30 Schilddrüsenfunktion

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1 30.1 Physiologische Schilddrüsenfunktion Schilddrüsen-Erkrankungen Diagnostik von Schilddrüsenerkrankungen Thyreoidea-stimulierendes Hormon Schilddrüsenhormone Gesamt-T4 (T4), freies T4 (FT4) Gesamt-T3 (T3), freies T3 (FT3) Reverse T3 (rt3) Schilddrüsenfunktion Lothar Thomas 30.6 Thyroxin-bindendes Globulin (TBG) Schilddrüsen-Autoantikörper Thyreoglobulin-Antikörper (Tg-Ak) Schilddrüsenperoxidase-Antikörper (TPO-Ak) TSH-Rezeptor-Antikörper (TR-Ak) T4- und T3-Antikörper Pathophysiologie Physiologische Schilddrüsenfunktion Schilddrüsenhormone sind trophisch für viele Gewebe. Insbesondere beeinflussen sie das Wachstum, die Differenzierung und den Unterhalt des Zentralnervensystems, des Skeletts, des kardiovaskulären und des gastrointestinalen Systems. Die basale metabolische Rate des Zellstoffwechsels wird direkt vom Schilddrüsenhormon reguliert. Auch intermediäre metabolische Vorgänge werden reguliert wie die Aktivität von Hormonen oder die Metabolisierung von Medikamenten. Über die Einstellung des basalen Stoffwechsels sind Schilddrüsenhormone auch die Hauptregulatoren der obligatorischen Wärmeproduktion der homöothermen Vertebraten und beeinflussen die Atmung / 1 /. Hypothalamisch-hypophysäre thyreoidale Achse / 2 4 / Die hypothalamisch-hypophysäre thyreoidale Achse umfasst (Abb. 30-1): Das Thyreotropin-Releasing Hormon (TRH) auf hypothalamischer Ebene. Das Thyreoidea-stimulierende Hormon (TSH) auf hypophysärer Ebene. Die Hormone Tetrajodthyronin (Thyroxin; T4), Trijodthyronin (T3) und reverse T3 (rt3) auf der peripheren Ebene. Sekretorische Pulsationen von TRH, überlagert von nicht-pulsatiler Sekretion, setzen aus der Hypophyse TSH frei, das die Schilddrüse zur Abgabe des Prohormons T4 in die Zirkulation stimuliert. Durch die periphere Konversion von T4 zu T3 und rt3 entstehen metabolisch aktive Hormone, von denen man annimmt, dass rt3 metabolisch inaktiv ist. T4 und T3 üben über eine negative Rückkopplung auf den Hypothalamus und die Hypophyse eine Kontrolle auf die Hormonsekretion der Schilddrüse aus. Während alles im Blut messbare T4 direkt von der Schilddrüse stammt, werden nur 20 % von im Blut vorhandenen T3 von der Schilddrüse sezerniert, 80 % entstehen in der Peripherie durch Monodejodierung von T4 zu T3. Die überwiegenden Anteile von T4 und T3 im Blut sind an Plasmaproteine gebunden, und zwar an das Thyroxin-bindende Globulin (TBG), das Thyroxin-bindende Präalbumin (Transthyretin) und an Albumin. Nur 0,03 % des T4 liegen als freies Hormon (FT4) vor und 0,3 % des T3 sind ungebunden (FT3). Nur freies Hormon ist metabolisch aktiv. Die Schilddrüsenhormone vermögen ihre Serumkonzentration in einem engen Bereich konstant zu halten. Das geschieht über einen negativen Rückkopplungsmechanismus vermittels des hypothalamischen TRH und dem hypophysären TSH. Der Hypothalamus registriert peripheres Schilddrüsenhormon über die Zellen des paraventrikulären Nukleus; T4 wird dort durch Monodejodierung in T3 umgewandelt. Fällt das intrazelluläre T3 ab, wird TRH in das hypothalamisch-hypophysäre Portalsystem abgegeben und TRH aktiviert die thyreotropen Zellen des Hypophysenvorderlappens zur Abgabe von TSH. Es resultiert ein systemischer Anstieg von TSH, der in der Schilddrüse die Freisetzung von T4 und T3 bewirkt. Über einen Rückkopplungsmechanismus hemmt ein Anstieg von Schilddrüsenhormonen die Sekretion von TRH und TSH. Der Rückkopplungsmechanismus ist von der Präsenz normaler Schilddrüsenhormon-Rezeptoren abhängig, Hemmung Leber Niere T4 T3, T4 TSH T3 rt3 NT TRH T4 Gehirn Hypothalamus Hypophyse Schilddrüse T4 T3 Biologische Faktoren Gewebe Abbildung 30-1 Hypothalamisch-hypophysäre thyreoidale Achse. Das im paraventrikulären Nukleus des Hypothalamus gebildete TRH stimuliert die Hypophyse zur Bildung und Sekretion von TSH. Die TSH-Ausschüttung wird durch biologische Faktoren wie Dopamin, Dopaminantagonisten, α-adrenerge Substanzen, Glukokortikoide, Östrogene, Wachstumshormon, Neurotensin beeinflusst. Zirkulierendes Schilddrüsenhormon übt eine Rückkopplungshemmung aus. NT, Neurotransmitter. 1718

2 Schilddrüsenfunktion 30 TSH (miu/l) ,5 0,1 0,05 0,01 0,005 < Nachweisgrenze FT4 (nmol/l) 500 Abbildung 30-2 Inverse log-lineare Beziehung zwischen FT4 und TSH. Die 2,5- und 97,5-Perzentilen sind aufgezeigt. Die TSH-Werte bei einer Konzentration < 0,005 miu/l sind im waagerechten Balken enthalten. Modifiziert nach Lit. / 5 /. die an die Promotoren von Untereinheiten der TRH- und TSH-Gene binden und deren Expression regeln. In Gegenwart ihres Liganden T3 vermitteln die Rezeptoren eine Repression der Transkription dieser Gene. Demgegenüber erfolgt in Abwesenheit von T3 nicht nur eine Rückkehr der Transkription zum Basalwert, sondern Liganden-unabhängig resultiert eine Überexpression. Die Folge ist ein überproportionaler Anstieg von TSH mit einer logarithmisch-linearen Beziehung zwischen der Konzentration von TSH und T3 oder z. B. FT4 (Abb. 30-2). In einem solchen System führen kleine linerare Abfälle der Schilddrüsenhormon-Konzentration zu einem exponentiellen Anstieg von TSH und kleine Anstiege von Schilddrüsenhormon zu einem starken TSH-Abfall. Auf Grund dieses Verhaltens ist die Bestimmung des TSH weitaus sensitiver als die Messung der Schilddrüsenhormone zur Diagnostik von Störungen der Schilddrüsenfunktion. Durch eine frühzeitige Messung des TSH werden schon leichte Konzentrationsänderungen von T4 und T3 erkannt, die durch eine klinische Symptomatik noch nicht wahrnehmbar sind. So wird der Zustand mit normalem T4 und T3 bei erhöhtem TSH als subklinische oder latente Hypothyreose bezeichnet, und bei erniedrigtem TSH als subklinische oder latente Hyperthyreose. Die hypothalamisch-hypophysäre-thyreoidale Achse hat eine relativ langsame Antwortzeit. So dauert es 4 6 Wochen, bis ein hypothyreoter Patient, der eine L-Thyroxin-Therapie erhält, normale TSH-Werte erreicht. Auch dauert es mehrere Monate, bis die TSH-Konzentration eines Hyperthyreose-behandelten Patienten wieder im Referenzbereich ist. In diesen Situationen, aber auch extrathyreoidal bedingt (kritisch Kranke), bei Einnahme von Medikamenten, bei abnormer Proteinbindung von T4 und T3 oder einer Dysproteinämie, kann eine Diskordanz zwischen dem TSH-Wert und der T3- und T4-Konzentration bestehen Schilddrüsen-Erkrankungen Erkrankungen der Schilddrüse sind weltweit die häufigsten endokrinologischen Probleme nach dem Diabetes mellitus. So entwickeln 2 % der Frauen eine Hyperthyreose und 1 % eine Hypothyreose. Die Prävalenz ist bei Männern 5 10 mal niedriger. Die Ursachen von Hyper- und Hypothyreosen sind: Primär, auf Grund einer Erkrankung der Schilddrüse. Auch kann ihre Funktion durch Autoantikörper beeinträchtigt werden. Sekundär, durch eine Fehlfunktion der Hypophyse, oder einer Mitreaktion der Schilddrüse bei systemischen Erkrankungen. Tertiär, durch eine Fehlfunktion des Hypothalamus. Schilddrüsenvergrößerung und Schilddrüsenknoten sind mit % häufige Befunde in der Allgemeinbevölkerung. Ihnen liegt in nahezu allen Fällen ein nutritiver und konsekutiv auch intrathyreoidaler Jodmangel zu Grunde. Bedingt durch eine kompensatorisch vermehrte Synthese para- und autokriner Wachstumsfaktoren, auf die TSH modulierend wirkt, resultiert eine Hypertrophie der Schilddrüse. In Deutschland weisen % der Strumen eine funktionelle Autonomie auf und die Hälfte aller Hyperthyreosen entsteht auf diesem Boden / 6 /. Intrathyreoidale Knoten auf Grund klonaler Aberration sind eine weitere Gruppe von Schilddrüsenerkrankungen. Die Prävalenz nimmt mit dem Alter zu und bei über 60-Jährigen sind sie mit Ultraschall in etwa 50 % der Fälle nachweisbar. Die meisten sind benigne. Bei Knoten über 1 cm Durchmesser müssen eine funktionelle Autonomie und ein medulläres Schilddrüsenarzinom ausgeschlossen werden. Das geschieht durch die Bestimmung von TSH, Calcitonin und die Feinnadel-Aspirationsbiopsie. Eine mütterliche Hypothyreose durch Jodmangel oder die Schilddrüsenfunktion beeinträchtigende Substanzen können beim Neugeborenen, ohne rechtzeitige Behandlung, zum Kretinismus führen. Das Neugeborenen-Screening auf neonatale Hypothyreose durch Messung von TSH ist in vielen Ländern obligatorisch. Thyreoidale Funktionsstörungen können auf adaptiven Veränderungen bei physiologischen Zuständen, einer primären Schilddrüsenerkrankung, einer extrathyreoidalen systemischen Erkrankung oder einer Störung von Hypophyse oder Hypothalamus beruhen. Physiologisch sind Adaptationen der Schilddrüse in Kindheit, Alter und Schwangerschaft (Tab. 30-1). Reaktive Funktionsänderungen der Schilddrüse bei systemischen Erkrankungen beruhen häufig auf einer Störung der hypothalamisch-hypophysären-thyreoidalen Achse (Tab. 30-2). Primäre klinische Schilddrüsenerkrankungen (Hyper- und Hypothyreose) sind weltweit häufig. Ihre Inzidenz ist von einer Anzahl an Faktoren abhängig, von denen die Jodversorgung der Wichtigste ist. In Gebieten mit hoher Jodaufnahme ist die Hypothyreose häufiger als die Hyperthyreose, während die Hyperthyreose in Gegenden mit milden bis moderaten Jodmangel dominiert. Die primären Hyper- und Hypothyreosen werden in nosologische Subtypen mit unterschiedlicher Ätiologie, klinischer Präsentation, Prognose und abhängig vom Therapieerfolg differenziert (Tab. 30-3). 1719

