Vorlesungsskript. Nephrologie

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1 Vorlesungsskript Nephrologie 13. Version, Mai 2012 Medizinische Klinik und Poliklinik D Prof. Dr. Pavenstädt in Kooperation mit Frau Prof. Dr. Dr. Brand, Herrn Prof. Dr. Brand, Herrn PD Dr. Büssemaker, Herrn Prof. Dr. Gabriëls, Frau Dr. Otte und Frau Prof. Dr. Suwelack Es gibt Geschichten von Assistenzärzten, die religiös ungläubig oder Agnostiker waren, bis sie zur Nephrologie kamen und eine Vorstellung davon entwickelten, was in einer Niere wirklich vor sich geht woraufhin sie mystische Erlebnisse hatten und erkannten, dass nur eine allwissende göttliche Intelligenz so etwas wie eine Niere erfinden könnte. Das hochempfindliche Gleichgewicht von Elektrolyten, Hormonen, Giften, Flüssigkeiten, Gasen in Lösungen, Zucker und Partikeln, die über Membranen in den Nieren ausgetauscht werden, ist für den sterblichen Verstand kaum fassbar. Jemand hat mal bemerkt, dass der heilige Paulus wenn er heute leben würde auf dem Weg nach Damaskus nicht wegen eines Blitzstrahls von Pferd gestürzt wäre; er wäre heute ein Assistenzarzt der Nephrologie, der angesichts der unglaublichen Komplexität einer Niere die Sprache verliert. Manche Nierenfachärzte gaben sogar ihre Praxis auf und wurden Fernsehprediger; sie gingen mit einem anatomischen Modell der Niere auf Sendung und verkündigten, das Ewige Leben könne nur durch ein tiefes Verständnis der Niere erlangt werden (aus Richard Dooling, Bett Fünf).

2 Inhaltsverzeichnis Seite 1. Die Aufgabe der Niere 3 2. Die Bestimmung der Nierenfunktion 5 3. Die Urinuntersuchung, Abklärung Hämaturie Proteinurie 7 4. Die Glomerulonephritiden Das Management der Ödeme Die Elektrolytstörungen: Hypo- und Hypernatriämie Die Niere und systemische Erkrankungen 27 I. Die diabetische Nephropathie 27 II. Die Lupus Nephritis 31 III. Die Wegener Granulomatose 33 IV. Das multiple Myelom 34 V. Das hämolytisch-urämische Syndrom 36 VI. Das hepatorenale Syndrom Die Autosomal dominante polyzystische Nierenerkrankung Der Patient mit akutem Nierenversagen Die chronische Nierenerkrankung (CKD) Nierenersatztherapien inkl. Nierentransplantation Säure-Basen-Haushalt Die Harnwegsinfektion Der hypertensive Patient Fettstoffwechselstörungen 93 2

3 1. Aufgaben der Niere: Ansprechpartner: Prof. Dr. Pavenstädt, Aufrechterhaltung eines stabilen inneren Milieus Kontrolle der Salz- und Wasserausscheidung Ausscheidung von Endprodukten des Stoffwechsels und Fremdstoffen (Entgiftung) Filter für Proteine Regulation des Säure-Basen-Haushaltes Produktion wichtiger Hormone (Erythropoetin, Kalzitriol) Beteiligung an der Blutdruckkontrolle Die Nierendurchblutung (ca. 1,2 l/min) wird autoreguliert, das heißt, dass sich die glomeruläre Filtrationsrate zwischen einem Blutdruck von mmhg nur wenig ändert. Ziel der Autoregulation ist es, die Glomerula vor Schäden durch zu hohe Blutdruckwerte zu bewahren bzw. den Abfall der glomerulären Filtrationsrate durch niedrige Blutdruckwerte zu verhindern. Die Autoregulation ist wichtig bei Erkrankungen, die mit einer Verminderung des renalen Blutflusses einhergehen (Exsikkose, Herzinsuffizienz, Leberzirrhose). Bei diesen Erkrankungen können lokal ausgeschüttete Vasodilatatoren, insbesondere Prostaglandine, durch Dilatation des Vas afferens des Glomerulums die glomeruläre Filtrationsrate aufrechterhalten. Unabhängig von der Nierendurchblutung kann die glomeruläre Filtrationsrate durch hormonell induzierte Widerstandsveränderungen der afferenten und efferenten Arterie reguliert werden. Unter bestimmten Umständen können so Hemmer der Prostaglandinsynthese (Cyclooxygenasehemmer), die die Vas afferenz kontrahieren oder Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmer, die die Vas efferenz dilatieren ein akutes Nierenversagen induzieren (siehe Abbildung 1). A B C Abbildung 1: Regulation der glomerulären Durchblutung A. Normal B. Erhöhter Widerstand des Vas afferens: z.b. durch Noradrenalin, Prostaglandinsynthesehemmer. Dadurch werden renaler Blutfluss, Ultrafiltrationskoeffizient und glomeruläre Filtrationsrate reduziert. In bestimmten klinischen Situationen (Herzinsuffizienz, Dehydratation) kann es nach Gabe eines Prostaglandinsynthesehemmers zu einer Vasokonstriktion der Vas afferens und damit zu einem akuten Nierenversagen kommen. C. Erhöhter Widerstand des Vas efferens: z.b. durch Angiotensin II. Dadurch wird der renale Blutfluss reduziert, der Ultrafiltrationskoeffizient und die glomeruläre Filtrationsrate aber erhöht! In bestimmten klinischen Situationen (Nierenarterienstenose) kann es so durch Hemmung der Angiotensin-II-Wirkung (ACE-Hemmer) zu einer Vasodilatation der Vas efferens und damit zu einem akuten Nierenversagen kommen. 3

4 Jede der 2 Millionen Funktionseinheiten der Niere, das Nephron, besteht aus einem Glomerulum, in dem Plasmaflüssigkeit abfiltriert wird und einem Tubulussystem, dessen Transportsysteme Urin aus dem Primärfiltrat herstellen. Im Glomerulum wird ein Ultrafiltrat des Plasmas gebildet. Die Filtrationsbarriere wird dabei vom Endothel, der glomerulären Basalmembran und den Podozyten gebildet (Abbildung 2). Die Filtrationsbarriere verhindert den Übertritt von Proteinen, die größer als kda (Größe von Albumin) sind. Störungen in der Funktion der Filtrationsbarriere führen zur Proteinurie. Abbildung 2: Aufbau des Glomerulum: Die Filtrationsbarriere wird vom Endothel (EN), der glomerulären Basalmembran (BM) und den Podozyten (Synonym: viszerale glomeruläre Epithelzelle, EP) mit seinen Fußfortsätzen (F) gebildet. Zwischen den Kapillaren liegt das Mesangium (M) EA = Afferente Arterie, B = Bowmann Kapsel, PT = Proximaler Tubulus, MD = Macula Densa, BS = Bowmanscher Kapselraum, N = Nervenendigung Das sogenannte tubuloglomeruläre Feedback spielt eine wichtige Rolle bei der Autoregulation der glomerulären Filtrationsrate. Eine Erhöhung des renalen Perfusionsdruckes führt initial zu einer Erhöhung der glomerulären Filtrationsrate (GFR). Durch die Erhöhung der GFR wird mehr Cl - an die Macula Densa transportiert. Daraufhin produzieren die Zellen des Juxtaglomerulären Apparates über einen noch nicht genau bekannten Mechanismus vasoaktive Hormone. Diese induzieren eine Kontraktion der afferenten Arterie. Hiedurch wird die glomeruläre Filtrationsrate gesenkt. Im proximalen Tubulus werden ca. 70% des filtrierten Wassers und Kochsalzes, 95% des filtrierten Bicarbonats und 100% der filtrierten Glukose und Aminosäuren wieder aufgenommen. Des Weiteren sezerniert der proximale Tubulus Säuren und Basen. Die Niere resorbiert die gesamte filtrierte Bicarbonatmenge und scheidet ca. 100 mmol H + pro Tag in Form von Puffern aus. Die Konzentrierung bzw. Verdünnung des Urins ist eine Leistung der Henle Schleife und der Wirkung des antidiuretischen Hormons (ADH) am distalen Tubulus und Sammelrohr. Der aufsteigende Teil der Henle Schleife resorbiert NaCl, ohne dass Wasser folgen kann. Durch die dadurch gesteigerte Osmolarität im Interstitium wird dem absteigenden Schenkel der Henle Schleife Wasser entzogen. Des Weiteren entzieht interstitieller Harnstoff dem absteigenden Teil der dünnen Henle Schleife Wasser. Die Wasserresorption im distalen Tubulus und Sammelrohr geschieht über Wasserkanäle, die unter dem Einfluss von ADH in die luminale Zellmembran eingebaut werden. Die Harnkonzentrierung ist eingeschränkt, wenn die Hyperosmolarität des Nierenmarks nicht aufgebaut werden kann oder wenn die Wasserpermeabiliät herabgesetzt ist: z.b. bei Gabe von Schleifendiuretika (In der dicken aufsteigenden Henle Schleife liegen Na + -K + -2Cl - -Transporter, Angriffspunkte für die Schleifendiuretika), Kaliummangel (bei intrazellulärem K + -Mangel werden die luminalen K + -Kanäle verschlossen, die Aktivität des Na + -K + -2Cl - -Transporters wird dadurch reduziert), proteinarmer Ernährung (durch Verringerung der Harnstoffzufuhr), Nierenentzündungen (Dilatation der Vasa recta, dadurch wird die Hyperosmolarität des Nierenmarks reduziert, osmotische Diurese (Diabetes mellitus), Diabetes insipidus (ADH Mangel oder ADH Resistenz). 4

