Immunologie der Schilddrüsenerkrankungen

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1 Querschnitt Immunologie-Infektiologie Montags Uhr Hörsaalzentrum St. Joseph Immunologie der Schilddrüsenerkrankungen Albrecht Bufe Kernfragen Anteil des Immunsystems an Ätiologie und Pathophysiologie der jeweiligen Erkrankung Bedeutung des Immunsystems für Verlauf und mögliche Chronifizierung Immuntherapeutische Möglichkeiten 1

2 Schildrüsenfunktion Bochum Schilddrüsen -hormonproduktion TRH = Thyrotropin releasing hormon TSH = Thyroid-stimulating hormon NIS = Natrium-Jodit-Symporter Tg = Thyroglobulin DIT = Di-jodotyrosin MIT = Monojodotyrosin 2

3 Wirkung der Schilddrüsenhormone Thyroidhormon-Rezeptor (TR) und Retinoid-X-Rezeptor (RXR) bilden Heterodimere, die an die Thyroidhormon Response-elements (TRE) in der Promotorregion binden. Fehlt das Hormon, blockiert das Co-repressor Protein (CoR) die Genexpression. 1) T4 und T3 gelangen in den Zellkern. 2) T3 dissoziiert CoR von TR. 3) Koaktivatoren (CoA) werden rekrutiert. 4) Genexpression wird aktiviert. Hypothyreose Bochum

4 Ursachen der Hypothyreose: Primäre: Autoimmun (Hashimoto Thyreoiditis) Iatrogen (Jod-Behandlung, Thyroidektomie, Strahlenbehandlung) Medikamentös: Jod, Lithium, Thyreostatika, Interferon-α, Kongenital (Schilddrüsen Hypo- oder Aplasie, Ektopie) Jodmangel Infiltrative Erkrankungen (z.b. Sarkoidose, Amyloidose) Transient: stille oder subakute Thyreoiditis; Absetzen von Thyroxin. Sekundär: Genetische Erkrankungen, Tumoren, Trauma, TSH-Mangel, hypothalamische Erkrankungen Symptome bei Hypothyreose Müdigkeit, Schwäche Kältegefühl Trockene, teigige Haut (Myxödem) Haarverlust Konzentrationsschwäche Verstopfung Gewichtszunahme Dyspnoe Heisere Stimme Menorrhagie Parästhesien Hörverlust 4

5 Myxödem bei Hypothyreose TSH Erhöht Normal Freies T4 messen Normal Erniedrigt Milde Hypothyreose Primäre Hypothyreose Die Autoantikörper haben keine pathophysiologische Bedeutung TPOAk+ oder Symptome TPOAkkeine Symptome TPOAk+ und Symptome TPOAkund Symptome Autoimmun Hypothyreose Hypothyreose mit anderer Ursache TPO = Thyreoidea Peroxidase Antikörper 5

6 Histologie der Thyreoiditis TNF-α IL-1 IFN-γ Perforin 1 Granzym Fas-Ligand Th1 Nekrose der Schilddrüsenepithelzellen Tc1 Thyreoiditis im Punktat eines Schilddrüsenknotens Faktoren, die eine Entwicklung von Autoimmunerkrankungen begünstigen Gene (HLA) Auto- immun- erkrankung Immunregulation (Toleranz) Umwelt (Infektionen, Antigene) 6

7 HLA-Genotyp und Anfälligkeit für Autoimmunerkrankung Krankheit Rel. Risiko HLA-Allel Spondylitis ankylosans 87, 4 % B27 Goodpasture Syndrom 15,9 % DR2 SLE 5,8 % DR3 Hashimoto Thyreoiditis 4,6 % DR3, DR4, DR5 Myasthenia gravis 2,5 % DR3 Janeway, C.A. (1997) Immunologie. pp. 464 Induktion von Autoimmunität durch Suppression der peripheren Toleranz Supression IL-10 TGF-ß Aktivierung CD80 CD4 CD4 T-regulatorische Zelle (Tr-Zelle) 7

8 Hyperthyreose Bochum Anamnese Ein 15 jähriges Mädchen wird von der Mutter wegen ständiger Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Durchfall und einer auffälligen Gereiztheit vorgestellt. In den letzten 4 Monaten rezidivierend Migräne -artige Kopfschmerzen, Sehstörungen, Übelkeit, Erbrechen und Fieber (38,7 C). Unauffällige Entwicklung als Kind. Zeckenbiss vor 4 Monaten 8

9 Struma Exophthalmus Verdachtsdiagnosen bei Einweisung Enzephalitis Borreliose Struma I Hyperthyreose 9

10 Aufnahmebefund Apathische Patientin, schwankt beim Seiltänzergang, beidseitiger Einstellnystagmus RR 127/57, Tachycardie Schilddrüse palpatorisch vergrößert, Exophthalmus Herpes labialis Herpes labialis 10

11 Tachykardie Paraklinik Leukozytopenie mit relativer Lymphozytose GOT 130 (<47), GPT 207 (<35), γ GT 123 (5-31) Virusdiagnostik: HSV-IgM und IgG deutlich erhöht Borrelien-Titer negativ 11

12 Schilddrüsendiagnostik FT4 (pmol/l) mit 45 erhöht FT3 (pmol/l) mit 103 erhöht TSH (µu/ml) mit 0,05 erniedrigt (normal 0,5 bis 6) TRAK (TSH-Rezeptor Antikörper) mit 34 IU/ml deutlich erhöht TG-AK (Thyreoglobulin-AK) nur mäßig erhöht TPO-AK (Thyreoidea Peroxidase AK) nicht nachweisbar HLA-Typisierung: Befund folgt Schilddrüsenvergrößerung in der Sonographie 12

13 Durch Bindung an den TSH-Rezeptor aktivieren die TSH-AK die vermehrte Freisetzung von T4 und T3 TSH-Antikörper Besonderheiten der Histologie der Autoimmunhyperthyreose. Neben einem T-Zell-Infiltrat findet man: Keimzentren in der Schilddrüse 13

14 Mögliche Auslöser von Autoimmunreaktionen Virus- oder Bakterienantigene als Mimotope Bochum Virus- oder Bakterienantigene als Mimotope Antikörper HSV erkennen auch den TSH-Rezeptor Schilddrüse 14

15 Die Herpesinfektion könnte aber auch Folge einer sekundären Immundefizienz bei Hyperthyreose sein Bochum Immundefizienz Sekundäre Immundefizienz Infektionen Tumoren Unfälle / Operationen Systemerkrankungen (Grave s Disease) Kachexie / Hunger Medikamente Intensivtherapie Frühgeburtlichkeit Primäre Immundefizienz Genetische Defekte 15

16 Therapie der Hyperthyreose Kernfragen beantwortet? Anteil des Immunsystems an Ätiologie und Pathophysiologie der jeweiligen Erkrankung Bedeutung des Immunsystems für Verlauf und mögliche Chronifizierung Immuntherapeutische Möglichkeiten Ja!!!! Autoimmunität Jein Sekundäre Immundefizienz bei Hyperthyreose Zur Zeit - Nein! 16