3 30 Schilddrüsenfunktion Tabelle 30-1 Schilddrüsenfunktion bei physiologischen Zuständen Zustand Neugeborene Kinder Sportler Ältere Menschen Schwangerschaft (SS) / 15 / Schilddrüsenfunktion Beim Feten sind TSH, T4 und T3 ab der 12. SSW nachweisbar. Mit dem Gesta tionsalter nimmt die Konzentration von T4 und T3 kontinuierlich zu und somit auch FT4 und FT3. Eine dem Erwachsenen vergleichbare Antwort auf exogenes TSH ist in der SSW vorhanden. Auf Grund einer sehr niedrigen Aktivität der T4-Dejodase ist die Konversion von T4 zu T3 gering und die T3-Konzentration ist im Nabelschnurblut extrem niedrig. Ab der 30. Fetalwoche bis zum ersten Lebensmonat steigt die Aktivität der Dejodase um den Faktor 10 an / 7 /. Bei reif Geborenen kommt es innerhalb von 24 h nach der Geburt zu einem abrupten Anstieg des TSH bis > 40 miu/l und dann zu einem kontinuierlicher Abfall. Am 3. Tag haben nur noch 10 % der Neugeborenen Werte > 5 miu/l. Die Inzidenz von TSH-Werten > 40 miu/l am 3. Tag beträgt bei reif Geborenen 0,027 %, bei Kindern mit niedrigem Geburtsgewicht 0,10 % und 0,38 % bei denjenigen mit einem Geburtsgewicht < g / 7 /. Für eine gute Jodversorgung des Neugeborenen spricht nach der WHO ein TSH-Wert < 5 miu/l und eine Jodausscheidung im Urin 100 µg/l / 8 /. Nicht reif geborene Kinder erreichen erst den Schilddrüsenhormonstatus reif geborener nach 4 8 Wochen. Bei ihnen tritt eine transiente T4-Erniedrigung in bis zu 85 % der Fälle auf. Die transiente Hypothyroxinämie ( 10 %-Perzentile des T4-Nabelschnurblutwerts gleichaltriger Neugeborener) ist die häufigste Schilddrüsenfunktionsstörung von Frühgeburten und durch TSH-Werte über 8 aber unter 20 miu/l charakterisiert / 9 /. Unterhalb der 30. SSW ist die Hypothyreose mit neuronalen Entwicklungsstörungen, einem späteren niedrigen Intelligenzquotienten und der erhöhten Inzidenz von Krämpfen assoziiert. Häufig tritt die Hypothyroxinämie bei Bakteriämie, endotrachealem Bakterienwachstum, persistierendem Ductus arteriosus, mangelnder Sauerstoffversorgung und Anwendung von Aminophyllin, Dexamethason, Coffein, Diamorphin und Dopamin auf / 10 /. Die T4- Konzentration reifer Neugeborener ist etwa doppelt so hoch wie die Erwachsener. Sie ist abhängig vom Geburtsgewicht und beim Frühgeburten nahezu halb so hoch wie beim reif Geborenen / 7 /. Der Umsatz von T4 ist in der frühen Kindheit mit 5 6 µg/kg Körpergewicht ist wesentlich höher als in der späten. Bei Erwachsenen beträgt der T4-Umsatz 1,5 µg/kg. Die Thyreoglobulin-Konzentration im Serum erreicht im 6. Lebensmonat Erwachsenenwerte. Das Schilddrüsengewicht nimmt jährlich um 1 g zu und hat mit 15 J. das Erwachsenengewicht von g erreicht. Die FT3-Konzentration nimmt mit zunehmendem Alter kontinuierlich ab, von im Mittel 6,3 ng/l (8,3 pmol/l) bei Geburt auf 5,3 ng/l (6,3 pmol/l) im Alter von 20 J., also um etwa 0,1 pmol/l jährlich / 11 /. Die Konzentration von TSH, FT4 und FT3 kann sich bei Sport ändern, insbesondere bei längeren und Kräfte raubenden Sportarten. Das Verhalten der Schilddrüsenwerte ist im Wesentlichen abhängig von einer zunehmenden metabolischen Anforderung. So führen sportliche Anstrengungen wie länger dauerndes Schlittschuhlaufen zu einem Anstieg des TSH-Werts um etwa 60 % sowie von FT4 und FT3 um % gegenüber dem Basalwert / 12 /. Personen > 65 J. haben häufiger Schilddrüsenfunktionsstörungen als die Jüngeren / 13 /. In den USA haben 11 % dieser Personen eine Hypothyreose und 2,5 % eine Hyperthyreose. Auf dem europäischen Festland sind die Hyperthyreosen bei alten Menschen häufiger als die Hypothyreosen. Ursache ist die Jodversorgung; so kommen in Jodmangelgebieten mehr Hyperthyreosen mit erniedrigtem TSH vor, während bei guter Jodversorgung die Hypothyreosen und erhöhtes TSH häufiger sind. Ursachen der Schilddrüsenfunktionsstörungen im Alter sollen sein / 14 /: Eine veränderte Neuroregulation, die zu einer verminderten Freisetzung von TRH führt. Somit sind die TSH-Werte oft niedrig-normal, auch die Bioaktivität von TSH soll vermindert sein. Der negative Rückkopplungsmechanismus reagiert empfindlicher auf zirkulierendes T4 und T3. Insgesamt resultiert folgende Kombination: Niedrig-normales bis niedriges TSH und FT3, normales FT4 und erhöhtes rt3. Während der SS führt die erhöhte Östrogenkonzentration zu einem Anstieg des Thyroxin-bindenden Globulins (TBG) um % bis zur 20. SSW. Die TBG-Erhöhung bewirkt den Anstieg von T4, weniger von T3 und einen Abfall von FT4. Der FT4-Abfall führt aber nicht zu einem Anstieg des TSH, sondern wird paradoxerweise von einem Abfall begleitet. Ursache ist der Anstieg von hcg, einem Glykoproteinhormon, das wie das TSH die gleiche α-kette hat und sich nur in der β-kette vom TSH unterscheidet. hcg und/oder eines seiner Bruchstücke haben eine Schilddrüsen-stimulierende Wirkung. Der Gipfel der hcg- und der Nadir der TSH-Konzentration sind etwa in der 10. SSW. Eine transiente Hyperthyreose im ersten Drittel der SS, bedingt durch eine unangemessen hohe hcg-sekretion, ist die häufigste Ursache der Hyperthyreose in der SS. Im Trimenon 2 und 3 nehmen die Konzentrationen von FT4 und FT3 kontinuierlich ab, bei FT3 um etwa 20 % von SSW 4 40 und bei FT4 um 40 %. Die Werte sind, wenn auch oft grenzwertig, meist noch im Referenzbereich. Die Kontrolle der Schilddrüsenfunktion in der SS sollte durch eine Interpretation des TSH gemeinsam mit dem FT4 erfolgen. Da der TSH-Wert im Mittel um 1 1,5 miu/l abfällt, ist FT4 oft hilfreich, wenn eine mangelnde Hypophysenfunktion vermutet wird. Die Jodid-Clearance der Schwangeren nimmt durch Erhöhung der GFR zu und der renale Jodidverlust und die mangelnde Versorgung des Feten führen zu einer Vergrößerung der Schilddrüse mit leichtem Abfall von FT4 und FT3 und einer TSH-Zunahme in Jodman gel gebieten. 1720

4 Schilddrüsenfunktion 30 Tabelle 30-1 Schilddrüsenfunktion bei physiologischen Zuständen (Fortsetzung) Zustand Schilddrüsenfunktion Zigarettenrauchen in der Schwangerschaft führt zu folgenden Veränderungen / 16 /: Anstieg der medianen TSH-Werte im ersten Trimenon von 1,02 auf 1,17 miu/l und im dritten Trimenon von 1,72 auf 1,90 miu/l, Abfall des FT3 von im ersten Trimenon 5,1 auf 4,9 pmol/l und im dritten Trimenon von 4,4 auf 4,1 pmol/l. Bei FT4 treten keine signifikanten Veränderungen auf. Bei Frauen mit subklinischer Hypothyreose oder mit Schilddrüsen-Autoantikörpern kommt es vermehrt zu Frühgeburten / 17 /. Die Konzentrationen der Schilddrüsenhormone und von TSH aus einer Schweizer Studie / 18 / und einer U.S.-Studie / 19 / sind in Tab angegeben. Die Diagnostik und Bewertung von Schilddrüsenstörungen in der Schwangerschaft und postpartal sind ausführlich in den American Thyroid Association Guidelines / 20 / abgehandelt. Tabelle 30-2 Adaptive Schilddrüsenfunktion bei extrathyreoidalen Erkrankungen Erkrankung Non-thyroidal illness (NTI), Low-T3 syndrome / / Lebererkrankungen / 24 / Nieren insuffizienz / 25 / Progressive systemische Sklerose Schilddrüsenfunktion Hungern, insbesondere der Entzug von Kohlenhydraten, scheint rasch die Dejodierung von T4 zu T3 zu inhibieren durch Hemmung der hepatogenen Typ-I-Dejodase. Somit wird vermindert T3 gebildet und die Serumkonzentration fällt ab bei simultanem Anstieg von reverse T3 (rt3). Patienten, die nur den T3-Abfall haben, zeigen klinisch die mildeste Form der NTI und nicht die Symptome einer Hypothyreose. Nimmt die Schwere der Erkrankung zu und oft die damit verbundene reduzierte Nahrungsaufnahme, kommt es zu einer komplexeren Störung, bei der häufig auch FT4 erniedrigt ist. Das TSH ist generell niedrig oder normal trotz niedriger Werte von FT3. Die NTI tritt mit hoher Prävalenz bei älteren Patienten mit Trauma oder postoperativ auf oder ist mit einer sympathetischen Reaktion verknüpft. Auch ist das der Fall bei psychiatrischen Patienten. T3 und FT3: Generell sind bei der NTI das T3 und FT3 erniedrigt, beide verhalten sich synchron, während rt3 normal oder erhöht ist. T4 und FT4: Das Serum-T4 ist in Abhängigkeit von der Schwere und Dauer der Krankheit erniedrigt. Bei einem akuten kurzzeitigen Trauma wie Hernienoperation oder kardialer Bypassoperation tritt keine Erniedrigung auf. Mit zunehmender Schwere des Traumas oder einer Infektion fällt T4 ab. So ist bei kritisch Kranken ein Absinken von T4 auf Konzentrationen < 40 µg/l (51 nmol/l) mit einem Mortalitätsrisiko bis zu 50 % behaftet und bei Werten < 20 µg/l (26 nmol/l) ist die Prognose sehr schlecht. Die Beurteilung von FT4 bei der NTI ist uneinheitlich und die schlechte Korrelation der Werte mit dem T4 bei kritisch Kranken scheinbar vom Verfahren der Bestimmung abhängig. TSH: Typischerweise ist die TSH-Konzentration vermindert, in der Regel aber nicht < 0,05 miu/l. Trotzdem ist der Wert inadäquat niedrig in Relation zum T3 und T4. Mit einem Drittgenerationsassay ist die Abgrenzung zur Hyperthyreose möglich, die mit Werten < 0,01 miu/l einhergeht. Ist TSH erhöht oder hochnormal, befindet sich der Patient wahrscheinlich in der Rekonvaleszenz der NTI. Akute Hepatitis: Die Konzentrationen von T4, FT4 und TBG sind erhöht. Zu Beginn der Erkrankung sind T3 und FT3 erniedrigt, rt3 ist erhöht. Leberzirrhose: Bei kompensierter Leberzirrhose ist TBG erhöht und fällt bei Dekompensation ab. Mit zunehmender Dekompensation nimmt die TBG-Synthese weiter ab und T4 und T3 sind erniedrigt. Das FT4 ist gewöhnlich normal, FT3 aber erniedrigt. Hypothyreose vermindert die glomeruläre Filtrationsrate (GFR), reduziert die Ausscheidung von freiem Wasser und verursacht einen Abfall der Na-Konzentration im Serum. Die erhöhte Konzentration von Schilddrüsenhormon steigert den renalen Plasmafluss und die GFR. Akute Niereninsuffizienz: Die Befunde der Schilddrüsenhormone sind vergleichbar denen bei NTI, aber das rt3 steigt nicht mit dem Abfall des T3 an. Chronische Niereninsuffizienz: Die Patienten haben im Vergleich zu Gesunden ein größeres Schilddrüsenvolumen und häufiger eine Struma. TSH ist normal oder leicht erhöht, aber die TSH- Antwort auf TRH ist abgeschwächt. Die Verminderung von FT3 ist die häufigste Störung und beruht auf einer peripheren Verminderung der Konversion von T4 zu T3, möglicherweise bedingt durch eine chronische metabolische Azidose. Bei Patienten mit Hämodialyse kann FT4 erhöht sein, resultierend aus einer Heparin-bedingten Hemmung der Bindung von T4 an sein Bindungsprotein. Nicht selten haben die Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz eine subklinische Hypothyreose. So betrug bei Patienten mit einer GFR über 90 [ml min 1 (1,73 m 2 ) 1 ] die Prävalenz einer Hypothyreose 7 %, bei denjenigen mit einer GFR unter 60 [ml min 1 (1,73 m 2 ) 1 ] aber 17,9 % / 26 /. Die Prävalenz der Hypothyreose ist bei Frauen höher als bei Männern und insbesondere bei denjenigen mit einem erhöhten Titer an Schilddrüsenantikörpern. Die Prävalenz der Hyperthyreose bei chronischer Niereninsuffizienz entspricht derjenigen der Normalbevölkerung. Die Prävalenz der Hypothyreose ist bei diesen Patienten erhöht / 27 /. Die Ursache ist unklar und beruht nicht allein auf einer Fibrosierung der Schilddrüse. 1721

5 30 Schilddrüsenfunktion Tabelle 30-2 Adaptive Schilddrüsenfunktion bei extrathyreoidalen Erkrankungen (Fortsetzung) Erkrankung Zentrale Hypothyreose / 28 / Zentrale Hyperthyreose / 29 / TSH-produzierende Adenome Schilddrüsenhormon- Resistenz (RTH) / 30 / Heparintherapie Schilddrüsenfunktion Die zentrale Hypothyreose wird durch Traumen, Tumoren, zentrale Irritationen und infiltrative Prozesse der Hypophyse bei Sarkoidose, Amyloidose und Hypophysitis verursacht. Sie stören die Hypophysenfunktion. Über 50 % der Fälle sind Tumor-bedingt. Eine seltene Ursache ist das Sheehan- Syndrom (postpartale Hypophysennekrose). Außerdem kommen als Ursachen in Betracht: Eine inaktivierende Mutation im TRH-Rezeptorgen oder eine Mutation im Gen, das TSH kodiert. Die Hemmung der TSH-Sekretion durch Medikamente wie Bexaroten bei der Lymphomtherapie. Labordiagnostik: Eine zentrale Hypothyreose wird vermutet, wenn das FT4 im Serum erniedrigt und das TSH niedrig, normal oder erhöht ist; erhöht aber inadäquat bezugnehmend der Erniedrigung von FT4. In einer Studie / 27 / waren 35 % der TSH-Werte erniedrigt, 41 % normal und 25 % erhöht. Eine Erklärung für die normalen oder erhöhten Werte ist die Sekretion von TSH mit verminderter biologischer Aktivität auf Grund einer veränderten Glykosilierung. Im Immunoassay zeigt das verändert glykosylierte TSH eine normale Immunreaktivität. Patienten mit zentraler Hypothyreose zeigen keinen diurnalen TSH-Rhythmus, und eine leichte zentrale Hypothyreose kann nur an einem Fehlen des nächtlichen TSH-Abfalls erkannt werden. Die Unterscheidung der zentralen Hypothyreose von der primären, letztere ist meist autoimmun bedingt (siehe Tab. 30-3), ist durch Bestimmung von Antikörpern gegen die thyreoidale Peroxidase (TPO-Ak) möglich, die bei autoimmuner Hypothyreose positiv sind, sowie durch den TRH-Test, bei dem es zu keiner ausreichenden TSH- Ausschüttung beim Hypopituitarismus kommt. Pathophysiologisch sind zwei Ursachen für die zentrale Hyperthyreose verantwortlich, TSH-produzierende Adenome der Hypophyse und die Schilddrüsenhormonresistenz. Von diesen produzieren 72 % TSH allein, 16 % zusätzlich hgh und 11 % zusätzlich Prolactin. Etwa 90 % sind Makroprolaktinome und 71 % haben eine supraselläre Ausdehnung oder Penetration in das umgebende Gewebe / 29 /. Patienten mit vorangegangener Radiojodtherapie oder Thyreoidektomie haben eine erhöhte Prävalenz für Makroadenome und eine Tumorinvasion. Klinik: Diese hängt vom sekretorischen Profil, der sekretorischen Potenz und der Größe des Adenoms ab. Wird nur TSH überschüssig sezerniert, steht die Hyperthyreose im Vordergrund und die Patienten haben eine diffuse Struma. Wird zusätzlich hgh gebildet, dominiert eher die Akromegalie und bei zusätzlicher Sekretion von Prolactin sind bei Frauen die Amenorrhoe und bei Männern sexuelles Unvermögen die wesentlichen Beschwerden. Für die Entwicklung der Struma soll die Bildung von TSH-Molekülen mit erhöhter biologischer Wirksamkeit verantwortlich sein. Labordiagnostik: FT4 und FT3 sind erhöht bei nicht supprimiertem oder gar erhöhtem TSH. Im TRH-Test kein entsprechender Anstieg der TSH-Konzentration. Ausgeschlossen werden müssen T4- Autoantikörper, die abhängig vom verwendeten Immunoassay eine Erhöhung von T4 vortäuschen können, sowie heterophile Antikörper und Anti-Maus-Antikörper, die ebenfalls in Abhängigkeit vom verwendeten Immunoassay die TSH-Bestimmung stören können. Die Resistance to thyroid hormone (RTH) ist ein seltenes autosomal dominant ererbtes Syndrom der verminderten Endorganantwort auf TSH. Die Inzidenz beträgt etwa 1 auf Lebendgeburten. Ursache ist eine von 122 bekannten Mutationen im thyreoidalen Hormonrezeptor-β- Gen TRHβ. Die Mutationen sind in der funktionell relevanten Domäne der T3-Bindungsstelle lokalisiert. Auf Grund der Resistenz bleibt der suppressive Effekt von T3 auf die TSH-Sekretion und die metabolische Wirkung auf die peripheren Gewebe aus. Etwa 45 Mutationen kommen in mehr als einer Familie vor. Unterschieden wird die generalisierte RTH (GRTH) von der partiellen Resistenz (PRTH), wobei die PRTH keine eigene Entität ist. Bei der GRTH sind alle Thyreoideaabhängigen Gewebe betroffen, bei der PRTH liegt vorwiegend eine Resistenz der Hypophyse und eine partielle Resistenz peripherer Gewebe für T3 vor. Die klinische Symptomatik umfasst das Nervensystem (Hyperaktivität, mangelnde Aufmerksamkeit), eine Struma, Tachykardie und verzögerte Knochenreife. Labordiagnostik: FT4 und FT3 sind erhöht bei normalem oder leicht erhöhtem TSH (gewöhnlich unter 10 miu/l), im TRH-Test starker TSH-Anstieg. Abgegrenzt werden müssen: TSH-sezernierende Hypophysentumoren: TSH > 10 miu/l, im TRH-Test kein Anstieg. Familiäre dysalbuminämische Hyperthyroxinämie: FT4 ist erhöht, aber FT3 erniedrigt. NTI, Medikamenteneinfluss (Amiodaron, Amphetamine): FT4 erhöht, FT3 normal/erniedrigt. T4 wird unter Heparintherapie von Bindeproteinen abgelöst. Deshalb kann FT4 bei Patienten mit schweren nichtthyreoidalen Erkrankungen und unter Heparintherapie erhöht sein und spiegelt somit die Stoffwechsellage nicht richtig wider. In diesem Falle sollten unter Berücksichtigung der klinischen Symptomatik weitere Untersuchungen erfolgen, wie T4, TSH, TRH-Test oder die TBG- Bestimmung. Zwischen letzter Heparingabe und der Blutentnahme zur Bestimmung der Schilddrüsenhormone sollte ein Intervall von 24 h liegen. 1722