5 2. Bestimmung der Nierenfunktion Ansprechpartner: Prof. Dr. Pavenstädt, In den meisten klinischen Situationen reicht zur Abschätzung der Nierenfunktion eine Bestimmung der Kreatininkonzentration im Serum aus. Kreatin in Muskulatur nicht-enzymatische Wasserabspaltung Kreatinin Bei 70 kg ca. 1 g/tag Kreatininkonz. 1,0 mg/dl in der Zirkulation Kreatininkonz. 1 g/tag im Urin Abbildung 3: Kreatinin : Synthese und Ausscheidung Die Kreatininkonzentration eignet sich besonders gut zur Diagnose einer Nierenfunktionsstörung. Kreatinin wird durch einen nicht-enzymatischen Prozess in konstanter Menge aus der Muskulatur freigesetzt (ca. 1g/Tag) und frei filtriert (Abbildung 3). Allerdings muss man aufgrund der Beziehung zwischen Kreatininkonzentration und glomerulärer Filtrationsrate beachten, dass: 1. ein geringer Anstieg der Kreatininkonzentration von 1,0 auf 1,5 mg/dl einen großen Abfall der glomerulären Filtrationsrate von ca. 120 auf 80 ml/min, ein relativ großer Anstieg des Kreatinins von 5 auf 10 mg/dl hingegen nur einen Abfall der glomerulären Filtrationsrate von 24 auf 12 ml/min reflektiert (Abbildung 4). 2. ein alter Mensch mit geringer Muskelmasse bei normaler Kreatininkonzentration eine schon deutlich eingeschränkte glomeruläre Filtrationsrate haben kann (Abb. 4). 3. Das Kreatinin i.s. ist kein Frühmarker der renalen Schädigung, es gibt leider kein Troponin der Niere. Kreatinin (mg/dl) Glomeruläre Filtrationsrate (ml/min) Abbildung 4: Beziehung zwischen der glomerulären Filtrationsrate und der Serumkreatinin-Konzentration. Die offenen Kreise zeigen die Beziehung, die bestehen würde, falls Kreatinin ausschließlich durch glomeruläre Filtration sezerniert würde. Gestrichelte Linie: Grenzwert für den normalen Kreatininwert Gefüllte Kreise: Patientendaten Beachte: Variationen der GFR zwischen ml/min sind manchmal mit grenzwertigen Kreatininwerten assoziiert. Bei Patienten mit einer Nierenerkrankung ist die Abschätzung der glomerulären Filtrationsrate zur Beurteilung der verbleibenden Nierenfunktion und des Krankheitsverlaufs wichtig. Die Bestimmung der Kreatininclearance ist ein guter Parameter zur Beurteilung der glomerulären Filtrationsrate: Kreatinin wird ausschließlich renal eliminiert und frei filtriert. Kreatinin wird zusätzlich im proximalen Tubulus sezerniert, wobei der sezernierte Anteil bei eingeschränkter Nierenfunktion größer wird. Daher weicht bei zunehmender Niereninsuffizienz die Kreatininclearance von der glomerulären Filtrationsrate nach oben ab. Es wird daher im Praxisalltag die Nierenfunktion mit Hilfe von etablierten Formeln berechnet: Besonders wichtig ist dies vor Gabe von Antibiotika: Dosisanpassung! Normwert: > 90 ml/min/1.73 m 2 5

6 A. MDRD Formel: Eine neue verkürzte Formel zur Abschätzung der GFR wurde im Rahmen der Studie Modification of diet in Renal Diseases (MDRD-Studie) validiert. Sie bestimmt die GFR aus Serumkreatinin, Alter, Rasse und Geschlecht. Die Abschätzung der GFR mithilfe der verkürzten MDRD-Formel gilt bei GFR Weten unter 60 ml/min als fast ebenso zuverlässig wie die Berechnung der Kreatininclearance aus dem 24-Stunden-Urin. Bei Werten unter 20 ml/min/1,73 m 2 kann es allerdings zu einer Überschätzung der GFR kommen. MDRD Formel: GFR = 186 x (Serumkreatinin) -1,154 x (Alter) -0,203 Bei Frauen wird der errechnete Wert mit 0,742 multipliziert. Im Internet lässt sich die MDRD-GFR rasch berechnen: z.b. unter (Bitte ausprobieren) Am UKM wird z.b. für jeden Patienten automatisch die geschätzte GFR im Labor bestimmt. B. Formel nach Cockroft und Gault: (140 Alter) x kg (Körpergewicht) Serumkreatinin (mg/dl) x 72 Bei Frauen wird wegen der geringeren Muskelmasse mit dem Faktor 0,85 multipliziert. Welche Nierenfunktion hat eine 100 Jahre alte Frau mit einem Kreatinin von 2,0 mg/dl, die 50 kg wiegt. Bitte berechnen. C. Kreatininclearancebestimmung durch Urinmessungen Urinvolumen (ml/tag) x Urinkreatininkonz. (mg/dl) Plasmakreatininkonz. (mg/dl) x 24 x 60 (min/tag) Nach dem 20. Lebensjahr nimmt pro Dekade die glomeruläre Filtrationsrate um ca. 5% ab! Hohe Proteinzufuhr (rohes Fleisch) erhöht bei Gesunden die Kreatininausscheidung! Limitationen der Kreatininclearance: Unterschätzung der GFR durch inkomplettes Sammeln Überschätzung der glomerulären Filtrationsrate bei eingeschränkter Nierenfunktion Wie sammelt man den Urin? Morgens: Blase entleeren, Sammelperiode beginnt Sammeln jeden Urins in ein Plastikgefäß Vor einem Stuhlgang Urin sammeln Nach genau 24 Stunden wird die Blase vollständig entleert Bestimmung der Kreatininkonzentration im Sammelurin und des Serumkreatinins Die Harnstoffkonzentration ist kein geeigneter Parameter für die Beurteilung der glomerulären Filtrationsrate: Die Harnstoffkonzentration im Serum hängt nicht nur von der glomerulären Filtrationsrate sondern auch von der Produktionsrate und der tubulären Resorptionsrate ab. Die Harnstoffproduktion ist z.b. erhöht bei gesteigerter Proteinzufuhr, Katabolismus und intestinalen Blutungen. 6

