Lyophilisaten Lyophilisation von Diazepam mit Glycin als Gerüstbildner Einfrier- und Auftauverhalten der zu trocknenden Lösung Faktorielle Versuchsplanung Spezifische Oberfläche Restlösungsmittelgehalt Thermoanalyse Röntgendiffraktometrie Benetzungswinkel Löslichkeit Lösungsgeschwindigkeit Physikalische Stabilität Zusammenfassung der Untersuchungen zu den Diazepam/Glycin-Lyophilisaten Parametnsierungsversuch der Freisetzungskurven Weibull-Funktion Schering-Plot Gegenüberstellung beider Auswerteverfahren 117

5 2.6.6 Diazepamsublimation während der Gefriertrocknung Diazepamgehalt der Lyophilisate aus den Faktorenversuchsplänen Mögliche Ursachen für die unterschiedliche Diazepamsublimation aus den hergestellten Diazepam/Mannitund Diazepam/Glycin-Lyophilisaten Abhängigkeit der Diazepamsublimation von der Feststoffkonzentration der Lyophilisatlonslösung Herstellung der Lyophilisate Rasterelektronenmikroskopische Aufnahmen Diazepamgehalt Herstellung von Lyophilisaten zur Klärung der Qualitätsbeeinflussung durch die Verfahrensparameter Nachtrocknungsdauer und Nachtrocknungstemperatur Herstellung der Lyophilisate Diazepamgehalt Spezifische Oberfläche Restlösungsmittelgehalt Thermoanalyse Zusammenfassung der Untersuchungen zur Nachtrocknungsdauer und Nachtrocknungstemperatur Herstellung von Lyophilisaten zur Klärung der Qualitätsbeeinflussung durch den Verfahrensparameter Druck während der Trocknung Herstellung der Lyophilisate Spezifische Oberfläche Rasterelektronenmikroskopische Aufnahmen Diazepamgehalt Restlösungsmittelgehalt Physikalische Stabilität 141

6 2.10 Beeinflussung der Diazepamfreisetzung aus Lyophilisaten durch Zusatz eines oberflächenaktiven Hilfsstoffes zur Lyophilisationslösung Problematik Kritische Mizellbildungskonzentration Herstellung der Lyophilisate Spezifische Oberfläche Rasterelektronenmikroskopische Aufnahmen Restlösungsmittelgehalt Lösungsgeschwindigkeit Physikalische Stabilität Auswirkungen unterschiedlicher Lagerungsbedingungen auf die physikalische Struktur Spezifische Oberfläche Thermoanalyse Röntgendiffraktometrie Lösungsgeschwindigkeit Zusammenfassung der Untersuchungen zu den Diazepam/Glycin-Lyophilisaten mit Solutol HS 15 (SOL HS15) Zusammenfassung Restlösungsmittelgehalt Freisetzungsverhalten Diazepamsublimation Optimale Verfahrensparameter Ausblick Experimenteller Teil Substanzen Herstellungsverfahren Herstellung der physikalischen Verreibungen Herstellung der Turbulagemische Herstellung der Lyophilisate 160 Herstellung der zu trocknenden Lösung 160 Einfriermethoden 161 Lyophilisation 161 Verwendung der Alpha-l-5 Gefriertrocknungsanlage 161 Verwendung der Gamma 2-20 Gefriertrocknungsanlage 162

7 4.3 Untersuchungsverfahren Spektralphotometrische Bestimmung des Diazepams Bestimmung der Spezifischen Oberfläche Bestimmung des Benetzungswinkels Bestimmung des Restlosungsmittelgehaltes Bestimmung der Lösungsgeschwindigkeit Bestimmung der Diazepamlöslichkeit Bestimmung der Oberflächenspannung Lichtmikroskopie Rasterelektronenmikroskopie Röntgendiffraktometrie Thermoanalytische Methoden Dynamische-Differenz-Wärmestrom-Kalorimetrie Thermogravimetrie Leitfähigkeitsuntersuchung Dünnschichtchromatografie 167 Statistische Berechnungen Tabellenanhang Vorbemerkung Spezifische Oberfläche Restlösungsmittelgehalt Thermoanalyse Benetzungswinkel Löslichkeit Diazepamgehalt Lösungsgeschwindigkeit Literaturverzeichnis 189