6 Schilddrüsenfunktion 30 Tabelle 30-3 Primäre Schilddrüsenerkrankungen mit Hyperthyreose, Hypothyreose oder Euthyreose Erkrankung Primäre Hyperthyreose / 31 / Immunhyperthyreose (M. Basedow, Graves disease) Multinoduläre toxische Struma (MNTS) / 34 / Klinik und Labordiagnostik Die Hyperthyreose kann nosologisch in 12 Subtypen mit unterschiedlicher Ätiologie, klinischer Präsentation, Prognose und therapeutischem Erfolg eingeteilt werden. Nach einer Dänischen Studie beträgt die Inzidenz 81,6 auf Personen und Jahr. Bei den nachfolgend aufgeführten Hyperthyreosen ist der prozentuale Anteil des Subtyps an allen Hyperthyreosen in der Dänischen Bevölkerung angegeben / 32 /. Die Hyperthyreose ist ein hypermetaboler Zustand, der auf einer Vermehrung von Schilddrüsenhormon resultiert. Die Hyperthyreose kann resultieren aus: Einer Aktivierung der Synthese von T4 und T3 durch das Organ mit autonomer Freisetzung. Die Abgabe exzessiver Mengen von T4 und T3 aus den Speichern, beruhend auf einer autoimmunen, infektiösen, mechanischen oder chemischen Schädigung des Organs. Der extrathyreoidalen Bildung von T4 und T3 (Struma ovarii, metastasiertes differenziertes Schilddrüsenkarzinom) oder durch Beibringung von Schilddrüsenhormon (Factitious thyrotoxicosis). Die wichtigsten Hyperthyreosen sind die Immunhyperthyreose (M. Basedow, Graves disease), die toxische multinoduläre Struma und die subklinische Hyperthyreose. Insgesamt ist die Prävalenz der Hyperthyreose häufiger in Jodmangelgebieten als in Regionen mit genügendem Jodangebot. Das Spektrum variiert von asymptomatisch über die subklinische bis zur klinischen Hyperthyreose: Subklinische Hyperthyreose: Die Patienten sind asymptomatisch, TSH ist erniedrigt, FT4 und FT3 sind im Referenzbereich. Klinische Hyperthyreose: Die Patienten zeigen die typische hyperthyreote Symptomatik, TSH ist erniedrigt, FT4 oder FT3 oder beide sind erhöht. Thyreotoxische Krise: Ausgeprägte hyperthyreote Symptomatik, TSH ist erniedrigt, FT4 oder FT3 oder beide sind deutlich bis stark erhöht. Labordiagnostik: TSH ist der empfindlichste Test, in Abwesenheit eines Hypophysenadenoms spricht ein im Referenzbereich liegender TSH-Wert gegen eine Hyperthyreose. Bei einer klinischen Hyperthyreose sind in der Regel FT4 und FT3 erhöht und TSH unter 0,01 miu/l oder nicht messbar. Bei milder Hyperthyreose ist TSH unter 0,01 miu/l, FT4 normal und nur FT3 erhöht. Es handelt sich um eine T-Zell-vermittelte Immunreaktion unklarer Genese mit der Bildung von Autoantikörpern, die sich gegen den TSH-Rezeptor (TR) richten. Es werden den TSH-Rezeptor stimulierende Antikörper gebildet. Die Folge ist eine ungebremste Stimulation der Thyreozyten mit vermehrter Sekretion von Schilddrüsenhormon und eine Vergrößerung des Organs. Genetische Faktoren sollen zu 79 % und Umweltfaktoren zu 21 % für die Prädisposition einer autoimmunen Hyperthyreose verantwortlich sein. Häufige HLA-Haplotypen sind A1, B8 und DR3 / 33 /. Daneben spielen Geschlecht, Alter, Zigarettenrauchen, die Jodaufnahme und Medikamente eine Rolle. Eine Immunhyperthyreose, bei der zusätzlich eine endokrine Orbitopathie vorliegt, wird als M. Basedow (engl. Sprachgebrauch Grave s disease) bezeichnet (siehe weiterführend ). Die Inzidenz der Immunhyperthyreose beträgt, abhängig von der Region, pro Einwohner und ist beim weiblichen Geschlecht 5 10-mal häufiger als beim männlichen / 31 /. Die Inzidenz nimmt mit dem Alter zu, ist bei Kindern niedrig und zeigt einen Gipfel in der Adoleszenz. Bei Erwachsenen tritt der M. Basedow gehäuft im Alter von Jahren auf. Der Anteil der Immunhyperthyreose an allen Hyperthyreosen beträgt 37,6 %. Klinik: Die Schwere der klinischen Symptomatik wird vom Hormonüberschuss und dem da mit verbundenen metabolischen Status bestimmt. Zwei weitere, die klinische Symptomatik bestimmende Faktoren, sind das Alter des Patienten und die Gruppe gleichzeitig eingesetzter Medikamente. Beim alten Menschen wirkt sich der hypermetabole Status bei weitem nicht so gravierend aus wie beim jungen. α-adrenerge Medikamente und Tranquilizer können die hypermetabole Symptomatik überdecken. Typische Symptome sind Tachykardie, Schweißneigung, Nervosität, Diarrhoe, diffuse Vergrößerung der Schilddrüse, Gewichtsverlust, Oligomenorrhoe und Anovulation, Myopathie, Oph thalmopathie und episotische Angstphasen. Labordiagnostik: TSH unter 0,01 miu/l, FT4 und/oder FT3 erhöht, TR-Ak zu > 95 % oberhalb des Referenzbereichs, Anti-Tg und Anti-TPO bei der Mehrzahl der Patienten erhöht. Die MNTS ist die häufigste Ursache der Hyperthyreose. Sie beruht auf einer diffusen Freisetzung von Schilddrüsenhormon aus multiplen autonom funktionierenden thyreogenen Knoten. Die Prävalenz der MNTS ist häufiger in Jodmangelgebieten und in der älteren Bevölkerung. Sie entwickelt sich über Jahre und hat typischerweise eine mildere Symptomatik als die Immunhyperthyreose. Der Anteil der MNTS an allen Hyperthyreosen beträgt 44,1 %. Entwicklung MNTS: Ursache der MNTS ist zu > 90 % der Jodmangel. Über 15 % der Weltbevölkerung leben in Jodmangelgebieten und 4 5 % haben eine Jodmangel-bedingte Struma / 35 /. Der Schweregrad der Strumaendemie wird auf Grund der Jodausscheidung in drei Grade eingeteilt (Tab. 30-5). Unter Jodmangel und dem Einfluss strumigener Substanzen kommt es zu einer Sollwertverstellung mit Stimulation des Wachstums der Schilddrüse. Die Zunahme des Organs beruht 1723

7 30 Schilddrüsenfunktion Tabelle 30-3 Primäre Schilddrüsenerkrankungen mit Hyperthyreose, Hypothyreose oder Euthyreose (Forts.) Erkrankung Mixed-type hyperthyreosis Solitäres toxisches Adenom (STA) Subakute Thyreoiditis (SAT) Postpartale Hyperthyreose Amiodaron-assoziierte Hyperthyreose Radiojod-assoziierte Hyperthyreose Lithium-assoziierte Hyperthyreose Manipulations-Thyreoiditis Hyperthyreose in der Schwangerschaft Klinik und Labordiagnostik vorwiegend auf einer Vergrößerung der Schilddrüsenzellen, weniger auf deren Vermehrung. Die MNTS stellt das Endstadium in der Entwicklung der Struma dar. Im angelsächsischen Sprachgebrauch wird diese Erkrankung auch als Plummer s disease bezeichnet. Toxische Knoten beruhen auf monoklonaler Vermehrung von Thyreozyten. Die Thyreozyten der Knoten haben eine vermehrte Kapazität der Jodidaufnahme und der Hormonbildung, unabhängig vom TSH. Die autonome Hormonproduktion wird von somatisch aktivierten, die follikulären Zellaktivitäten regulierenden Genmutationen, verursacht. Verantwortlich ist z. B. eine Mutation der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren. So lässt z. B. die Mutation im Gen des Gs alpha-proteins dieses chronisch in der An-Position (siehe Abb ), woraus eine kontinuierliche Aktivierung des camp-wegs und ein TSH-unabhängiges Follikelwachstum mit Überfunktion resultieren. Die Schilddrüsenhormonbildung kann sich progredient über viele Jahre von der subklinischen bis zur klinischen Hyperthyreose entwickeln. Die gemischte Hyperthyreose ist eine Kombination aus szintigraphisch festgestellter MNTS und erhöhter Konzentration von TSH-Rezeptor Antikörpern (TR-Ab). Der Anteil des gemischten Typs an allen Hyperthyreosen beträgt 5,4 %. Es handelt sich um einen toxische Knoten, der vermehrt TcO 4 anreichert, in Kombination mit der verminderten oder fehlenden Anreicherung der Umgebung. Etwa 5 % der solitären Knoten zeigen szintigraphisch eine Überfunktion und werden dann als autonomes toxisches Adenom bezeichnet. Von diesen Patienten sind 25 % hyperthyreot, wobei junge Patienten und solche mit einem Knoten unter 2,5 cm Durchmesser nahezu immer euthyreot sind. Der Knoten bildet Schilddrüsenhormon in der Abwesenheit von TSH und TR-Ab. Aktivierende Mutationen in den Genen die den TRH-Rezeptor, die α-untereinheit des stimulierenden G-Proteins (G s α) oder beide kodieren bewirken eine unkontrollierte Signalgebung über den cyclischen AMP-Weg. Das führt zu einer Proliferation und einem Wachstumsvorteil der stimulierten Zellen und zur vermehrten Bildung von Schilddrüsenhormon. Der Anteil des STA an allen Hyperthyreosen beträgt 5,7 %. Die SAT, auch als Thyreoiditis de Quervain bezeichnet, ist die häufigste Ursache einer schmerzhaften Schilddrüse. Sie tritt gehäuft im Alter von J. auf und ist bei Frauen viermal häufiger als bei Männern. Es besteht eine weiche Struma, etwa die Hälfte der Patienten hat eine transiente Hyperthyreose, durch vermehrten Austritt von Schilddrüsenhormon aus geschädigten Follikeln. Anamnestisch besteht kein Hinweis der exzessiven Jodaufnahme (Amiodaron, Kontrastmittel) oder einer Medikation (Amiodaron, Lithium, Zytokine). Es handelt sich um einen viralen oder postviralen Prozess, vielfach verursacht durch Coxsackieviren. Oft ist der Erkrankung ein viraler Infekt des oberen Respirationstrakts vorausgegangen. Die Patienten haben Schmerzen, die in einer Region der Schilddrüse beginnen und sich dann in den nächsten Tagen auf das gesamte Organ ausdehnen. Histologisch liegt eine Infiltration mit vielkernigen Riesenzellen, Granulozyten und auch Lymphozyten vor. Die Symptome der Hyperthyreose sind nur transient. Mindesten zwei der drei SAT-Kriterien müssen erfüllt sein: Geringe oder keine TcO 4 -Aufnahme, keine Schilddrüsenknoten, erhöhte Blutsenkungsreaktion (BSR) oder Nackenschmerz. Der Anteil der SAT an allen Hyperthyreosen beträgt 2,3 % Labordiagnostik: Erhöhung der BSR über 50, oft sogar über 100 mm/h, leichte Leukozytose und Anämie, Assoziation mit HLA-B35, FT4 nicht höher als das Doppelte des oberen Referenzbereichswerts, TSH vermindert. Leicht erhöhte Konzentration von TPO-Ak und Tg-Ak möglich. Klinisch vorliegende Hyperthyreose innerhalb eines Jahres nach der Entbindung. Sind die TR-Ab negativ oder wurden nicht gemessen, handelt es sich per definitionem um eine postpartale Hyperthyreose. Sind die TR-Ab positiv oder waren es vor der Schwangerschaft, so liegt eine Immunhyperthyreose vor. Der Anteil der postpartalen Hyperthyreosen an allen Hyperthyreosen beträgt 2,2 %. Siehe auch die Abschnitte Hyperthyreose in der Schwangerschaft und postpartale Thyreoiditis. Die Amiodaron-assoziierte Hyprthyreose tritt innerhalb eines Jahres nach Beginn der Therapie auf. Der Anteil dieser Hyperthyreosen an allen Hyperthyreosen beträgt 0,8 %. Transiente Hyperthyreose, die sich innerhalb eines Monats nach Radiojodtherapie einer euthyreoten Struma ausbildet. Der Anteil dieser Hyperthyreosen an allen Hyperthyreosen beträgt 0,7 %. Klinische Hyperthyreose die sich kürzlich oder innerhalb von 12 Monaten nach Therapiebeginn der Hyperthyreose entwickelt. Der Anteil an allen Hyperthyreosen beträgt 0,7 %. Transiente Hyperthyreose, die kurz nach Manipulation (Operation an Schilddrüse oder Nebenschilddrüsen) vorkommt. Der Anteil an allen Hyperthyreosen beträgt 0,7 %. Die Hyperthyreose in der Schwangerschaft kommt bei hyperthyreoten Frauen vor die schwanger werden, oder die Schwangerschaft tritt während einer in medikamentöser Behandlung befindlichen Hyperthyreose auf. Seltener kommt die Immunhyperthyreose erstmalig bei einer Schwangerschaft vor. Am häufigsten tritt das Rezidiv einer Hyperthyreose post partum auf. Der M. Basedow ist die häufigste Schwangerschafts-Hyperthyreose, seltener ist die noduläre Struma. In Betracht gezogen 1724