7 3. Die Urinuntersuchung: Ansprechpartner: Prof. Dr. Pavenstädt, Die Urinuntersuchung ist eine wichtige Basisuntersuchung, zum Beispiel beim akuten Nierenversagen, glomerulären Erkrankungen und Infektionen. Der Spontanurin wird zunächst mit Hilfe eines Teststreifens untersucht. Zellen und Errgeger im Urin können am besten nach Zentrifugation des Urins im sogenannten Urinsediment beurteilt werden. Urinuntersuchung mittels Urin-Teststreifen und Mikroskopie des Sedimentes 1. Frischen Mittelstrahlurin in ein Plastikgefäß schütten 2. Teststreifen eintauchen und hiernach ablesen ml Urin zentrifugieren: 3000 U/min für 5 Minuten 3. Überstand abkippen, abtropfen lassen 4. Sediment homogenisieren (Mit Pipette aufsaugen und ausblasen) µl mit Pipette vom Sediment abnehmen und auf einen Objektträger bringen, Deckglas auflegen. 6. Mikroskopie mit 40er Objektiv und 10er Okular Teststreifen für die Urinanalytik Leukozyten Erythrozyten ph Glukose Ketone Nitrit Proteinurie Mikroalbuminurie Reaktionszone des Teststreifens enthält Indoxylester. Dieser wird durch Esterasen der Granulozyten gespalten. Indoxyl oxidiert zu Indigoblau. Erythrozyten, Hämoglobin, Myoglobin werden nachgewiesen Normal zwischen 4,5-8. ph > 8: Infektion? Bei Patienten mit metabolischer Azidose sollte der ph < 5,3 sein. Falls nicht: Renal tubuläre Azidose? Positiv bei Diabetes mellitus, sehr selten: Defekt im proximalen Tubulus erhöht bei Ketoazidose erhöht bei Harnwegsinfekt Weitere Analysenmethoden im Urinüberstand Immunologisch Das Urinsediment (siehe auch Abbildung 5) Erythrozyten Normal bis 150 mg/tag (darüber Proteinurie) Semiquantitativ (ca. ab einer Proteinurie von 300 mg/tag, also relativ unsensitiv), detektiert vor allen Dingen Albumin, negativ bei Bence- Jones- Protein. Die Albuminkonzentration im Urin ist abhängig von der Menge an Albumin und vom Urinvolumen. Dadurch wird z.b. bei einem Patienten mit erhöhter Proteinurie nach einer größeren Trinkmenge die Urinmenge erhöht und die Proteinkonzentration und damit die Reaktion des Stix reduziert. < 30 mg/tag. Mikroalbuminurie: mg/tag Quantifizierung von Urinproteinen (Albumin, IgG, α1-mikroglobulin) freie Leichtketten, Transferrin Das Auftreten von extraglomerulären (glattwandigen Erythrozyten) deutet auf Blutungen hin. Dysmorphe Erythrozyten, vor allen Dingen Akanthozyten werden bei glomerulären Erkrankungen gesehen. Erythrozytenzylinder Pathognomonisch für akute Glomerulonephritis Leukozyten Kristalle Epithelzellen Weiße Zellen, Leukozytenzylinder: Hinweis auf Harnwegsinfekt Treten oft auch bei gesunden Patienten auf. (Cave: Cystin-Kristalle (hexagonal) bei Cystinurie, einer angeborenen Erkrankung mit vermehrter Ausscheidung von Cystin und Bildung von Cystinsteinen). Treten oft auch bei gesunden Patienten auf. Vermehrt bei einer Vielzahl von tubulären und glomerulären Erkrankungen. 7

8 Erythrozytenzylinder Eumorphe Erythrozyten Akanthozyten (dysmorphe Erythrozyten) Leukozyten Epithelzelle Epithelzellzylinder Abklärung Proteinurie Hämaturie Abbildung 5: Befunde im Urinsediment Proteinurie: Unter einer Proteinurie versteht man eine Eiweißausscheidung von mehr als 150 mg Eiweiß pro Tag. Die normale Albuminausscheidung liegt bei unter 30 mg/tag; eine Mikroalbuminurie liegt vor wenn zwischen 30 mg und 300 mg/tag Albumin ausgeschieden wird. Dies entspricht einem Albumin/Kreatinin Quotienten (AKQ) von mg/g. Zu beachten ist, dass eine Mikroalbuminurie oft in eine Proteinurie übergeht und dass eine Albuminurie ein wichtiger Riskofaktor sowohl für die Progression einer Nierenerkrankung als auch für kardiovaskuläre Ereignisse ist. Glomeruläre Proteinurie: Defekter glomerulärer Filter Überlaufproteinurie: Vermehrt gebildetes und filtriertes niedermolekulares Protein (monoklonale Leichtketten), die Niere ist intakt. Tubuläre Proteinurie: Verminderte Rückresorption im Tubulus (interstitielle Nephropathie, Fanconi Syndrom) Postrenale Proteinurie: Plasmaproteine, z.b. bei Blutung Management einer Proteinurie im Stix: Quantifizierung der Proteinurie im 24-Stunden Sammelurin oder im Spot Urin. Beim letzteren wird der Protein/Kreatinin Quotient im ersten Morgenurin gemessen. Es wird dabei angenommen, dass die tägliche Kreatininausscheidung 1g/Tag beträgt und das Verhältnis der ausgeschiedenen Eiweißmenge zur Kreatininkonzentration konstant ist. In der Tat konnte gezeigt werden, dass die 24-h Proteinausscheidung sehr gut mit der Protein/Kreatinin Ratio im Spoturin korreliert. 24 h Proteinmenge (g) Protein im Spoturin (mg/dl) 1 g Kreatinin = Kreatinin im Spoturin (mg/dl) Falls keine zusätzliche Hämaturie oder Einschränkung der Nierenfunktion vorliegt, spricht man von einer isolierten Proteinurie. Bei Verdacht auf eine primäre glomeruläre Erkrankung wird bei einer isolierten Proteinurie von < 1g/Tag normalerweise keine Nierenbiopsie durchgeführt. Bei erhöhter Proteinurie: Kreatininclearance (egfr) und Ultraschalluntersuchung der Nieren: Falls isolierte Proteinurie > 1 g/tag und unter 1. genannte Umstände und Erkrankungen ausgeschlossen: Nierenbiopsie 8

9 Falls isolierte Proteinurie < 1 g/tag: Falls Proteinurie > 1 g/tag und/oder Kreatininanstieg Immunologische Verfahren zum Nachweis von höhermolekularen Proteinen (glomeruläre Proteinurie, z. B. Albumin, IgG, Transferrin) niedermolekularen Proteinen (tubuläre Proteinurie, z.b. beta2-mikroglobulin) Normalerweise keine Nierenbiopsie Nierenbiopsie Hämaturie: Zunächst wird die Hämaturie im Urin-Stix nachgewiesen. Jeder postive Urin-Stix muss durch eine Urin-Sediment Untersuchung weiter abgeklärt bzw. bestätigt werden. 3 Fragen 1. Gibt es aus der Anamnese und der klinischen Untersuchung Hinweise auf eine Hämaturie? Menstruation, Tropenaufenthalt, Familiäre Nierenerkrankung, Dysurie bei Harnwegsinfekt, Steinanamnese, Prostataerkrankung (Diuresestop, nachlassender Harnstrahl?), Trauma? 2. Ist die Hämaturie extraglomerulär oder glomerulär? Extraglomerulär Glomerulär Urinfarbe Rot oder Rosa Rot, Cola-ähnlich Koagulation Möglich Nein Proteinurie < 500 mg/tag Oft > 500 mg/tag Erythrozyten Glatt Dysmorph Erythr.-Zylinder Nein Möglich 3. Ist die Hämaturie transient oder persistierend? Eine transiente Hämaturie kann bei bis zu 13% aller Frauen in der Postmenopause gefunden werden. Die Ätiologie ist unklar. Fieber, starke Anstrengungen und Traumata können eine Hämaturie verursachen. Praktisches Vorgehen Befund: Sediment negativ bei positivem Teststreifen: Farbe des Blutserums untersuchen Serumfarbe rot Hämoglobinurie, Serumfarbe normal Myoglobinurie, rote Beete Auftreten von Dysmorphen Erythrozyten, eventuell mit Erythrozytenzylindern oder erhöhter Proteinurie aber keine Gerinnsel Glomeruläre Erkrankung Falls dabei Kreatininkonzentration erhöht oder/und Proteinurie > 1 g/tag: Nierenbiopsie durchführen Auftreten von eumorphen Erythrozyten verschiede Ursachen möglich a. Harnwegsinfekt Procedere: ggf. Urinkultur und antibiotische Therapie b. Gerinnungsstörung Procedere: Thrombozyten, Quick, Partielle Thromboplastinzeit (PTT), Blutungszeit bestimmen c. Stein Procedere: Klinik, Ultraschall, in Verbindung mit Pyelographie, Computertomographie (CT) d. Tumor Procedere: Ultraschall, Zystoskopie, CT 9