8 Schilddrüsenfunktion 30 Tabelle 30-3 Primäre Schilddrüsenerkrankungen mit Hyperthyreose, Hypothyreose oder Euthyreose (Forts.) Erkrankung Immunhyperthyreose in der Schwangerschaft / 31, 36 / Biochemische Hyperthyreose / 31 / Thyreotoxische Krise / 37 / Subklinische Hyperthyreose (SH) / 31, 36 / Manifeste Hypothyreose Neonatale Hypothyreose / 39 / Klinik und Labordiagnostik werden müssen die hcg-produzierende Mole und das Chorionkarzinom, bzw. die biochemische Hyperthyreose. Besteht eine Immunhyperthyreose in der Schwangerschaft, ist das Risiko für Präeklampsie, Fehlgeburt, Plazentainsuffizienz und Frühgeburt erhöht. Auch ist die Hyperthyreose progressiv. Egal, ob es sich um eine neu aufgetretene Hyperthyreose oder eine operativ, medikamentös oder Strahlentherapeutisch behandelte Immunhyperthyreose handelt, liegen bei der Schwangeren immer TR-Ak vor. Diese passieren die Plazenta und der Fetus läuft die Gefahr eine transiente Hyperthyreose zu erleiden, die noch in die ersten 6 Lebensmonate reichen kann, bis die mütterlichen Antikörper eliminiert sind. Erst wenn ab der SSW die fetale Schilddrüse beginnt Hormon zu bilden haben die TR-Ak eine Bedeutung. Die Schilddrüse beginnt durch die Stimulation graduell zu wachsen und der Fetus wird ab einem bestimmten Zeitpunkt hyperthyreot. Hat die Schwangere im letzten Trimenon eine hohe Konzentration an TR-Ak ist das der Hinweis auf eine neonatale Hyperthyreose. Beim Neugeborenen ist die TSH-Sekretion supprimiert und mit zunehmender Elimination der TR-Ak kann die neonatale Hyperthyreose in eine sekundäre Hypothyreose übergehen, bis eine reguläre TSH-Sekretion wieder hergestellt ist. Labordiagnostik: Bestimmung von TSH, FT4 und FT3 unter Anwendung der Trimenon-spezifischen Referenzwerte (Tab. 30-4). Die TSH-Werte können im ersten Trimenon niedriger sein als bei Nichtschwangeren, bedingt durch hohe Konzentrationen von hcg. Diese Form der Hyperthyreose ist generell asymptomatisch und hat keinen Nachteil auf den Ausgang der Schwangerschaft. Messbar ist eine transiente Suppression von TSH im ersten Trimenon die wahrscheinlich durch hohe hcg-werte in der Frühschwangerschaft bedingt ist. Von der schweren Hyperthyreose zur thyreotoxischen Krise ist der Übergang fließend. Sie entwickelt sich aus einer Immunhyperthyreose, einer MNTS oder einem toxischen Adenom. In etwa einem Drittel der Fälle besteht eine nachweisbare Jodkontamination. Klinische Symptome sind Tachykardie, Hyperthermie und Wärmeintoleranz, Unruhe, Tremor und Gewichtsabnahme. Labordiagnostik: TSH unter 0,01 miu/l, ein normales TSH schließt die thyreotoxische Krise aus, nicht aber ein normales FT4 oder FT3. Weiterhin bestehen: Leichte Leukozytose, CRP-Erhöhung, leichte Hyperglykämie; die Aminotransferasen, CK und AP sind in über 50 % der Fälle erhöht. Die SH ist ein Zustand mit isolierter Erniedrigung der TSH-Konzentration bei im Referenzbereich liegenden Konzentrationen von FT4 und FT3. Ätiologisch, in Kombination mit anderen Ursachen, kommen solitäre autonome Knoten, leichte Formen der Immunhyperthyreose, eine Thyreoiditis in Frage. Es ist wichtig zu dokumentieren, dass es sich um ein persistierendes Problem handelt, deshalb ist die Bestimmung des TSH nach 3 6 Monaten zu wiederholen. Denn insbesondere die Patienten mit subnormalen TSH-Werten (über 0,05 miu/l) neigen zur spontanen Remission. Das ist besonders der Fall bei Patienten mit M. Basedow, weniger bei denjenigen mit autonomen Knoten. Da es sich bei der SH um eine milde Form der Hyperthyreose handelt, sind schädliche Wirkungen auf das kardiovaskuläre System (2,8-fach höhere Häufigkeit des Vorhofflimmerns bei über 60 jährigen) und das Skelettsystem zu erwarten. Es wird deshalb empfohlen / 31 / Personen 65 J. mit TSH-Werten unterhalb des Referenzbereichs so zu behandeln wie jüngere SH-Patienten mit Risikofaktoren (kardiovaskuläre Morbidität, Osteoporose) und/oder hyperthyreoten Symptomen. Etwa 99 % der Hypothyreosen sind primär bedingt und kommen mit und ohne Struma vor. Hypothyreosen haben vorwiegend eine autoimmune oder iatrogener Genese, sind kongenital bedingt oder beruhen auf einem Jodmangel. Eine Verminderung des aktiven Schilddrüsengewebes kann entzündlicher Natur sein oder aus einer operativen Behandlung, Strahlentherapie oder Behandlung mit strumigenen Substanzen resultieren. Weltweit ist der Jodmangel und in Nicht-Jodmangelgebieten die autoimmune Thyreoiditis die Ursache der Hypothyreose. Die Hypothyreose tritt gehäuft im Alter auf, so haben etwa 1 % der Personen über 60 J. in Deutschland eine Hypothyreose. Die neonatale Hypothyreose hat eine Inzidenz von 1 auf Neugeborene. Das Verhältnis weib - lich/männlich ist 2 : 1. Die unbehandelte neonatale Hypothyreose führt zur mentalen Retardierung und zu retardiertem Wachstum. Da eine sofortige Behandlung des Neugeborenen mit Schilddrüsenhormon erforderlich ist, erfolgt die Diagnosestellung in den ersten Lebenstagen. Ursache ist zu 85 % eine Dysgenese der Schilddrüse und zu 15 % ist diese zentral bedingt (hypophysärhypothalamisch). Bei den Dysgenesefällen ist zu % die Schilddrüse ektop gelagert und zu % besteht eine Athyreose. Für das neonatale Hypothyreose-Screening werden weltweit zwei Prinzipien verfolgt: In Europa und Japan wird in den ersten Lebenstagen die TSH-Bestimmung als primärer Test durchgeführt und FT4 (T4) als Bestätigungstest, wenn der TSH-Wert zweifelhaft ist. In den USA und Kanada wird primär T4 (FT4) bestimmt, der Grenzwert liegt an der 10. Perzentile Gesunder und bei niedrigerer Konzentration erfolgt als Bestätigungstest die TSH-Bestimmung. 1725

9 30 Schilddrüsenfunktion Tabelle 30-3 Primäre Schilddrüsenerkrankungen mit Hyperthyreose, Hypothyreose oder Euthyreose (Forts.) Erkrankung Subklinische Hypothyreose (SKH) / 36 / Thyreoiditis / 41 / Suppurative Thyreoiditis Subakute lymphozytäre Thyreoiditis Autoimmune Thyreoiditis (AIT) / 42 / Klinik und Labordiagnostik Eine normale Entwicklung zeigen 90 % der Kinder, die im neonatalen Screening als auffällig dia - gnostiziert werden. Es besteht kein Entwicklungsunterschied zwischen moderaten und schweren Fällen, wenn die Behandlung innerhalb der ersten beiden Lebenswochen durch Substitution mit einer L-Thyroxindosis von µg/kg/tag begonnen wird. Ursachen für eine negative Entwicklung trotz Behandlung sind ein zu später Therapiebeginn, eine unzureichende Anfangsdosierung, eine schlechte therapeutische Compliance und ein ungünstiges sozio öko no mi sches Milieu. Die SKH ist ein Zustand mit milder bis moderater Verminderung der Schilddrüsenfunktion und durch normale Konzentrationen von FT4 und FT3 bei erhöhtem TSH charakterisiert. Unterschieden werden milde Formen mit TSH-Werten von 4,5 10 miu/l von moderaten mit TSH-Werten von über 10 miu/l. Die Patienten sind asymptomatisch, die Prävalenz der SKH beträgt 4 10 %. Die Ätiologie der SKH ist die gleiche wie bei der manifesten Hypothyreose und häufig liegt eine chronisch lymphozytäre Thyreoiditis vor. Die klinische Signifikanz der SKH umfasst drei Risiken: Die Progression zur manifesten Hypothyreose, kardiale Wirkungen und psychiatrische und kognitive Anomalien. Die wesentlichste kardiale Störung bei SKH ist eine verminderte linksventrikuläre Funktion, bedingt durch eine verlangsamte kardiale Relaxation und reduzierte ventrikuläre Füllung. Labordiagnostik: Bis zu 75 % der Patienten mit subklinischer Hypothyreose haben TSH-Werte von 5 10 miu/l, der Rest darüber. TPO-Ak haben % in Abhängigkeit von der Höhe des TSH- Werts, dem Alter und dem Geschlecht. Bei TSH-Werten über 10 miu/l werden zu 80 % TPO-Ak nachgewiesen / 40 /. Nach dem United Kingdom Consensus Statement wird eine Behandlung mit Schilddrüsenhormon empfohlen, wenn der TSH-Wert über 10 miu/l beträgt oder eine erhöhte TPO-Ak-Konzentration vorliegt. Die Thyreoiditis ist eine Inflammation der Schilddrüse unterschiedlicher Ätiologie. Sie kann mit einer normalen, verminderten oder erhöhten Schilddrüsenfunktion einhergehen. Die Differenzierung erfolgt anhand des klinischen Bildes, der Geschwindigkeit des Auftretens klinischer Symptome, der Familienanamnese und den Prodromi. Die klinische Einteilung der Thyreoiditis basiert auf dem Beginn und der Dauer der Erkrankung. Unterschieden werden die akute, subakute, chronische und die post partum-thyreoiditis. Eine akute, meist bakteriell bedingte seltene Thyreoiditis, die bei jungen Menschen vom Sinus piriformis, einem Überrest der vierten Schlundtasche, die den Oropharynx mit der Schilddrüse verbindet, ausgeht. Die Erreger sind häufig Staphylokokken, Streptokokken oder Pneumokokken. Auch kann die Infektion aus der Umgebung über den Blutweg oder die Lymphwege kommen. Betroffen sind bevorzugt Patienten mit präexistenter Schilddrüsenerkrankung und immunkompromittierte Patienten. Meist präsentieren sich die Patienten mit akutem unilateralem vorderem Nackenschmerz, mit Fieber, Dysphagie und Dysphonie. Labordiagnostik: Erhöhte Blutsenkungsreaktion, Leukozytose mit Linksverschiebung. Die Entzündungsreaktion kann eine Hyperthyreose verursachen durch Freisetzung von gespeichertem Schilddrüsenhormon in die Zirkulation. Diese Thyreoiditisform gehört zum Spektrum der autoimmunen Thyreoiditiden und hat einen Anteil von 1 25 % an den Hyperthyreosen. Die lymphozytäre Thyreoiditis ähnelt in ihrer Pathologie der Hashimoto-Thyreoiditis, hat aber im Vergleich zu dieser viel weniger lymphozytäre Keimzentren und keine oder nur eine geringe Fibrose. Zu % haben die Patienten eine leichte Struma und ein Teil eine milde Hyperthyreose, die oft nur mehrere Monate dauert. Labordiagnostik: Leichte Erhöhung von FT4 oder FT3, 60 % der Patienten haben TPO-Ak und Tg-Ak in niedriger Konzentration, Assoziation mit HLA-DR3 und HLA-DR5. Die AIT vom Hashimoto-Typ ist die häufigste Autoimmunerkrankung der Schilddrüse. Frauen sind häufiger betroffen als Männer. Unterschieden werden die strumöse Hashimoto Thyreoiditis und die atrophische Thyreoiditis. Der strumöse Typ ist die hypertrophe Form und wird häufig bei Kindern und Jugendlichen diagnostiziert. Wesentliche Charakteristika sind Struma, lymphozytäre Infiltration des Organs, Unterfunktion und die Präsenz von zirkulierenden Antikörpern gegen Schilddrüsenantigene. Es handelt sich um eine Autoimmunerkrankung mit einer zellulären und humoralen Immunreaktion gegen die thyreoidale Peroxidase (TPO). Der strumöse Typ ist nicht nur durch die lymphozytäre Infiltration geprägt, sondern auch das Neuwachstum der T-Zell-zytotoxisch zerstörten Schilddrüsenfollikel. Nicht selten geht die hypertrophe AIT in die atrophische Verlaufsform über. Dabei kommt es zum bindegewebigen Umbau der Schilddrüse mit gummiharter Struma und hohen Konzentrationen von TPO-Ak und Tg-Ak. Jedoch gibt es abweichend von diesem Prototyp viele Variationen mit Subtypen, bei denen die Antikörper an den TSH-Rezeptor binden und dessen Funktion hemmen. Es kommt zu keiner Gewebsdestruktion, aber zu einer deutlichen Hypothyreose. Bei anderen Subtypen bleibt die Funktion erhalten, aber es liegt eine deutliche Struma vor. 1726

10 Schilddrüsenfunktion 30 Tabelle 30-3 Primäre Schilddrüsenerkrankungen mit Hyperthyreose, Hypothyreose oder Euthyreose (Forts.) Erkrankung Postpartale Thyreoiditis / 39 / Schilddrüsenkarzinom Klinik und Labordiagnostik Gewöhnlich beginnt die Erkrankung in der frühen Phase mit einer leichten lymphozytären Infiltration der Schilddrüse, die häufig nicht erkannt wird. Die Patienten sind euthyreot. Es folgt dann, häufig bei Frauen ab dem Alter von 40 J., eine dichte lymphoide Infiltration mit zunehmender destruktiver Thyreoiditis. Danach folgt als letzte Phase die Fibrosierung und plasmazelluläre Infiltration. Klinisch bestimmt die Hypothyreose im fortgeschrittenen Stadium das Bild. Labordiagnostik: TSH, FT4- und FT3-Konzentration sind vom Stadium abhängig. Bei klinischen Symptomen ist TSH meist erhöht, FT4 und FT3 am unteren Referenzbereichswert oder leicht erniedrigt, TPO-Ak und Tg-Ak haben eine hohe Konzentration (siehe auch Tab ), es besteht eine Assoziation mit HLA-DR3. Die postpartale Thyreoiditis ist eine häufige endokrinologische Erkrankung, da sie bei 5 10 % aller Schwangerschaften vorkommt. Es handelt sich um eine Autoimmunerkrankung, worauf eine Assoziation zu HLA DR 3,4,5, eine Zugehörigkeit der auftretenden Antikörper zur IgG 1 -Subklasse, eine Komplementaktivierung und T-Zellveränderungen hinweisen / 43 /. Folgende Kriterien müssen zur Diagnose einer postpartalen Thyreoiditis erfüllt sein: Anamnese über veränderte Schilddrüsenhormonwerte vor oder während der Schwangerschaft. Ein dokumentierter abnormaler TSH-Wert (erhöht oder erniedrigt) im 1. Jahr nach Entbindung. Es dürfen TSH-Rezeptorantikörper nicht positiv sein (Ausschluss einer Immunhyperthyreose) und keine toxisch noduläre Hyperthyreose vorliegen. Die klassische Form der postpartalen Thyreoiditis, die nur bei 26 % der Fälle gefunden wird, beginnt mit einer transienten Hyperthyreose 1 6 Monate post partum. Danach folgt eine hypothyreote Phase, die bis zu 1 Jahr dauern kann, ab Monat 9 12 Rückkehr zur Euthyreose (Abb. 30-3). Bei 371 Fällen in 13 Studien hatten 43 % eine Hypothyreose ohne vorangehende Hyperthyreose und 32 % eine Hyperthyreose ohne nachfolgende Hypothyreose. Bei Typ-1-Diabetikerinnen beträgt die Inzidenz der postpartalen Thyreoiditis 25 %. Eine hohe Inzidenz haben auch Frauen, die nach einer vorangegangenen Schwangerschaft eine postpartale Thyreoiditis hatten. In der hyperthyreoten Phase entwickeln die Frauen der primären Hyperthyreose vergleichbare Symptome wie Wärmeintoleranz, Nervosität, Palpitationen. Etwa 10 % haben postpartale Depressionen. Ein geringer Teil der Frauen bleibt hypothyreot. Labordiagnostik: Bei symptomatischen Frauen, bei Diabetes Typ 1 und bei anamnestischer postpostpartaler Thyreoditis wird ein Screening empfohlen. Gemessen wird TSH. Bei Schwangeren die im ersten Trimenon eine erhöhte Konzentration von Antikörpern gegen Thyreoperoxidase (TPO)- Ak haben, ist das Risiko einer postpartum Thyreoiditis 27-fach höher als bei Antikörper negativen Schwangeren / 31 /. Das Schilddrüsenkarzinom hat einen Anteil von 1,6 % an den neu diagnostizierten Karzinomen und bei Personen unter 20 J. von 3,6 %. Das Verhältnis Frauen zu Männer ist 3:1. Die Einteilung erfolgt nach dem zellulären Ursprung des Krebses in: Differenzierte Karzinome wie das papilläre und follikuläre Karzinom. Maligne und benigne follikuläre Zellen produzieren Thyreoglobulin (Tg), das im Blut gemessen werden kann / 44 /. Da keine anderen Gewebe Tg bilden, sind Tg-Konzentrationen ab einer Konzentration von 75 μg/l ein spezifischer Marker für das follikuläre und papilläre Karzinom (siehe auch Beitrag 28.19). Nichtdifferenzierte Karzinome wie das medulläre und das anaplastische Karzinom / 45 /. Das medulläre Schilddrüsenkarzinom (Medullary thyroid carcinoma, MTC) auch C-Zellkarzinom genannt, macht 3 10 % aller malignen Schilddrüsentumoren aus. Es tritt zu 75 % sporadisch und zu 25 % familiär im Rahmen einer multiplen endokrinen Neoplasie Typ A (MEN 2A; MTC, Hyperparathyreoidismus, Phäochromozytom), einer MEN 2B (MTC, Phäochromozytom, Schleimhautneurinome, Ganglioneuromatose, marfanoider Habitus) und als familiäres MTC ohne Beteiligung weiterer Organe auf. Die C-Zellen des MTC produzieren Calcitonin, und der Übergang der C-Zellhyperplasie in ein Mikrokarzinom kann durch einen Anstieg des Serumcalcitonins im Pentagastrin-Test in einem Teil der Fälle erkannt werden (siehe auch Beitrag 28.8). Tabelle 30-4 Referenzbereiche von TSH (miu/l) und Schilddrüsenhormonen in der Schwangerschaft nach einer Schweizer-Studie / 18 / und einer U.S.-Studie / 19 /. Angabe von FT4 und FT3 in ng/l (pmol/l). Parameter 1. Trimenon 2. Trimenon 3. Trimenon TSH (miu/l) / 18 / 0,088 2,83 0,200 2,79 0,307 2,90 FT4 / 18 / 8,18 14,20 (10,53 14,20) 7,40 12,18 (9,53 15,68) 6,70 10,57 (8,63 13,61) FT3 / 18 / 2,29 4,04 (3,52 6,22) 2,21 3,75 (3,41 5,78) 2,16 3,63 (3.33 5,59) TSH (miu/l) / 19 / 0,13 4,15 0,36 3,77 FT4 / 19 / 7,9 13,8 (10,16 17,76) 7,1 12,6 (9,13 16,21) Angabe der Perzentilen 2,5 und 97,5 bei Lit. / 18 / und der Perzentilen 5 und 98 bei Lit. / 19 /. 1727

11 30 Schilddrüsenfunktion Tabelle 30-5 Schweregrade der Strumaendemie / 50 / Grad Endemische Strumapopulation I Jodausscheidung > 44,6 nmol/mmol Creatinin/24 h; normale psychische und mentale Entwicklung II Hyperthyreote Phase 1 6 Monate Hypothyreote Phase 2 8 Monate Referenzbereich Erholung Abbildung 30-3 Typischer Verlauf von T4 und T3 (unterbrochene Linien) und TSH (solide Linie) bei postpartaler Thyreoiditis. Mit freundlicher Genehmigung nach Lit. / 49 /; modifiziert. Prinzipiell können Störungen der Schilddrüsenfunktion in Erscheinung treten in Form: Der thyreogenen Überproduktion von T4 oder vermehrten Konversion von T4 zu T3 in den Geweben; im Serum ist FT4 und/oder FT3 erhöht (Hyperthyreose). Der verminderten thyreogenen Bildung von T4. Die Konzentration von FT3 und/oder FT4 im Serum ist erniedrigt (Hypothyreose). Einer ungenügenden Konversion von T4 zu T3 in den Geweben (low T3-Syndrom) bei extrathyreoidalen schweren Allgemeinkrankheiten. Im Serum ist FT4 normal und FT3 vermindert oder niedrig-normal. Ausnahmen, die beachtet werden müssen sind: Bei Patienten, die neben einer Hyperthyreose auch noch eine systemische Erkrankung haben, kommt es trotz deutlicher FT4-Erhöhung durch ein low T3-Syndrom zu keinem adäquaten FT3-Anstieg. Bei normaler oder verminderter thyreogener T4- Synthese kann die Konversion von T4 zu T3 gesteigert sein; im Serum ist FT4 erniedrigt oder niedrig-normal und FT3 normal oder an der oberen Referenzbereichsgrenze. Diese Situation kann temporär der Fall nach Hyperthyreose sein. Auf Grund einer persistierenden Aktivierung der T4-Dejodinase bleibt die zuvor vorhandene verstärkte Konversion von T4 zu T3 bestehen (Hyperkonversions-Hyperthyreose) Diagnostik von Schilddrüsenerkrankungen Die Auswahl adäquater Untersuchungen zum Nachweis einer Schilddrüsenerkrankung bei symptomatischen Patienten oder zur Beurteilung der Stoffwechselfunktion der Schilddrüsenhormone bei extrathyreoidaler Erkrankung erlaubt bei der Mehrzahl der Patienten Jodausscheidung 44,6 22,3 nmol/mmol Creatinin/ 24 h; Hypothyreoserisiko, aber kein Kretinismus- Risiko III Jodausscheidung < 22,3 nmol/mmol Creatinin/24 h; erhebliches endemisches Kretinismus-Risiko Tabelle 30-6 Empfehlungen zum diagnostischen Vorgehen bei Verdacht auf Schilddrüsenerkrankungen obligate Erstuntersuchungen; nach Lit. / 48 / Erkrankung Struma mit euthyreoter Stoffwechsellage Schilddrüsenautonomie Immun- Hyperthyreose Hypothyreose und Autoimmunthyreoiditis Empfehlung Schilddrüsensonographie. Bestätigung einer euthyreoten Stoffwechsellage durch die Bestimmung von TSH, eventuell ergänzt durch FT4 und T3 (FT3). Bestimmung von TSH, eventuell ergänzt durch FT4 und T3 (FT3) zur Prüfung der Schilddrüsenstoffwechsellage. Bei TSH-Konzentrationen 0,4 miu/l ist in jedem Fall die Be stimmung von FT4 und T3 (FT3) erforderlich, um eine manifeste Hyperthyre ose nachzuweisen oder auszuschließen. Schilddrüsensonographie, Schilddrüsenszintigraphie mit TcO 4. Bestimmung von FT4 und T3 (FT3) zur Bestätigung einer hyperthyreoten Stoffwechsellage. Schilddrüsensonographie. Die GGT und ALT sowie ein Blutbild sollten vor Beginn einer anti thyreoidalen Therapie bestimmt werden. Bestimmung von TSH, evtl. ergänzt durch FT4. Bei einer TSH-Konzentration > 4 miu/l muss FT4 bestimmt werden, damit eine manifeste Hypothyreose nachgewiesen oder ausgeschlossen werden kann. Schilddrüsensonographie. eine Diagnosestellung. Die Auswahl ist von der klinischen Untersuchung und der Fragestellung abhängig. Unterschieden werden Untersuchungen zur Beurteilung des Schilddrüsenstatus, der hypothalamischhypophysären-thyreoidalen Achse und zur Abklärung der Schilddrüsenerkrankung. Tests zur Beurteilung des Schilddrüsenstatus: Thyroxin (T4); wird meist als freies T4 (FT4) bestimmt. Trijodthyronin (T3); wird als totales oder meist als freies T3 (FT3) bestimmt. Untersuchungen zur Beurteilung der hypothalamischhypophysären-thyreoidalen Achse: Thyreoidea-stimulierendes Hormon (TSH). TSH-releasing hormone test (TRH-Test). Empfehlungen zum diagnostische Vorgehen bei den verschiedenen klinischen Fragestellungen sind in den Abbildungen 30-4 bis 30-7 dargestellt. Empfehlungen der Sektion Schilddrüse der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie sind in Tab aufgeführt. Ursachenabklärung der Schilddrüsen-Erkrankung Thyreoglobulin-Antikörper (Tg-Ak), Thyroid Peroxidase Antikörper (TPO-Ak), TSH-Rezeptor-Antikörper (TR-Ak). Thyreoglobulin-Bestimmung (siehe Beitrag 28.19). 1728

12 Schilddrüsenfunktion 30 Hyperthyreose-Symptome TSH Niedrig Normal Hoch FT4 FT4 FT4 Hoch Normal Normal Hoch Hoch Normal/niedrig Hoch FT3 Euthyreose Normal TSH-sez. Tumor, T3-, T4-Resistenz, Medikamente, Auto-AK gegen T4 Destruktive Thyreoiditis, Hashimoto-Thyreoiditis, Hyperthyreosis factitia Primäre Hyperthyreose Euthyreose Ätiologieabklärung Abb Einnahme von T4? Abbildung 30-4 Teststrategie bei Verdacht auf Hyperthyreose. Mit freundlicher Genehmigung nach Lit. / 47 /. Ätiologieabklärung der Hyperthyreose Kürzliche Schwangerschaft? Ja Nein Ja Subakute Thyreoiditis Schmerzhafte Struma? Nein Art der Struma Postpartum Thyreoiditis TPO-Ak, Tg-Ak, Kontrolle FT4, T3 oder FT3 Diffus Nodulär Keine M. Basedow Einzeln Multi Radioaktive Jodspeicherung Schilddrüsen-Scan Keine klinischen Zeichen TPO-Ak, Tg-Ak Toxisches Adenom Multinoduläre Hyperthyreose Niedrige J-Aufnahme Hohe J-Aufnahme und diffuse Struma Positiv Negativ Niedrig Thyreoglobulin Hoch Immunhyperthyreose (nicht-palpable Struma; Männer) Immunhyperthyreose Bestätigung durch Schilddrüsen-Scan Hyperthyreosis factitia Destruktive Thyreoiditis, ektope Schilddrüse Abbildung 30-5 Ätiologieabklärung bei primärer Hyperthyreose. Mit freundlicher Genehmigung nach Lit. / 47 /. 1729