10 Beim Auftreten von eumorphen Erythrozyten liegt wahrscheinlich eine extraglomeruläre Hämaturie vor. Oft wird keine Ursache gefunden. In ca. 13% der Fälle findet sich ein Infekt, in ca. 4% ein Nierensteinleiden, in ca. 13% ein Tumor. Um einen Tumor auszuschließen muss daher die Hämaturie weiter abgeklärt werden. Bei Patienten über 40 Jahren ist, da die Ultraschalluntersuchung oft einen Tumor übersieht, eine CT-Untersuchung oder i.v. Pyelographie sinnvoll. Bei Patienten unter 40 Jahren ist, da hier ein Tumor eine Rarität ist, zunächst eine metabolische Abklärung sinnvoll: Hyperkalziurie und Hyperurikosurie können eine Hämaturie induzieren, daher sollte die Calcium- und Uratausscheidung im 24-Sunden-Sammelurin bestimmt werden. Dysmorphe Erythrozyten Akanthozyten Proteinurie Abklärung Extraglomeruläre Hämaturie Proteinurie > 1g/die und /oder Kreatininanstieg Abbildung 6: Glomeruläre versus extraglomeruläre Hämaturie Nierenbiopsie Extraglomeruläre Hämaturie < 40 Jahre Hyperkalziurie Hyperurikosurie Sonographie normal Alter negativ abnormal > 40 Jahre i.v. Urogramm/CT Weitere Abklärung Abbildung 7: Abklärung einer extrarenalen Hämaturie: Jede Hämaturie sollte sonographisch abgeklärt werden. Da aber durch die Sonographie relativ häufig Tumore übersehen werden ist vor allen Dingen bei Patienten über 40 J. eine weitergehende Diagnostik sinnvoll. Bei jüngeren Patienten ist ein Tumor eine Rarität. normal Zystokopie Zytologie 10

11 4. Die Glomerulonephritiden Ansprechpartner: Prof. Dr. Pavenstädt, Glomerulonephritiden sind entzündliche Erkrankungen des Glomerulums, die zum chronischen Nierenversagen führen können. Glomerulonephritiden können nach klinischen oder pathogenetischen Kriterien eingeteilt werden. I. Klinische Einteilung a. Asymptomatisch Der Patient hat eine Proteinurie < 3,5 g/tag oder/und eine Mikrohämaturie b. Rapid progrediente Glomerulonephritis Der Patient kommt mit Hämaturie, Proteinurie < 3,5 g/tag, rascher Abnahme der glomerulären Filtrationsrate bzw. Anstieg der Kreatininkonzentration im Serum (Notfall!) c. Nephrotisches Syndrom Der Patient hat Ödeme, Proteinurie > 3,5 g/tag, Hypoalbuminämie < 3 g/dl, Hypercholesterinämie. Die Nierenfunktion ist oft noch normal. Dem nephrotischen Syndrom liegt eine Schädigung des Podozyten zugrunde. Der Podozyt umgibt mit seinen Fußfortsätzen die Kapillaren. Zwischen den Fußfortsätzen von benachbarten Podozyten bildet sich eine dünne Membran, die Schlitzmembran. Mutationen von Schlitzmembranproteinen führen zu hereditären Formen des nephrotischen Syndroms. Das nephrotische Syndrom ist durch das Verschwinden der Schlitzmembranen und der Verschmelzung der Podozyten-Fußfortsätze gekennzeichnet. Vor allen Dingen führen drei primär glomeruläre Erkrankungen zum Nephrotischen Syndrom: Die Minimal Change-Glomerulonephritis, die membranöse Glomerulonephritis und die fokal segmentale Glomerulosklerose (FSGS). Die primären Erkrankungen sind durch die selektive Schädigung des Podozyten gekennzeichnet. Das Nephrotische Syndrom kann aber auch im Rahmen von Systemerkrankungen auftreten (z.b. Diabetes mellitus, Amyloidose, Lupus Nephritis, usw.). Bei den Systemerkrankungen werden die Podozyten ebenfalls geschädigt; die Erkrankung ist aber nicht auf die Podozyten beschränkt. Zytokinfreisetzung? Unbekannte Mediatoren? Minimal Change FSGS Podozytenschädigung Lokale Immunkomplexe Membranöse GN Abbildung 8: Podozytenschädigung und nephrotisches Syndrom Nephrotisches Syndrom d. Chronische Glomerulonephritis Der Patient hat eine eingeschränkte Nierenfunktion, Hypertonie, Proteinurie und verkleinerte Nieren II. Pathogenetische Einteilung Glomerulonephritiden ohne Immunkomplexablagerungen Bei diesen Erkrankungen kommt es zu einer Schädigung der Podozyten durch noch unbekannte Faktoren. Folge ist eine Retraktion der Fußfortsätze der Podozyten mit daraus entstehender Proteinurie (Haupterkrankungen: Minimal Change Glomerulopathie, Fokal segmentale Glomerulosklerose). Die Patienten präsentieren sich meist mit einem Nephrotischen Syndrom. Glomerulonephritiden mit Immunkomplexablagerungen 11

12 Bei diesen Erkrankungen kommt es zu Immunkomplexablagerungen im Glomerulus. In Abhängigkeit von Ort bzw. Zelltyp, an denen sich Immunkomplexe ablagern, entstehen unterschiedliche klinische Syndrome (Abbildung 9). Endothel Podozyt Endoth. Abbildung 9: Lokalisation von Immunkomplexen bei glomerulären Erkrankungen 1,2: Subepitheliale Immunkomplexe unterhalb der Podozyten 3: Subendotheliale Immunkomplexe 4: Mesangiale Immunkomplexe 5: Anti-Glomeruläre-Basalmembran- Antikörper MC MM = Mesangialzelle = Mesangiale Matrix a. Immunkomplexablagerungen unterhalb der Podozyten, auch als subepithelial bezeichnet Z.B. bei der membranösen Glomerulonephritis: Durch die in situ Immunkomplexablagerungen kommt es zu einer Schädigung der Podozyten mit folgender Retraktion ihrer Fußfortsätze mit daraus entstehender Proteinurie. Die Patienten präsentieren sich meist mit einem Nephrotischen Syndrom. b. Immunkomplexablagerungen im Mesangium und/oder subendothelial Z.B. bei der IgA-Nephritis: Durch Ablagerungen von Immunkomplexen im Mesangium oder unterhalb des Endothels wird eine Entzündung und Proliferation der Mesangialzellen und des Endothels induziert, wodurch es klinisch überwiegend zu einer Hämaturie mit deformierten Erythrozyten, Erythrozytenzylindern (sogenanntes nephritisches Syndrom) kommt. Die Nierenfunktion kann in Abhängigkeit von der Entzündungsreaktion normal oder eingeschränkt sein. c. Autoantikörper gegen die glomeruläre Basalmembran Hierbei kommt es zur Bildung eines Autoantikörpers gegen die alpha-3-kette des Kollagen-IV der glomerulären Basalmembran mit linearen Ablagerungen des Antikörpers entlang der Membran. Die Antibasalmembran-Antikörper-Glomerulonephritis ist eine Unterform der Rapid Progredienten Glomerulonephritis. Klinisch äußert sie sich in einer Hämaturie, Proteinurie (meist < 3 g/tag) und einem raschen Abfall der glomerulären Filtrationsrate. Klinische Präsentation Nephritisches Syndrom Grad der glomerulären Entzündung bestimmt die Niereninsuffizienz: von asympt. Hämaturie bis Kreatininerhöhung Nephrotisches Syndrom Kreatininkonzentration evtl. noch normal, asympt. Proteinurie oder Vollbild Urinsediment Aktiv (= Zellen) Inaktiv (wenige Erys, fat bodies, hyaline Zylinder) Proteinurie Gering > 3,5 g/dl Differenzierung: Nephrotisches versus nephritisches Syndrom 12