13 30 Schilddrüsenfunktion Hypothyreose-Symptome TSH Niedrig Normal Hoch FT4 Normal Euthyreose FT4 Niedrig Hypopituitarismus Hypothalamische Erkrankung Phenytoin-Behandlung Nicht veresterte Fettsäuren, z.b. Heparinbehandlung Niedrig Primäre Hypothyreose Abklärung Abb Normal Subklinische Hypothyreose TPO-Ak Tg-Ak Erhöht Normal Risiko für Schilddrüseninsuffizienz Hoch Gering Abbildung 30-6 Teststrategie bei Verdacht auf Hypothyreose. Mit freundlicher Genehmigung nach Lit. / 47 /. Ätiologieabklärung der Hypothyreose Kürzliche Behandlung einer Hyperthyreose? Nein Ja Kürzliche Schwangerschaft? Behandlungs-bedingte Hypothyreose Ja Nein Postpartum Thyreoiditis Schmerzhafte Struma Nein Ja TPO-Ak, Tg-Ak Subakute Thyreoiditis Erhöht Normal Struma? Medikamenteneinnahme? Ja Nein Ja Nein Hashimoto-Thyreoiditis Primäres Myxödem Medikamenten-bedingte Hypothyreose Antikörper-negative Autoimmunthyreoiditis Abbildung 30-7 Ätiologieabklärung bei primärer Hypothyreose. Mit freundlicher Genehmigung nach Lit. / 47 /. 1730

14 Schilddrüsenfunktion 30 Schilddrüsensonographie. Schilddrüsenscan und Radiojodaufnahme. Feinnadelbiopsie oder chirurgische Exploration. Die Begriffe Eu-, Hyper- und Hypothyreose beschreiben das Ausmaß der biologischen Wirkung der Schilddrüsenhormone in den peripheren Geweben, nicht immer aber den Funktionszustand der Schilddrüse. Zur Diagnostik von Erkrankungen und Funktionsstörungen haben nationale und internationale Fachgesellschaften und Organisationen Empfehlungen ausgearbeitet, die beachtet werden müssen. Diagnostisches Vorgehen Im Mittelpunkt der Diagnostik von Schilddrüsenerkrankungen aller Empfehlungen steht die Bestimmung der TSH-Konzentration. Sie ist ein Indikator der biochemischen Effekte der Schilddrüsenhormone in den Geweben. Bei ambulanten Patienten und Klinikpatienten ohne schwere Allgemeinerkrankung wird bei Verdacht auf Schilddrüsenerkrankung primär nur TSH angefordert und abhängig vom Resultat der weitere diagnostische Ablauf bestimmt. Bei Abweichung des TSH vom Referenzbereich ist FT4 differentialdiagnostisch wegweisend. In den meisten Fällen zeigen TSH und FT4 ein inverses Verhalten und die Befundinterpretation lautet / 3, 4, 46 /: Eine Erniedrigung von FT4 bei erhöhtem TSH weist auf eine Hypothyreose durch eine Störung der Schilddrüsenfunktion hin. Die Erhöhung von FT4 bei einer Suppression des TSH auf < 00,1 miu/l bestätigt die Diagnose einer Hyperthyreose. Diskordante Werte: Eine auf TSH allein konzentrierte labordiagnostische Strategie kann bei Krankenhauspatienten irreführend sein, bedingt durch Non-thyroidal illness und durch Medikamente, die sowohl den Stoffwechsel von T4 und T3 als auch die Sekretion von TSH beeinflussen können. Es liegt dann oft eine Diskordanz zwischen TSH und FT4 vor. Diskordanzen zwischen TSH und den Schilddrüsenhormonen können bestehen: Bei den subklinischen Schilddrüsenerkrankungen, bei denen ein abnormales TSH, aber ein normales T4, FT4, T3 oder FT3 gemessen wird. Wenn die Proteinbindung von Schilddrüsenhormon verändert ist. Es ist dann TSH normal, T4 fast immer und T3 weniger häufig außerhalb des Referenzbereichs, FT4 und FT3 sind methodenabhängig meist normal. Bei hypothyreoten Patienten unter L-Thyroxin-Therapie in der Anfangsphase oder wenn die Dosierung geändert wird. Die Änderung von FT4 geht derjenigen von TSH um Wochen voraus, da die hypothalamischhypophysäre-thyreoidale Achse 8 Wochen benötigt, um in ein neues Gleichgewicht zu kommen. Nach Behandlung einer Hyperthyreose; FT4 normalisiert sehr viel schneller als TSH. Bei Patienten mit instabiler Schilddrüsenerkrankung. Die Änderung der FT4-Konzentration erfolgt rasch, die von TSH langsam. Bei alten Menschen; sie haben im Vergleich zu den jungen häufiger erhöhte oder erniedrigte TSH-Werte bei normalem FT4 und T3 bzw. FT3. Durch Störung der Konversion von T4 zu T3 auf Grund von Pharmaka wie Amiodaron, Propylthiouracil, Dexamethason, Jod-haltigen Röntgenkontrastmitteln und im geringen Ausmaß durch Propranolol. Durch Heparinisierung eines Patienten. Es erfolgt die vermehrte Freisetzung unveresterter freier Fettsäuren, die eine Erhöhung der freien Hormone bewirken Thyreoidea-stimulierendes Hormon (TSH) Unter der Voraussetzung der normalen Funktion von Hypothalamus und Adenohypophyse ist die TSH-Konzentration im Plasma ein Indikator der biochemischen Effekte der Schilddrüsenhormone in den Geweben. Die TSH-Konzentration korreliert invers und exponentiell mit der von FT4 und FT3. Kleine Konzentrationsänderungen dieser Hormone bewirken eine starke Änderung der TSH-Sekretion (Abb. 30-2). TSH zirkuliert in verschiedenen Isoformen, die different vom hypothalamischen TSH sind Indikation Abgrenzung der Euthyreose von allen Formen der Hyperthyreose unter der Voraussetzung, dass die Bestimmung mit einem hochsensitiven Immunoassay (praktische Empfindlichkeit von < 0,01 miu/l) erfolgt / 51 /. Screening auf neonatale Hypothyreose. Kontrolle der Hyperthyreosetherapie, wenn eine Hypothyreose induziert wurde; in den ersten Monaten aber immer gemeinsam mit FT4. Gemeinsam mit FT4 zur Erkennung einer subklinischen Hyper- oder Hypothyreose. Gemeinsam mit FT4 zur Erkennung einer Schilddrüsenhormonresistenz. Gemeinsam mit FT4 zur Beurteilung der Schilddrüsenfunktion bei Non-thyroidal illness. TRH-Test Problemfälle im stationären Bereich, bei schweren nicht-thyreoidalen Erkrankungen und gleichzeitigem Verdacht auf Schilddrüsenkrankheit. In Einzelfällen bei Verdacht auf eine subklinische Hypo- oder Hyperthyreose. Hypothalamische oder hypophysäre Erkrankungen Bestimmungsmethode TSH-Bestimmung / 52 / Two-site (Sandwich) immunoassays als Enzym-, Fluoreszenz- oder Lumineszenz-Assay oder immunometrisches Verfahren. Die Kalibratoren des verwendeten Assays sollten an der WHO second IRP 80/558 abgeglichen sein. Auf Grund der Nachweisempfindlichkeit werden vier Generationen von TSH-Assays unterschieden (Tab. 30-7). In den meisten Laboratorien sind Drittgenerations-Assays im Einsatz. 1731

15 30 Schilddrüsenfunktion Tabelle 30-8 Diagnostische Aussage des TRH-Tests TSH-Antwort Anstieg < 2 miu/l Anstieg 2 25 miu/l (nach TRH oral bis 30) Anstieg über 25 miu/l (nach TRH oral über 30) Diagnostische Aussage Fehlende TSH-Antwort mit: Normalen FT4- und FT3-Werten kann bei klinischer Euthyreose mit peripher ausgeglichener Stoffwechsellage ein Hinweis auf verschiedene Schilddrüsenkrankheiten sein, z. B. eine Störung des Regelkreises Hypophyse-Schilddrüse bei beginnender thyreoidaler Autonomie, Frühform einer Immunhyperthyreose, Therapie mit L-Thyroxin. Erhöhten FT4- und FT3-Werten kann auf eine klinisch manifeste Hyperthyreose oder eine ausreichende Behandlung mit L-Thyroxin hinweisen. Erniedrigten FT4- und FT3-Werten kann Hinweis auf eine sekundäre Hypothyreose sein. Regelrechter TSH-Anstieg. Bei im Referenzbereich liegenden FT4- und FT3-Werten ist eine Funktionsstörung des Regelkreises Hypophyse-Schilddrüse ausgeschlossen. Überschießende TSH-Antwort mit: Normalen FT4- und FT3-Werten ist hinweisend auf eine latente Hypothyreose, Jodfehlverwertungsstörung, extremen alimentären Jodmangel, Frühstadium einer chronischen Thyreoiditis. Erniedrigten Werten für FT4 (und FT3) zeigt eine manifeste Hypothyreose an. TSH-Screening bei Neugeborenen Am postnatalen Tag 1 2 wird kapilläres Fersenblut gewonnen und auf eine Filterpapierkarte getropft. Nach einstündiger Eintrocknung wird die Karte an das Labor weitergegeben. Dort erfolgt die Bestimmung des TSH nach Elution aus 3 8 mm großen, ausgestanzten Papierscheibchen. Auch wenn kongenitale Hypothyreosen in der Regel ein TSH > miu/l aufweisen, sollte die Nachweisempfindlichkeit der Methode < 5 miu/l sein. TRH-Test Intravenös: Verabreichung von 200 μg (400 μg) TRH bei Erwachsenen und 7 μg/kg Körpergewicht bei Kindern. Blutentnahme nach 30 min zur Bestimmung der stimulierten Konzentration. Nasal: Nasale Applikation von 2 mg TRH. Auf Grund einer Plateaubildung des TSH ist die Blutentnahme bis zu 2 h nach TRH-Applikation möglich. Oral: Einnahme von 40 mg TRH. Die Blutentnahme nach Stimulation erfolgt 3 4 h später. Bei allen TRH-Tests muss vor Verabreichung des TRH eine Blutentnahme zur Bestimmung der basalen TSH- Konzentration erfolgen. Die diagnostische Aussage des TRH-Tests ist in Tab dargestellt Untersuchungsmaterial Serum 1 ml 1 Bluttropfen (TSH-Screening bei Neugeborenen) Referenzbereich Siehe Tabelle Tabelle 30-7 Generationsnomenklatur der TSH- Assays (Angaben in miu/l) Generation I II III IV Funktionelle Sensitivität < 0,5 < 0,1 < 0,01 < 0, Bewertung Erniedrigtes TSH Die TSH-Bestimmung ist eine empfindliche Untersuchung zur Beurteilung der biologischen Effekte von T4 und T3. Empfehlungen besagen, dass die Laboratorien einen Test mit einer funktionellen Sensitivität von unter 0,01 miu/l verwenden sollen. Messwerte oberhalb dieser Konzentration haben ein gute Richtigkeit und sind bedeutsam zur sicheren Beurteilung des TSH-Grenzwertes von 0,10 miu/l, der für den Kliniker hinweisend ist, weiterführend nach einer Hyperthyreose zu fahnden. Bei im Referenzbereich liegender TSH-Konzentration kann bei ambulanten Patienten auf eine weitere Untersuchung verzichtet werden, wenn keine Zeichen einer Hyper- oder Hypothyreose vorliegen. Werte im Bereich 0,01 0,39 miu/l können der Ausdruck vielfältiger Funktionsstörungen sein. In allen Fällen ist grundsätzlich weiterführend die Bestimmung von FT4 und FT3 erforderlich. Das Verhalten von TSH bei thyreoidalen und nichtthyreoidalen Erkrankungen ist in Tab aufgeführt. Die Beziehung zwischen TSH und T4 zeigt Abb Drittgenerationsassays mit einer funktionellen Sensitivität von unter 0,01 miu/l sind erforderlich / 74 /: Zur Abgrenzung der subklinischen Hyperthyreose (TSH 0,01 miu/l) von der manifesten Hyperthyreose (TSH unter 0,01 miu/l). Tabelle 30-8 Referenzbereiche für TSH Feten SSW ,1 ± 1,4 miu/l SSW ,9 ± 2,4 miu/l SSW ,2 ± 1,5 miu/l Angabe von Mittelwert ± 1 s Kinder / 53 / 1 3 Tage 1 4 Wochen 2 12 Monate 5,2 14,6 0,4 16,1 0,6 8,1 2 6 Jahre 7 11 Jahre Jahre Angaben in miu/l und der Perzentilen 2,5 und 97,5. Erwachsene 0,40 4,2 miu/l / 54 / 0,30 3,6 miu/l / 55 / Angabe der Perzentilen 2,5 und 97,5. 0,5 4,5 0,7 4,1 0,5 3,6 1732

16 Schilddrüsenfunktion 30 Tabelle Verhalten des TSH bei thyreoidalen und nicht-thyreoidalen Erkrankungen Erkrankung/Zustand Hyperthyreose Noduläre Schilddrüsenerkrankung Hypothyreose Subklinische Hypothyreose / 59 / Kongenitale Hypothyreose Hypophysenadenom Fehlgeburt, neonataler Tod Krankhafte Adipositas Klinik und Labordiagnostik TSH-Konzentrationen unter 0,01 miu/l sind der Indikator einer Hyperthyreose, bedingt durch eine Immunhyperthyreose, MNTS, toxisches Adenom oder postpartale Thyreoiditis. Eine wesentliche Ursache der TSH-Suppression bei normalem FT4 und FT3 sind noduläre Veränderungen der Schilddrüse. Diese nehmen mit dem Alter zu und betragen in Abhängigkeit von der Region %, wenn mit Ultraschall untersucht wird. Etwa 10 % der Patienten haben heiße und etwa 10 % warme Knoten, die also beide hyperfunktionell sind. Nach einer Studie / 56 / haben die meisten Patienten mit noch messbarem TSH (> 0,01 bis 0,39 miu/l) und normalen FT4- und FT3-Werten eine noduläre Schilddrüsenerkrankung mit heißen Knoten. Die TSH-Konzentration ist ein Prädiktor der Malignität bei Patienten mit Schilddrüsenknoten. So ist das Risiko eines Schilddrüsenkarzinoms bei TSH-Werten unter 0,4 miu/l gering, nimmt ab 0,9 miu/l zu und ist am höchsten bei Konzentrationen über 5,5 miu/l / 57 /. Die Wahrscheinlichkeit für Malignität betrug 16 % bei TSH-Werten unter 0,06 miu/l, 25 % für den Bereich 0,40 1,39 miu/l, 35 % für Konzentrationen im Bereich 1,40 4,99 miu/l und 52 % bei denjenigen mit Werten 5,0 miu/l / 58 /. TSH-Konzentrationen über 20 miu/l weisen sicher auf eine Hypothyreose hin, auch wenn dafür klinisch keine Anzeichen vorliegen. Der nächste Schritt bei unklarer TSH-Erhöhung ist die FT4-Bestimmung. Ist der Wert grenzwertig oder leicht erniedrigt, ist die Bestimmung von TPO-Ak und Tg- Ak und der Lipide wichtig, da sie häufig bei autoimmuner Hypothyreose erhöht sind (Tab ). Diskordante Ergebnisse zwischen TSH-Konzentration und der Schilddrüsenhormon-Konzentration siehe Tab Der wesentliche Befund der primären Hypothyreose ist eine erhöhte Konzentration von TSH. Schwieriger ist die Situation bei einer Erhöhung von TSH bei FT4 und FT3 im Referenzbereich, der sogenannten subklinischen Hypothyreose, die oft eine biochemische Diagnose ist, da die untersuchten Personen asymptomatisch sind oder klinische Symptome haben, die nicht auf eine Schilddrüsenerkrankung hinweisen. Der obere Referenzbereichswert ist in dieser Hinsicht kein Kriterium, da er Patienten mit einer subklinischen Hypothyreose einschließt. Die National Academy of Clinical Biochemistry / 60 / schlägt daher einen Grenzwert ab 2,5 miu/l vor und eine in Deutschland durchgeführte Untersuchung / 61 / einen Grenzwert von 2,12 miu/l, ab dem eine subklinische Hypothyreose in Jodmangelgebieten in Erwägung gezogen werden sollte. Andere Untersuchungen weisen auf einen Grenzwert im Bereich von 2,5 3,0 miu/l hin. Die Beziehung zwischen TSH und FT4 im Serum bei Gesunden und bei Patienten mit klinischer und subklinischer Hyperthyreose, zentraler Hyperthyreose und Non-thyreoidal illness zeigt Abb In Europa und Japan ist die TSH-Bestimmung die primäre und die Bestimmung von FT4 die Folgeuntersuchung bei Neugeborenen. Nach einer Studie / 62 / sind alle Neugeborenen Hypothyreoseverdächtig und werden weiterführend untersucht, wenn: Die TSH-Konzentration über 50 miu/l beträgt. Die TSH-Konzentration miu/l und die T4-Konzentration unter 50 μg/l (64 nmol/l) ist. Diese Situation trifft auf 0,2 % der Neugeborenen zu. Von diesen haben: 14,5 % eine sporadische, kongenitale Hypothyreose. 4 % eine transiente Hypothyreose (erhöhtes TSH, erniedrigtes T4 zum Zeitpunkt der Kontrolluntersuchung, aber Verschwinden dieses Zustands innerhalb weniger Wochen mit oder ohne Therapie). 4,3 % nur eine transiente TSH-Erhöhung im Blut. 77,2 % eine völlig normale Kontrolluntersuchung (falsch-positives Ergebnis). Die diagnostische Spezifität beträgt bei: TSH-Konzentrationen von miu/l 0 %. TSH-Werten über 50 miu/l 100 %. TSH-Konzentrationen über 100 miu/l 97 %, da 3 % der kongenitalen Hypothyreosen TSH-Werte im Bereich von miu/l haben. TSH sezernierende Adenome haben eine Anteil von 1,1 % an den Hypophysenadenomen. Hohe oder normale TSH-Konzentrationen mit erhöhten Werten von FT4 und FT3 sind wichtige diagnostische Kriterien, die aber relativ spät auftreten. Wenn diese Befunde evident werden liegt meist schon ein Makroadenom vor / 63 /. Der Kindsverlust während der Schwangerschaft oder in der Neonatalperiode scheint mit dem TSH- Wert assoziiert zu sein. So hatten Schwangere mit Kindsverlust mittlere TSH-Werte von 1,48 miu/l und FT4-Werte von 9,82 pmol/l, diejenigen ohne Kindsverlust von 1,11 miu/l und 9,58 pmol/l / 64 /. In den Industrienationen nimmt die Fettsucht epidemische Ausmaße an. So hatten in 2005 in den USA 23,9 % der Bevölkerung einen BMI 30 kg/m 2 und von diesen 5 % eine krankhafte Fettsucht (BMI 40 kg/m 2 ). Ein erheblicher Anteil der Personen mit krankhafter Fettsucht hat eine subklinische Hypothyreose. Im Vergleich zu normgewichtigen Kontrollen mit TSH-Werten von 1,2 ± 0,46 miu/l und FT3-Werten von 3,41 ± 0,54 ng/l hatten krankhaft Fettsüchtige TSH-Werte von 1,8 ± 0,83 miu/l und FT3-Werte von 3,08 ± 0,47 ng/l / 65 /. 1733

17 30 Schilddrüsenfunktion Tabelle Verhalten des TSH bei thyreoidalen und nicht-thyreoidalen Erkrankungen (Fortsetzung) Erkrankung/Zustand TSH unter therapeutischen Bedingungen Über- und Unterdosierung der Schilddrüsenhormonsubstitution Statintherapie Klinik und Labordiagnostik Die Normalisierung der TSH-Konzentration unter Radiojodtherapie nach 6 Monaten ist das Zeichen einer erfolgreichen Therapie / 66 /. Nach Operation einer benignen Schilddrüsenkrankheit (ohne euthyreote Struma endemica) sollten unter L-Thyroxin-Therapie, wenn uni- und multifokale Autonomien vorlagen, TSH-Werte von 0,5 2,0 miu/l angestrebt werden, beim M. Basedow und nach Thyreoiditis Werte im Referenzbereich / 67 /. Unter L-Thyroxin-Therapie der Hypothyreose wird eine TSH-Konzentation von 0,5 2,0 miu/l als das optimale therapeutische Ziel von der National Academy of Clinical Biochemistry angesehen / 68 /. Unter der Einnahme von Östrogenen unter L-Thyroxin-Therapie hypothyreoter Frauen steigt die TSH-Konzentration von im Mittel 0,9 ± 1,1 auf 3,2 ± 3,1 miu/l an, auf Grund einer Zunahme von Thyroxin-bindendem Globulin, wodurch die Konzentration von FT4 abfällt / 69 /. Schwangere mit manifester oder subklinischer Hypothyreose sollten eine solche Dosierung von L-Thyroxin erhalten, dass der TSH-Wert im Bereich von 0,5 2,5 miu/l liegt. Lithiumtherapie übt einen thyreostatischen Einfluss aus. Das führt zu einem TSH-Anstieg und einer Strumaprävalenz von % bei diesen Patienten / 70 /. Die Prävalenz der Unter- oder Überdosierung von Schilddrüsenhormon ist beachtlich bei Patienten 65 J. Wird ein TSH-Wert unter 0,45 miu/l als Überdosierung bewertet und eine Konzentration über 4,5 miu/l als Unterdosierung so waren von 339 Patienten 43 % im euthyreoten Bereich, 41 % hatten ein zu niedriges TSH und 16 % ein zu hohes / 71 /. Wesentliche Ursache der Überdosierung war ein zu niedriges Körpergewicht. Mit jeder Gewichtsminderung um 10 kg nahm die Odds-Ratio einer Überdosierung um den Faktor 1,65 zu. Patienten mit Niereninsuffizienz hatten weniger häufig niedrige TSH-Werte. Die Präsenz von Diabetes mellitus war unabhängig mit zu niedrigen oder zu hohen TSH-Konzentrationen assoziiert. In einer Untersuchung bei Schwangeren im ersten Trimenon mit subklinischer oder manifester Hypothyreose und Bewertung einer Überdosierung bei TSH-Werten unter 0,40 miu/l und einer Unterdosierung bei Werten über 4,0 miu/l lagen 51 % im euthyreoten Bereich, 30 % hatten ein zu niedriges und 19 % ein zu hohes TSH / 72 /. Statine werden zur Senkung des LDL-Cholesterins eingesetzt können aber auch den TSH-Wert bei Personen mit normaler Schilddrüsenfunktion und -morphologie senken. Die Odds-Ratio einer Pseudohypothyreose bei Patienten die Statine einnehmen beträgt 3,6 / 73 /. Zur empfindlichen Detektion TSH-sezernierender Hypophysentumoren (TSH über 0,01 miu/l). Für das Monitoring einer Suppressionstherapie (TSH unter 0,01 miu/l). Zur Abgrenzung der Non-thyreoidal illness (TSH 0,01 bis 0,39 miu/l) von der manifesten Hyperthyreose (TSH unter 0,01 miu/l). Bei Therapie mit Glukokortikoiden, Amiodaron oder Dopaminagonisten (TSH über 0,01 miu/l). Serum-TSH (miu/l) 4,0 0,4 0,01 Zentrale Hypothyreose Non-thyroidal illness (NTI) Serum-T4 (μg/l) 110 Subklinische Hyperthyreose Primäre Hyperthyreose Abbildung 30-8 Beziehung zwischen T4 und TSH bei Gesunden (Kreis), Patienten mit klinischer und subklinischer Hyperthyreose, zentraler Hyperthyreose und Non-thyroidal illness (NTI). Auf Grund der Überlappungen ist weder mit T4 noch mit TSH allein oder einer Kombination eine klare Differenzierung möglich. Nur die primäre Hyperthyreose ist gut abgrenzbar. Mit freundlicher Genehmigung und modifiziert nach Lit. / 77 / Hinweise und Störungen Für die TSH-Assays sind Qualitätskriterien gefordert, die Wesentlichen sind in Tab aufgeführt. Bestimmungsmethode Bei den Two-site (Sandwich) immunoassays führen heterophile Antikörper, die mit Anti-Maus-Antikörpern reagieren, zu einer Störung durch Brückenbildung zwischen dem Capture-Antikörper und dem markierten Antikörper. Es resultiert eine falsch-hohe TSH-Konzentration. Die Störung durch heterophile Antikörper wird gewöhnlich eliminiert durch die Zugabe von Serum einer anderen Tierspezies. Stammen Tabelle Qualitätskriterien für TSH-Assays, modifiziert nach Lit. / 48, 76 / Funktionelle Sensitivität (kleinste Konzentration, die mit einem Variationskoeffizienten von 20 % gemessen wird) von 0,01 miu/l. Kreuzreaktivität von < 0,01 % möglichst < 0,001 % mit Glykoproteinen wie hcg, FSH, LH. Parallelität der Verdünnungskurven von Patientenseren zur Standardkurve (± 10 %). Präzise Messung von Standardmaterial, das zum Patientenserum hinzugegeben wurde (± 10 %). Messung von WHO- oder MRC-Standards mit ± 5 % des erwarteten Wertes. Kein High dose hook effect bis zu einer Konzentration von 300 miu/l. Keine Interferenz durch heterophile Antikörper. 1734

18 Schilddrüsenfunktion 30 die Antikörper die Antikörper von der Maus, wird Serum vom Ochsen hinzugegeben, dessen Antikörper die heterophilen Antikörper binden und sie blockieren. Eine andere Methode ist die Herstellung von chimären Antikörpern. Es handelt sich um einen humanen Antikörper, bei dem die variable Region (Fab) von der Maus stammt und das Fc-Stück humanen Ursprungs ist. Anti-Maus-Antikörper, die gegen das Fc-Stück gerichtet sind, können somit nicht binden. Diese Tests führen zu weniger falschen TSH-Resultaten. In einer Vergleichsuntersuchung von 16 kommerziellen Immunoassays lagen 13 innerhalb von 10 % des Mittelwertes aller Tests. Der Test-spezifische Bias konnte deutlich reduziert werden durch Kalibration auf den Mittelwert aller Tests. Bei einem TSH-Wert von 0,016 miu/l gaben 6 Hersteller kein Ergebnis an oder hatten einen VK über 20 % / 75 /. Referenzreagenz Unter Leitung der WHO wurde das rekombinante humane TSH-Referenzreagenz rtsh 94/674 hergestellt. Es enthält 6,70 miu rtsh/ampulle und ist zur Kalibration der TSH-Immunoassays geeignet. Einflussgrößen TSH hat Maximalwerte im Zeitraum von 2 4 Uhr und einen Nadir im Zeitraum von Uhr / 78 /. Stabilität Im Serum bei 4 C oder bei C 4 Tage, längerfristig tiefgefroren / 79 / Schilddrüsenhormone Zur Diagnostik von Störungen der Schilddrüsenfunktion ist die Bestimmung von TSH die primäre Untersuchung. Während der TSH-Wert im Serum ein Indikator des biologischen Effekts von Trijodthyronin (T3) in den Geweben ist, sind die Konzentrationen von Thyroxin (T4) und T3 Marker der sekretorischen Schilddrüsenfunktion. Wird zu viel T4 und T3 sezerniert, liegt eine Hyperthyreose vor, bei der Hypothyreose besteht demgegenüber ein Mangel. Bei der subklinischen Hyper- oder Hypothyreose ist die TSH-Konzentration schon erniedrigt oder erhöht, während T4 und T3 sich noch innerhalb des Referenzbereichs bewegen. Im Plasma zirkulieren T4 und T3 in freier (ungebundener) und Protein-gebundener Form. Die drei Bindungsproteine sind das Thyroxin-bindende Globulin (TBG), das Transthyretin (TT), auch als Thyroxinbindendes Präalbumin bezeichnet, und Albumin. Die Protein-gebundenen und freien Formen werden als totales Hormon (T4, T3) bezeichnet, die ungebundenen als freies Hormon (FT4 und FT3). Die freie Form ist biologisch aktiv und korreliert am besten mit der Schilddrüsenfunktion. Die Kinetik des T3-Metabolismus unterscheidet sich von der des T4 auf Grund einer fach niedrigeren Affinität von T3 zum TBG. So liegen 0,02 0,03 % des T4 in freier Form vor und von T3 0,2 0,3 %. Etwa 75 % des T4 sind an TBG und jeweils % an TT und Albumin gebunden. Beim T3 sind die Bindungsverhältnisse ähnlich, jedoch ist ein kleinerer Teil an TT gebunden. Ein Anteil von unter 5 % beider Hormone bindet an Lipoproteine. Ändert sich die Konzentration von TBG, verschiebt sich auch kurzfristig das Verhältnis von gebundenem zu freiem Hormon. Jedoch wird über die hypophysäre-hypothalamischethyreoidale Achse, da ein fester Stellpunkt besteht, die Konzentration an freiem Hormon rasch wieder hergestellt. Bei Metabolisierung von freiem Hormon dissoziiert gebundenes sofort vom Protein, denn die Hormonbindung ist nicht kovalent. Eine Dissoziation erfolgt auch, wenn das Serum in vitro verdünnt wird, die Folge ist eine Konzentrationsabnahme des freien Hormons / 21 /. T4 kann als ein Prohormon von T3 angesehen werden, denn die Wirksamkeit der Schilddrüsenhormone auf molekularer Ebene im Hypothalamus und den peripheren Geweben wird allein über T3-Rezeptoren des Zellkerns vermittelt. Während alles T4 von der Schilddrüse sezerniert wird, kommen nur % des T3 von dort. Der Rest entsteht in der Leber, den Nieren und anderen peripheren Organen aus T4. Die tägliche Produktionsrate von T3 ist etwa die Hälfte derjenigen von T4 und die freie Konzentration von T3 (FT3) ist 3 4-fach niedriger als die von FT4 (5 im Vergleich zu 20 fmol/l). Katalysiert wird die Konversion von T4 zu T3 durch die Typ 1-Dejodase in den peripheren Geweben und die Typ 2-Dejodase im hypothalamisch-hypophysären System. Da die Michaeliskonstante der Typ 2-Dejodase um den Faktor niedriger ist als die der Typ 1-Dejodase, ist anzunehmen, dass in der Hypophyse pro Zelle mehr T4 zu T3 konvertiert wird als in den peripheren Geweben. Die Halbwertszeit des zirkulierenden T4 ist 6,7 Tage, von T3 aber nur 0,75 Tage. Es besteht deshalb für T4 kein zirkadianer Rhythmus, wohl aber für T3 / 78 /. Auf Grund der Kenntnis, dass die freie Hormonfraktion die biologisch aktive ist, wird vorwiegend die Bestimmung von FT4 und FT3 zur Beurteilung der Schilddrüsenfunktion herangezogen Freies T4 (FT4), Total T4 (T4) 100 % des T4 werden von der Schilddrüse sezerniert Indikation FT4 Weiterführende Untersuchung, wenn die TSH-Konzentration bei ambulanten Patienten außerhalb des Referenzbereichs liegt. Bei kritisch Kranken gemeinsam mit TSH, wenn eine funktionelle Schilddrüsenstörung vermutet wird. Verdacht auf subklinische Hypo- oder Hyperthyreose wenn TSH erhöht oder vermindert ist. Zustände, bei denen primär eine gestörte Regulation der hypothalamisch-hypohysären-thyreoidalen Achse vermutet wird. Kontrolle der Hyperthyreose-Therapie, da TSH in den ersten Monaten noch supprimiert sein kann. Prüfung der Einstellung einer L-Thyroxin-Therapie. 1735