13 Im Folgenden werden 6 wichtige primäre Glomerulonephritiden besprochen. I. Die Minimal Change Glomerulonephritis ist histopathologisch durch eine normale Lichtmikroskopie und Immunfluoreszenzmikroskopie charakterisiert. In der Elektronenmikroskopie findet sich eine Retraktion der Fußfortsätze der Podozyten (Abbildung 10). In 20% der Fälle ist die Erkrankung im Erwachsenenalter Ursache eines Nephrotischen Syndroms. Sie kann sekundär im Rahmen von Allergien, Morbus Hodgkin, Lymphomen und nach Einnahme nichtsteroidaler Antirheumatika auftreten. Abbildung 10: Minimal Change GN Lichtmikroskopie: Die Kapillarlumen sind offen, die glomeruläre Basalmembran (langer Pfeil) und die tubuläre Basalmembran (kleiner Pfeil) sind gleich dick. Die Mesangiumzellen (2 Pfeile) sind im Zentrum der Kapillare lokalisiert. Normale Niere Elektronenmikroskopie: Normale Fußfortsätze (FP) Minimal Change GN Elektronenmikroskopie: Einziehung der Fußfortsätze (Pfeil) Pathogenese: Nicht genau geklärt. Es wird vermutet, dass Zytokine, die durch aktivierte Lymphozyten freigesetzt werden, die Podozyten schädigen. Klinik: Nephrotisches Syndrom, selten Hämaturie (10%), sehr selten akutes Nierenversagen. Prognose: Sehr gute Langzeitprognose aber hohe Rezidivrate (ca. 30%) Komplikationen des Nephrotischen Syndroms: Thrombose, Lungenembolie (Mechansimus nicht gut verstanden, Überwiegen der prokoagulatorischen Proteine) Infektionen (Vermehrte Immunglobulinausscheidung, etc.) Hypovolämie (Flüssiggeitsshift ins Interstitium) Akutes Nierenversagen (selten) 13

14 Therapie: 1. Allgemeine Basis-Therapiemaßnahmen beim Nephrotischen Syndrom: Einsatz von Schleifendiuretika bei symptomatischer Überwässerung Reduktion der Kochsalzzufuhr (< 5 g NaCl-Zufuhr/Tag) Einsatz eines ACE-Hemmer bzw. bei Unverträglichkeit eines Angiotensin-II-Rezeptorblockers Zusätzliche antihypertensive Therapie, falls keine normotensive Situation (Ziel-RR 125/75 mmhg) unter der ACE-Hemmertherapie erreicht wird Statingabe bei Hyperlipidämie Antikoagulation bei Albumin i.s. < 2g/dl Nikotinabstinenz 2. Spezifische Therapie der Minimal Change GN: 1. Gabe von Prednison, 1 mg/kg Körpergewicht. 2. Osteoporoseprophylaxe beachten: Calcium 1000 mg/die + Vitamin D 500 IU/die Knochendichtemessung, ggf. Bisphosphonate 3. Nach Remission (Sistieren der Proteinurie): Fortführen der Prednisontherapie über 4 Wochen, dann mit halber Dosierung für 1-2 Monate. Beim ersten Rezidiv: Wiederholung der Therapie Bei Steroidresistenz (kein Ansprechen nach 16 Wochen) oder häufigen Rezidiven (> 2 Rezidive /6 Monate): Rebiopsie erwägen. Therapie: Cyclosporin A, initial 5 mg/kg Körpergewicht für 12 Monate oder Cyclophosphamid: 2 mg/kg Körpergewicht für 12 Wochen. Mögliche Nebenwirkungen der Cyclophosphamidtherapie: Leukopenie (cave: Dosierungsanpassung nach Leukozytennadir, nicht unter 3000 Leukozyten/mm 3 ), hämorrhagische Zystitis, Sterilität!, Spätentwicklung von Malignomen. Daher ist eine schriftliche Aufklärung des Patienten notwendig! Bei Patienten sollte Samen asserviert werden. Patientinnen sollten vor der Therapie gynäkologisch untersucht und beraten werden. Ein Therapie mit GnRH Analoga (3.75 mg D-TRP6-GnRH-a i.m. einmal pro Monat) ist zur Prophylaxe der Infertilität indiziert II. Bei der fokal segmentalen Glomerulosklerose (FSGS) kommt es in einzelnen Glomerula (fokal) histopathologisch zu einem entzündlichen Umbau von zunächst einem Teil der Kapillarschlingen (segmental) (Abbildung 11). Es ist zunächst eine deskriptive Diagnose keine Krankheitsentität Einteilung: Idiopathisch; akutes Nephrotisches Syndrom Familiär/genetisch (Mutationen der Schlitzmembranpoteine) Viral (HIV, Parovirus B-19, CMV) Med./Drogen (Heroin, Interferon α, Litium, Pamidronat, Siroli.) Bei anderen Glomerulonephritisformen Sekundär bzw. Adaptiv (5/6 Nephrektomie, Hypertonie, Adipositas) Meist kein nephrotisches Syndrom Langsam ansteigende Proteinurie Fokale Fußfortsatzverschmelzung Normoalbuminämie (>3.5 g/dl) Abbildung 11: FSGS Initiale Phase: Das linke Glomerulum ist intakt. Das rechte Glomerulum ist vergrößert und zeigt zwei FSGS Herde. 14

15 Pathogenese: Nicht genau geklärt. Im Blut zirkulierende Faktoren schädigen die Podozyten. Zirkulierende Mediatoren Hypertonie, Gene Schädigung des Podozyten reversibel Albuminurie/Proteinurie Ablösung/Apoptose Missfiltration Kapilläre Expansion irrreversibel FSGS Abbildung 12: Pathogenese der FSGS Klinik: Nephrotisches Syndrom (70%), Hämaturie (30%), Hypertonie (50%), eingeschränkte Nierenfunktion (25%) Prognose: Sie ist abhängig von der Proteinurie: Proteinurie zwischen 3 und 10 g/tag: 50% der Patienten entwickeln eine Niereninsuffizienz nach 6-8 Jahren Proteinurie < 3 g/tag: Ausreichende Nierenfunktion nach 10 Jahren bei 80% der Patienten Rezidiv nach Nierentransplantation bei ca. 30% der Patienten. Therapie: A. Allgemeine Basis-Therapiemaßnahmen, siehe Seite 14. B. Primäre FSGS: Initiale Therapie mit Prednison, 1 mg/kg Körpergewicht für bis zu 4 Monate. Hiernach: Gabe von Prednison, 0,5 mg/kg Körpergewicht für 2 Monate. Erfolg der Therapie bei nur ca. 60% der Patienten. Bei Nichtansprechen nach 4 Monaten (Steroidresistenz): Gabe von Cyclosporin, 3-4 mg/tag. Der Therapieeffekt setzt manchmal erst nach 2-3 Monaten ein. Alternativen: FK506, Mycophenolat Mofetil, Rituximab ( alle nicht durch Studien gesichert) Bei Steroidabhängigkeit (Wiederauftreten des Nephrotischen Syndroms beim Tappern der Prednisondosis): Cyclosporin oder Cyclophosphamid 2 mg/kg/tag für 8-12 Wochen. Sekundäre FSGS: Keine immunsuppresive Therapie! Therapie der Grunderkrankung, Blutdrucksenkung, ACE Hemmer III. Die membranöse Glomerulonephritis ist eine Immunkomplexnephritis, bei der es zur lokalen Bildung von Immunkomplexen unterhalb der Podozyten (subepithelial) kommt (Abbildung 13). Sie ist in ca. 30% der Fälle Ursache für ein Nephrotisches Syndrom im Erwachsenenalter. Man unterscheidet eine idiopathische membranöse Glomerulonephritis (80%) von einer sekundären Form (20%), hauptsächliches Auftreten bei Tumoren, Infektionen: Malaria, Hepatitis C u. B., Syphillis, Schistosomiasis Autoimmunerkarnkungen: Sarkoidose, M. Crohn, Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, Hashimoto-Thyreoiditis, Dermatomyositis, ankylosierende Spondylitis. Medikamente: Captopril, Penicillamin, Gold, NSAR.Toxine: Formaldehyd 15