19 30 Schilddrüsenfunktion T4 Diskordanter Befund von TSH und FT Bestimmungsmethode T4: Immunoassays, z. B. als Enzym-, Fluoreszenz-, Lumineszenz-Assay. FT4 Verfahren sind: Gleichgewichtsdialyse oder Ultrafiltration und nachfolgende Bestimmung des FT4 mit einem Immunoassay oder die direkte Bestimmung nur mit dem Immunoassay. Kein Verfahren misst die aktuelle ungebundene T4-Fraktion im Serum, unabhängig davon, ob die Trennung durch eine Dialysemembran, einen unspezifischen Binder oder einen Antikörper erfolgt, denn freies Hormon wird immer bei einem Überschuss an gebundenem bestimmt. Das spielt aber keine wesentliche Rolle, so lange die Menge des FT4 sehr klein ist im Verhältnis zum T4. Für euthyreote Personen mit einer normalen Konzentration von Bindeproteinen ist das der Fall (Verhältnis T4/FT4 1 : bis 1 : ) / 80 /. Gleichgewichtsdialyse, Ultrafiltration: Mit diesen Verfahren wird FT4 vom Protein-gebundenen T4 abgetrennt und dann im Filtrat bzw. Dialysat mit einem Immunoassay bestimmt. Direkter FT4-Immunoassay Unterschieden werden kompetitive und nicht-kompetitive Verfahren Untersuchungsmaterial Serum Referenzbereich Erwachsene / 55 / T μg/l ( nmol/l) FT4 9,9 16,2 ng/l (12,7 20,8 pmol/l) * Angaben für Perzentilenbereich 2,5 97,5 % Kinder Alter T4* / 81 / FT4** / 53 / Nabelschnurblut Tg Tg Mon. 2 6 J J J. 1 ml (µg/l) (nmol/l) (ng/l) (pmol/l) ,6 27 8,3 31 4,8 23 8, , ,7 40 6, , , , ,6 21 * Perzentilenbereich 5 95 %; ** Perzentilenbereich 2,5 97,5. Umrechnung in Stoffmengenkonzentration: ng/l 1,287 = pmol/l µg/l 1,287 = nmol/l Bewertung FT4 ist der Basisparameter zur Beurteilung der Schilddrüsenhormonsekretion. FT4 reflektiert direkter die thyreoidale Hormonproduktion als FT3. Da FT4 nicht von der inter- und intraindividuell variablen Konzentration der Bindungsproteine abhängig Tabelle Beurteilung von FT4 und T4 FT4 bzw. T4 Diagnostische Aussage Referenzbereich Gesunde Schilddrüse. Endemische Jodmangelstruma bei peripherer Euthyreose. Unter thyreosuppressiver Behandlung (oberer Referenzbereich). Unter thyreosubstitutiver Behandlung. Subklinische Hyperthyreose, z. B. das Frühsta dium fokaler oder disseminierter Auto nomien, gelegentlich Immunhyperthyreose. Isolierte T3-Hyperthyreose, z. B. Frühform einer thyreoidalen Autonomie bei Immunhyperthyreose. Subklinische Hypothyreose. Erhöht Erniedrigt Hyperthyreose Autonomes Adenom, multinoduläre toxische Struma. Immunhyperthyreose. Evtl. Frühstadium einer subakuten Thyreoiditis oder einer Hashimoto-Thyreoiditis. Hyperthyreosis factitia. Unter thyreosuppressiver Therapie (letzte Einnahme von Thyroxin weniger als 24 h vor der Blutentnahme). Evtl. Jodprämedikation, z. B. mit jodhaltigen Röntgenkontrastmitteln oder jodhaltigen Medikamenten. Als Rarität bei einem Hypophysentumor. Hypothyreose Primäre (thyreogene) Hypothyreose, z. B. bei chronischer Thyreoiditis, iatrogen nach Strumaresektion oder nach Radiojodtherapie. Unter thyreostatischer Behandlung. Angeborene Formen. Extremer Jodmangel. Sekundäre (zentrale) Hypothyreose. ist, hat es eine höhere Aussagekraft als T4. Der FT4- Wert stellt die stoffwechselaktive Fraktion des T4 im Serum dar und repräsentiert aktuell die Hormonproduktion (thyreoidale Sekretion, extrathyreoidale Konversion von T4 zu T3) und die Elimination (extravasaler Transport, Metabolismus, renale Elimination). In den Grenzzonen des Referenzbereichs hat das FT4 eine bessere Trennschärfe als das T4, deshalb kann T4 nur noch bei bestimmten Patienten, z. B. bei der Abgrenzung thyreoidaler von nicht-thyreoidalen Erhöhungen erforderlich sein. Die Diagnose einer primären Hyperthyreose darf bei erhöhten FT4- und/oder FT3-Werten nur gestellt werden, wenn TSH supprimiert ist (< 0,01 miu/l). Die Diagnose einer Hypothyreose bei erniedrigtem FT4-Wert sollte nur erhoben werden, wenn TSH eindeutig erhöht ist, oder eine überschießende TSH-Antwort im TRH-Test vorliegt. Besteht eine Diskordanz zwischen FT4 und TSH und handelt es sich um einen Patienten mit Non-thyroidal illness (NTI) sollte zur Abklärung einer Schilddrü- 1736

20 Schilddrüsenfunktion 30 Tabelle Zustände und Erkrankungen mit veränderter Konzentration von FT4 und/oder T4 Zustand/Erkrankung Einnahme oraler Kontrazeptiva / 82 / Östrogen-Therapie in der Postmenopause / 69 / Schwangerschaft / 83 / Transiente Hypothyroxinämie Frühgeborener / 84 / Transiente Hypothyreose Frühgeborener / 84 / Kontrolle bei L-Thyroxin- Substitution Klinik und Labordiagnostik Frauen mit normaler Morphologie der Schilddrüse haben im Vergleich zu einer Kontrollgruppe ohne Kontrazeptiva höhere Konzentrationen von T4 und T3, bei normalen Konzentrationen von FT4 und TSH, aber niedrigere FT3-Werte. Als Ursache wird eine gesteigerte hepatogene Synthese von TBG angenommen. Bei Frauen mit normaler Schilddrüsenfunktion stieg innerhalb von 12 Wochen nach Beginn einer Östrogentherapie die T4-Konzentration von 80 ± 9 μg/l (103 ± 12 nmol/l) auf 104 ± 15 μg/l (134 ± 19 nmol/l) an. Die Tg-Konzentration nahm in dieser Zeit von 20,3 ± 3,5 mg/l auf 31,3 ± 3,2 mg/l zu. Frauen mit Hypothyreose unter Östrogentherapie zeigten ähnliche Anstiege von T4 und Tg, was zeigt, dass sie einen höheren Bedarf an Thyroxin haben und somit unter Östrogentherapie einer höheren L-Thyroxindosierung bedürfen wenn sie hypothyreot sind. Die Konzentration von FT4 nimmt mit zunehmender Schwangerschaftsdauer ab. Bei Bestimmung mit Isotopenverdünnung LC/MS/MS waren x ± s bei Nichtschwangeren 9,3 ± 2,5 ng/l, im ersten Trimenon 11,3 ± 2,3 ng/l, im zweiten Trimenon 9,2 ± 3,0 ng/l und im dritten Trimenon 8,6 ± 2,1 ng/l. Mit einem Immunoassay betrugen die Werte in den selben Proben im ersten Trimenon 10,5 ± 2,2 ng/l, im zweiten Trimenon 8,8 ± 1,7 ng/l und im dritten Trimenon 8,9 ± 1,7 ng/l. Eine transiente Hypothyroxinämie ist häufig bei den Frühgeborenen. Die Inzidenz einer T4-Konzentration unter 65 μg/l (84 nmol/l) beträgt nahezu 50 % bei allen vor der 30. SSW Geborenen und 25 % bei allen anderen Frühgeborenen. Es liegen ebenfalls erniedrigte FT4-Konzentrationen vor. Diese sind aber nicht so stark erniedrigt wie diejenigen von T4. Die FT4-Werte sind etwa denjenigen gesunder Erwachsener vergleichbar und deutlich höher als bei kongenitaler Hypothyreose. Trotzdem ist aber die FT4-Konzentration Frühgeborener im Mittel nur halb so hoch wie diejenige von termingerecht geborenen Kindern. Die Hypothyroxinämie korrigiert sich spontan nach 4 8 Wochen. Es handelt sich um einen temporären Jodmangel Frühgeborener, der durch ein niedriges FT4 und ein erhöhtes TSH charakterisiert ist. Während die Inzidenz in Belgien etwa 20 % bei den Frühgeborenen ist, beträgt sie in den USA und Japan etwa 1 auf Die Nabelschnurwerte waren bei diesen Kindern normal. Die Hypothyreose entwickelt sich in den ersten beiden Lebenswochen, die TSH-Konzentration ist hoch. Die Jodausscheidung im Harn ist vermindert, ebenso die Jodspeicherung der Schilddrüse. Die Hypothyreose kann durch Jodgabe korrigiert werden und normalisiert gewöhnlich nach 2 3 Monaten. In Jodmangelgebieten kann es auch bei reif geborenen Kindern zu einer transienten Hypothyreose kommen, wenn massiv Jod verabreicht wird. Unter L-Thyroxin-Therapie ist die FT4-Konzentration im Serum höher als nach dem TSH-Wert zu erwarten wäre. Eine mangelnde T3-Sekretion der Schilddrüse soll verantwortlich sein. Der Zeitraum zwischen Tabletteneinnahme und Blutentnahme ist wesentlich für die T4- und FT4- Konzentration. Bei athyreoten Patienten, die mg L-Thyroxin täglich einnehmen, kommt es zu einem Anstieg der T4- und FT4-Konzentration um 20 % nach 1 4 h, nach 9 h wird wieder der Ausgangswert erreicht. TSH und FT3 zeigen keine Veränderungen der Serumkonzentration / 15 /. Die Blutentnahmen sollten 12 h, besser 24 h nach der letzten Medikation erfolgen. Patienten mit multinodulärer Struma unter Substitutionstherapie hatten FT4-Werte von etwa 15 ng/l (19,3 pmol/l). Patienten, die zusätzlich eine Helicobacter pylori Gastritis hatten, benötigten zur Erzielung der gleichen FT4-Konzentration eine % höhere tägliche Dosierung / 85 /. Akute Hepatitis Es kann ein FT4-Anstieg resultieren auf Grund einer verminderten Konversion von T4 zu T3. Medikamenteneinfluss Ketoazidose Amiodaron FT4-Erhöhung bei fehlender TSH-Suppression Familiäre dysalbuminämische Hyperthyroxinämie (FDH) Heparin, Phenytoin, Phenobarbital und Carbamazepin führen zu einem Anstieg von FT4 durch Verdrängung des T4 von den Bindungsproteinen. Bei diabetischer Ketoazidose und Hungerzuständen ist FT4 erhöht, da Ketonkörper T4 aus seiner Bindung verdrängen. Amiodaron ist ein antiarrhythmisch es Medikament, das 370 g Jod pro kg enthält. Zu Therapiebeginn resultiert ein Abfall von FT4 mit einem transienten TSH-Anstieg. Es handelt sich um die Folge der inhibierenden Jodwirkung auf die Schilddrüse. Im Verlauf der Behandlung ist FT4 erhöht, FT3 erniedrigt, reverse T3 erhöht und ebenfalls TSH auf bis zu 20 miu/l. Ursache ist die hemmende Wirkung von Amio daron auf die Deiodaseaktivität und den TSH-Rezeptor der Schilddrüse. Unter Langzeittherapie normalisiert TSH oder ist leicht supprimiert. Häufige Laborbefunde sind dann: TSH normal oder leicht supprimiert, FT % oberhalb des oberen Referenzbereichswerts, FT3 leicht erniedrigt oder im unteren Teil des Referenzbereichs / 86 /. Diese Konstellation kann vorkommen: Bei kritisch Kranken, TSH-sezernierenden Tumoren, Schilddrüsenhormonresistenz und Störung des Immunoassays, wenn Antikörpern gegen T4 vorliegen. Es handelt sich um eine autosomal dominante Erkrankung auf Grund einer erhöhten T4-Affinität von Albumin. Albumin ist ein niedrig affiner hochkapazitiver Träger für T4. Bei der FDH sind % des T4 an Albumin ge bunden. Erhöht sind T4 und FT4, wenn mit einem Einschritt-Immunoassay gemessen wird, bei den Zweischritt-Immunoassays ist FT4 normal, auch FT3 / 87 /. 1737