16 Abbildung 13: Die membranöse Glomerulonephritis: (Lichtmikroskopie) Verdickung der glomerulären Basalmembran (lange Pfeile) im Vergleich zur tubulären Basalmembran (kurzer Pfeil), Zellzahl normal, Areale mit mesangialer Expansion (Sternchen). Immunfluoreszenz; Granuläre IgG-Ablagerungen entlang der glomerulären Basalmembran sind durch Immunfluoreszenz markiert. Elektronenmikroskopie: Unterhalb des Podozyten sind Immunkomplexe (D = Dense deposit) und eingezogene Fußfortsätze zu erkennen. Pathogenese: Es kommt zu einer lokalen Antigen-Antikörperreaktion unterhalb der Podozyten. Das liegt dabei auf den Podozyten. Kürzlich konnte gezeigt werden, dass ca. 70% der Patienten mit primärer membranöser Glomerulonephritis Autoantikörper gegen den M-Typ Phospholipase A2 Rezeptor haben. Durch die Bildung von Antikörperkomplexen unterhalb der Podozyten wird lokal das Komplementsystem aktiviert, deren Faktoren von den Podozyten aufgenommen werden. Komplementfaktoren, in erster Linie C5b-9, schädigen die Podozyten durch die Freisetzung von Sauerstoffradikalen und Entzündungsmediatoren, die die darunterliegende Basalmembran und den Podozyten selbst schädigen. Es kommt zur Proteinurie. Klinik: Alter der Patienten > 30 Jahre (80-95%), Männer (70%) - Frauen (30%), Nephrotisches Syndrom (80%), asymptomatische Proteinurie (20%), Hypertonie (30%), Mikrohämaturie (50%), Kreatinin > 2 mg/dl (10%), normale Komplementspiegel (lokale Bildung), relativ häufig thrombotische Komplikationen (Nierenvenenthrombose). Prognose: Patienten, die nicht nephrotisch sind, haben eine sehr gute Prognose (< 5% entwickeln eine Niereninsuffizienz). ca. 30% der Patienten entickeln nach 1-2 Jahren eine komplette oder partielle Remission des Nephrotischen Syndroms. Von den Patienten mit einem Nephrotischen Syndrom sind aber nach 10 Jahren ca. 40% dialysepflichtig. Daher ergibt sich folgende Herausforderung: Unnötige Behandlung, da 30% Spontanremission versus längerfristige Gefahr der Niereninsuffizienz und Komplikationen ohne Behandlung Therapie: 1. Kein Nephrotisches Syndrom: Kontrollen, keine Therapie aufgrund einer guten Prognose. 2. Nephrotisches Syndrom: 6 Monate Beobachtungsphase, da Spontanremissionen beobachtet werden. Hier nur Allgemeine Basis-Therapiemaßnahmen (S. 14). Falls ein Nephrotisches Syndrom (Eiweißausscheidung > 4 g/tag) mehr als 6 Monate persistiert und/oder es zu einem Kreatininanstieg kommt (Alarmzeichen) ist eine immunsuppressive Therapie indiziert. Ziel: Rückgang der Proteinurie, Erhalt der Nierenfunktion: Komplette oder partielle Remission (Porteinurie < 3 g/tag), auch hierunter schon verbesserte renale Prognose. Therapie nach Ponticelli: Für 6 Monate: 1., 3. und 5. Monat: Methylprednisolon i.v., 1 g/tag für 3 Tage, hiernach Prednison, 0,5 mg/kg/tag p.o. für 27 Tage. 2., 4. und 6. Monat Cyclophosphamid, 2 mg/kg/tag oral. Alternativ und bei Nichtansprechen oder schlechter Toleranz: Cyclosporin, 3-4 mg/kg Körpergewicht (Siegel ca. 125 ng/ml), initial mit Prednison, 1 mg/kg alle 2 Tage. 3. Alternative: Rituximab (CD20 Antikörper), 2x1 g über 2 Wochen, Erfolgschance: ca. 50% 16

17 IV. Die IgA-Nephritis ist die häufigste Glomerulonephritisform. Sie ist erkennbar durch einen immunfluoreszenzoptischen Nachweis von IgA-Ablagerungen im Mesangium (Abbildung 13). Allerdings kann es auch zu Ablagerungen von IgG, IgM und C3 im Mesangium kommen. In der Lichtmikoskopie sieht man eine segmentale oder diffuse mesangiale Hyperzellularität. Segmental betonte Verbreiterung des Mesangiums mit Hyperzellularität (Pfeile) bei der IgA-Nephritis Immunfluoreszenzoptischer Nachweis von IgA-Ablagerungen im Bereich des Mesangiums Abbildung 13: Die IgA Nephritis Pathogenese: Bei der IgA-Nephritis kommt es zu einer gestörten Bildung von IgA1 im Knochenmark und in der Mucosa der Schleimhäute. IgA1 besitzt O- und N-Glykosylierungen. Durch eine falsche Glykosilierung kann IgA1 eine höhere Bindungsaffinität zum Mesangium bekommen und einen Defekt in der Clearance von IgA1 in der Leber auslösen. In der Blutbahn zirkulierende IgA1 enthaltende Immunkomplexe lagern sich dann im Mesangium ab. Bei Bindung von IgA1 an Mesangialzellen kommt es zu Schädigung der Zellen: Entzündungsmediatoren und Zytokine, wie z.b. der platelet derived growth factor, werden freigesetzt. Es kann dann mit oder ohne vorausgehender Mesangiolyse zu einer Mesangialzellproliferation kommen. Diese kann wieder ausheilen oder in eine Glomerulosklerose übergehen. Klinik: Sehr variabel. Ca. 40% der Patienten haben eine asymptomatische Mikrohämaturie (Zufallsbefund). Ca % der Patienten (meist < 40 Jahre) bekommen eine rekurrierende Hämaturie, die vor allen Dingen 2-3 Tage nach einer Infektion des oberen Respirationstraktes auftritt. 5% der Patienten präsentieren sich mit einem Nephrotischen Syndrom. 5% der Patienten erscheinen mit einem akuten Nierenversagen % der Patienten präsentieren sich mit einer chronischen Niereninsuffizienz, vermutlich durch eine länger bestehende IgA-Nephritis. Prognose: Innerhalb von 20 Jahren entwickeln ca % der Patienten mit IgA-Nephritis eine Niereninsuffizienz. Ein erhöhtes Kreatinin oder/und eine Proteinurie von > 1 g/tag oder/und eine Hypertonie sind schlechte Prognosefaktoren. Therapie: 1. Normale Nierenfunktion, isolierte Mikrohämaturie, minimale Proteinurie: Keine Therapie, Kontrolle alle 6 Monate Allgemeine Basis-Therapiemaßnahmen: Nikotinabstinenz, Analagetika meiden Proteinurie > 500 mg/tag: Kochsalzarme Diät, Blutdruckeinstellung, ACE Hemmer, Nikotinabstinenz, Analagetika meiden, Aggressive Blutdruckeinstellung mit einem ACE-Hemmer oder AT1 Antagonisten (Ziel RR: 125/75 mmhg). Bei persistierender Proteinurie > 1 g über 6 Monate trotz ACE Hemmer-Therapie und einer nur moderaten Einschränkung der GFR (Kreatinin 1,5 mg/dl) ist die Therapie mit Kortikosteroiden nach dem Pozzi-Schema ratsam: Methylprednisolon: 1g i.v. im 1., 3. und 5 Monat Prednison: 0,5 mg/kg jeden 2. Tag für 6 Monate. Die Indikation für diese Therapie wird gerade in Studien geprüft. 2. Akutes Nierenversagen bzw. rascher Anstieg der Kreatininkonzentration: Prednison, 40 mg/tag und zusätzlich Cyclophosphamid, 1,5 mg/kg Körpergewicht/Tag für 3 Monate, hiernach Azathioprin, 1,5 mg/kg Körpergewicht für 2 Jahre 17

18 V. Die membranoproliferative Glomerulonephritis (Synonym: mesangiokapilläre Glomerulonephritis) Die MPGN wird nach ihren typischen lichtmikroskopischen Zeichen definiert: Verdickung der glomerulären Basalmembran durch Ablagerung von Immunkomplexen oder mesangialer Matrix zwischen GBM und Endothelzellen ( membrano- ) bis hin zu Doppelkonturierungen der GBM ( tram tracks ) sowie mesangiale Hyperzellularität ( -proliferativ ), die zu einem lobulierten Erscheinungsbild des glomerulären Kapillarknäuels führen kann. Eine MPGN ist mithin grundsätzlich eine biopsiebasierte Diagnose, bei der zur Subspezifizierung immer auch eine elektronenmikroskopische Untersuchung erforderlich ist (Abb. 14). Formen: Die MPGN kann sowohl als primäre, idiopathische als auch als sekundäre GN-Form auftreten. Diese können lichtmikroskopisch nicht voneinander unterschieden werden. Auftreten der primären MPGN vorwiegend im LJ (70% in zweiter Lebensdekade). Sekundäre MPGN-Formen gehen in der Regel auf Erkrankungen zurück, die zur Ablagerung von Immunkomplexen führen. Ursache Infektionen Autoimmunerkrankungen Dysproteinämien Chron. Lebererkrankungen Thrombotische Mikroangiopathien Malignome Genetische Ursachen Beispiele HCV mit Kryoglobulinämie, HBV, Shunt-Infekt, chronische Abszesse,... SLE, RA, M. Sjögren Kryoglobulinämie, M. Waldenström, Paraproteine jegliche Ätiologie HUS/TTP, Sichelzellanämie, Antiphospholipid- Antikörper-Syndrom B-Zell-Lymphome, CLL, Melanome, Nierenzell-Ca α 1 -Antitrypsinmangel, hereditäre Komplementdefizienz Pathogenese: Nach derzeitiger Vorstellung spielt für die MPGN Typ I die Ablagerung von Immunkomplexen eine wichtige ätiologische Rolle. Diese führen zur Aktivierung von Komplement über den klassischen Weg mit nachfolgender Hypokomplementämie. Komplementaktivierung führt zur Freisetzung von chemotaktischen Faktoren mit nachfolgender Akkumulation von Plättchen und Leukozyten. Zelluläre Aktivierung führt zu lokaler Schädigung, mesangialer Proliferation und Matrixexpansion. Demgegenüber wird die MPGN Typ II (DDD) auf die kontinuierliche Überaktivierung des alternativen Komplementaktivierungsweges zurückgeführt. Hier sind mehrere pathogenetische Faktoren identifiziert worden: u.a. (1) ein C3-Nephritischer Faktor (C3NeF), (2) eine fehlende oder veränderte Aktivität von Faktor H (CFH), der die C3-Convertase des alternativen Komplementwegs blockiert, oder (3) seltenere Ursachen wie eine mutierte Faktor H-Bindungsstelle oder C3- Autoantikörper. Für die MPGN Typ III wird eine ähnliche Pathogenese wie für die MPGN Typ I angenommen. Hier führen allerdings weitere, bisher wenig verstandene Faktoren zur zusätzlichen Ablagerung von Immunkomplexen in den subepithelialen Raum. Neuere Untersuchungen weisen zusätzlich auf die Rolle von angeborenen Immunmechanismen wie den toll-like receptors als Regulatoren der Ablagerung von Immunkomplexen hin. Bei den sekundären MPGN-Formen spielen Kryoglobuline vom Typ II oder III eine wichtige Rolle. Abbildung 14: Membranoproliferative Glomerulonephritis, Typ 1: Lichtmikroskopie: Verdickung der Kapillaren mit Doppelkonturen (lange Pfeile) und Arealen mit fokaler Zellproliferation (kurzer Pfeil). (Bitte vergleichen mit Lichtmikroskopie bei Minimal Change Glomerulonephritis) Elektronenmikroskopisches Bild einer Mesangialzelle, die sich zwischen Endothel und glomeruläre Basalmembran geschoben hat. Dadurch kommt es zur Doppelkontur. 18

19 Klinik: Variabel. Nephrotisches Syndrom (10-20%), asymptomatische Proteinurie (30%), Hämaturie (8-10%), akutes Nierenversagen (15%), Erhöhung der Kreatininkonz. (20%), Hypertonie (20%). Labor: Nicht zuletzt aufgrund der variablen klinischen Präsentation ist die MPGN eine histologische Diagnose. Die weitere Diagnostik gilt dem Ausschluss bzw. der Sicherung sekundärer Formen. Ein wichtiger diagnostischer Hinweis ist der Nachweis einer Komplementaktivierung, die nachfolgenden Laborkonstellationen sollen dabei nur als Anhalt dienen: Bei Typ I findet sich häufig eine Panhypokomplementämie (Erniedrigung von C3, C4, C5), bei Typ II (DDD) meist nur ein erniedrigtes C3 als Hinweis auf die Aktivierung des alternativen Wegs, bei Typ III ein erniedrigtes C3 oder C5 bei meist normalem C4. Neben der Komplementdiagnostik empfiehlt sich bei DDD eine C3NeF-Diagnostik sowie ein Mutationsscreen auf CFH. Therapie: Bei Vorliegen einer sekundären MPGN: Behandlung der Grundkrankheit. Primäre MPGN: Gute kontrollierte Studien fehlen weitgehend. Versuch mit Prednison 2 mg/kg jeden 2. Tag übder 3-4 Monate, danach langsam tappern. Kombinationstherapie. Dipyridamol (75 mg) und Aspirin (500 mg). Bei der DDD haben Prednison und Calcineurin-Inhibitoren keinen günstigen Effekt. Die neueren pathophysiologischen Erkenntnisse zur DDD (vgl. oben) führen zu derzeit noch als experimentell zu wertenden neuen Therapieansätzen: Eculizumab (Soliris ): Antikörper gegen C5, Rituximab (Mabthera ): Antikörper gegen CD20 (nur bei Pat. mit Nachweis von C3NeF, C3-Verbrauch und fehlender CFH-Mutation), Plasmapherese (nur bei Pat. mit Nachweis von C3NeF, C3-Verbrauch und fehlender CFH-Mutation), Plasmainfusion: ml/kg KG FFP alle 14 Tage (bei inaktivierenden CFH-Mutationen, evtl. auch bei Risikoallelen. Cave Volumenbelastung) Prognose: 5 Jahre nach Diagnosestellung sind 50%, nach 10 Jahren ca. 65% der Patienten entweder verstorben oder benötigen ein Nierenersatzverfahren. Bei MPGN Typ II (DDD) entwickelt sich häufiger eine terminale Niereninsuffizienz. VI. Die Poststreptokokkenglomerulonephritis ist eine akute und meist reversible Immunkomplexglomerulonephritis, die nach einem symptomfreien Intervall ca. 2-3 Wochen nach einem Streptokokkeninfekt der Gruppe A auftritt. Abbildung 15: Die Poststreptokokkenglomerulonephritis Lichtmikroskopie: Diffuse, exudativ proliferierende Glomerulonephritis. Die Glomerula sind so zellreich (Pfeil), dass man kaum offene Glomerulalumen sieht (Vergleiche bitte mit normaler Lichtmikroskopie bei der Minimal Change Glomerulonephritis). Elektronenmikroskopie: Unterhalb der Podozyten (subepithelial) sind sogenannte Humps (Immunkomplexe, siehe Pfeil) zu erkennen Pathogenese: Es kann bei der Poststreptokokkenglomerulonephritis zu subepithelialen oder subendothelialen Immunkomplexablagerungen kommen (Abbildung 15). Durch subendotheliale Immunkomplexablagerungen wird das Komplementsystem aktiviert und es wandern Entzündungszellen in das Glomerulum ein. Hierbei werden Mediatoren ausgeschüttet, die eine proliferative Glomerulonephritis induzieren, die zu einer Erythrozyturie (aktives Sediment) und einem variablen Abfall der Nierenfunktion führen. Die subendothelialen Immunkomplexe werden von den Makrophagen rasch wieder abgebaut, wodurch es zur Abheilung kommt. Die subepithelialen Immunkomplexe schädigen die Podozyten, es entsteht eine Proteinurie. Da sich diese Immunkomplexe nicht innerhalb des Blutkreislaufs befinden, dauert es länger, bis sie abgebaut 19

20 werden. Daher bleibt die Proteinurie auch nach Wiederherstellung der Nierenfunktion noch länger (bis zu 2 Jahren) bestehen. Klinik: Hämaturie, Proteinurie, Hypertonie, variable Einschränkung der Nierenfunktion, Konzentration der Komplementfaktoren erniedrigt, ggf. Enzephalopathie (vor allen Dingen bei Kindern) Serologie: Antistreptolysin-O-Titer und Antidesoxyribonuclease-Titer erhöht. Prognose: Die Poststreptokokkenglomerulonephritis heilt meist aus. Sehr selten kann sich eine rapid progrediente nekrotisierende Glomerulonephritis mit Halbmondbildung entwickeln. Therapie: Konservativ: Ampicillin, 4 x 2 g/tag über 14 Tage, Blutdruckeinstellung, Diuretika, ggf. vorübergehend Dialysetherapie. Bei Auftreten einer Rapid Progredienten Glomerulonephritis mit einer extrakapillären Proliferation von mehr als 50% der Glomerula: Prednison und Cyclophosphamid. 20

21 5. Management von Ödemen Ansprechpartner: Prof. Dr. Pavenstädt, Ödeme sind palpable Schwellungen, die durch Ausdehnung des interstitiellen Volumens zustande kommen. Erst bei einer Zunahme des interstitiellen Volumens von mehr als 3 Litern kommt es zu einem Ödem. Ursache von Ödemen Erhöhter Kapillardruck Verminderter kolloidosmotischer Druck Erhöhte Kapillar- Permeabilität Erhöhter interst. Onkotischer Druck Herzinsuffizienz, Leberzirrhose, Nierenerkrankungen Nephrotisches Syndrom, Enteropathie, Leberzirrhose Verbrennung, Trauma, Sepsis, Diabetes mellitus Lymphknotenerkrankungen, Hypothyreose Zunächst Auschluss kardialer, hepatischer, nephrologischer Ursachen Daher zunächst klinische Fragen: Herzinsuffizienz: Leberzirrhose: Belastungsdyspnoe? Flach liegen? Nykturie? Aszites? Ikterus? Hautveränderungen? Gynäkomastie? Labor: Bilirubin, Quick, Thrombozytopenie Nephrotisches Syndrom: Schäumender Urin? Urinstix Proteinurie Hypoalbuminämie Primärtubulärer Defekt Kolloidosm. Druck Plasmavolumen ADH ANP Renin-Angiotensin-System (RAS), Aldosteron Wasserresorpt. Salzretention Ödeme Abbildung 16: Pathophysiologie der Ödementstehung 21

22 Therapie der Ödeme Eine Kochsalzrestriktion (< 6 g/tag) ist oft sinnvoll und wird oft vergessen. Ödeme beim Nephrotischen Syndrom und Ödeme bei einer fortgeschrittenen Niereninsuffizienz werden initial mit einem Schleifendiuretikum behandelt. Ggf. kann die zusätzliche Gabe eines Thiaziddiuretikums sinnvoll sein: sequenzielle Nephronblockade. Bei einer Leberzirrhose werden Ödeme bei Patienten mit einer Kreatininclearance > 50 ml/min zunächst mit Spironolakton behandelt (einschleichende Dosierung, 50 mg, maximal bis 400 mg/tag). Ggf. kann ein Thiaziddiuretikum (25 50 mg) zusätzlich gegeben werden. Bei einer Kreatininclearance < 50 ml/min sollte mit einem Schleifendiuretikum therapiert werden. Bei einer milden Herzinsuffizienz können Ödeme mit einem Thiaziddiuretikum therapiert werden. Wurde eine schwere Herzinsuffizienz diagnostiziert, ist die Gabe eines Schleifendiuretikums in Kombination mit Spironolakton sinnvoll. Es werden hauptsächlich 3 Diuretikatypen eingesetzt: Schleifendiuretika, Thiaziddiuretika und kaliumsparende Diuretika. Wirkmechanismen der Diuretikahauptgruppen Typ Wirkungsort- und weise % filtriertes Na Schleifendiuretikum Thiaziddiuretikum K-sparendes Diuretikum Dicke aufsteigende Henlesche Schleife. Inhibierung des Na-K-2Cl-Transportes Distaler Tubulus Inhibierung des Na-Cl-Kotransporters Sammelrohr Hemmung luminaler Na-Kanäle Was ist die Konsequenz einer Diuretikatherapie? Das effektive zirkulierende Volumen wird reduziert. Dies kann in einigen Fällen die Organperfusion signifikant reduzieren, z.b. bei Patienten mit einem sehr niedrigen effektiv zirkulierenden Volumen (z.b. schwere Herzinsuffizienz) oder bei einer Überdosierung von Diuretika. Daher unter der Therapie immer Gewichtskontrollen durchführen! Eine adäquate Gewebeperfusion unter Diuretikatherapie kann z.b. durch Bestimmung der Plasmakreatininkonzentration erfolgen. Ein Anstieg des Kreatininwertes zeigt an, dass weitere Flüssigkeitsauschwemmungen vermieden werden sollten. Unter stationären Bedingungen sollte eine Thromboseprophylaxe erfolgen. Wann und wie schnell müssen Ödeme behandelt werden? Das Lungenödem und das Hirnödem sind die einzigen Ödemformen, die rasch behandelt werden müssen. Bei allen anderen Formen sollte die Ödemausschwemmung langsam erfolgen (ca. 0,5-1 l/tag). Wie werden Schleifendiuretika bei der Ödemtherapie dosiert? Die initiale Furosemiddosis liegt bei Patienten mit normaler Nierenfunktion bei mg Furosemid i.v. Die Effektivität ist bei Patienten mit Herzinsuffizienz, fortgeschrittener Leberzirrhose, Niereninsuffizienz und Nephrotischem Syndrom erniedrigt (Gründe: Erniedrigte renale Perfusion und damit weniger Diuretikawirkung in der Niere, Natriumretention hormonell erhöht, fehlendes Albumin zur Bindung). Bei einer chronischen Niereninsuffizienz müssen die Dosen in Abhängigkeit von der Kreatininkonzentration verdoppelt bis verdreifacht werden. Bei oraler Gabe von Furosemid muss die Dosis verdoppelt werden, da Furosemid bei oraler Gabe nur eine Bioverfügbarkeit von 50% hat. Im Vergleich zu Furosemid hat Torasemid eine bessere orale Bioverfügbarkeit. 22