Immunologie der Schilddrüsenerkrankungen

Transkript

1 Querschnitt Immunologie-Infektiologie Mittwochs Uhr Hörsaal 3 (Pathologie) Bergmannsheil Immunologie der Schilddrüsenerkrankungen Albrecht Bufe

2 Schilddrüsen -hormonproduktion TRH = Thyrotropin releasing hormon TSH = Thyroid-stimulating hormon NIS = Natrium-Jodit-Symporter Tg = Thyroglobulin DIT = Di-jodotyrosin MIT = Monojodotyrosin

3 Rassow et al. Biochemie, Duale Reihe, Seite 587

4 Rassow et al. Biochemie, Duale Reihe, Seite 586

5 Wirkung der Schilddrüsenhormone Thyroidhormon-Rezeptor (TR) und Retinoid-X-Rezeptor (RXR) bilden Heterodimere, die an die Thyroidhormon Response-elements (TRE) in der Promotorregion binden. Fehlt das Hormon, blockiert das Co-repressor Protein (CoR) die Genexpression. 1) T4 und T3 gelangen in den Zellkern. 2) T3 dissoziiert CoR von TR. 3) Koaktivatoren (CoA) werden rekrutiert. 4) Genexpression wird aktiviert.

6 Ursachen der Hypothyreose: Primäre: Autoimmun (Hashimoto Thyroiditis) Iatrogen (Jod-Behandlung, Thyroidektomie, Strahlenbehandlung) Medikamentös: Jod, Lithium, Thyrostatika, Interferon-a, Kongenital (Schilddrüsen Hypo- oder Aplasie, Ektopie) Jodmangel Infiltrative Erkrankungen (z.b. Sarkoidose, Amyloidose) Transient: stille oder subakute Thyroiditis; Absetzen von Thyroxin. Sekundär: Genetische Erkrankungen, Tumoren, Trauma, TSH-Mangel, hypothalamische Erkrankungen

7 Symptome bei Hypothyreose Müdigkeit, Schwäche Kältegefühl Trockene, teigige Haut (Myxödem) Haarverlust Konzentrationsschwäche Verstopfung Gewichtszunahme Dyspnoe Heisere Stimme Menorrhagie Parästhesien Hörverlust

8 Myxödem bei Hypothyreose

9 Myxödem Ödematös-teigige Infiltration der Haut, des Unterhaut- und Muskelgewebes vor allem Gesicht und untere Extremitäten. Ursache: generalisierte Ablagerung von Glykosaminoglykanen (Mukopolysacchariden) im Interzellulärraum infolge verminderten Abbaus bei Hypothyreose

10 TSH Erhöht Normal Freies T4 messen Normal Erniedrigt Milde Hypothyreose Primäre Hypothyreose Die Autoantikörper haben keine pathophysiologische Bedeutung TPOAk+ oder Symptome TPOAkkeine Symptome TPOAk+ und Symptome TPOAkund Symptome Autoimmun Hypothyreose Hypothyreose mit anderer Ursache TPO = Thyreoidea Peroxidase Antikörper

11 Histologie der Thyreoiditis TNF-a IL-1 IFN-g Perforin 1 Granzym Fas-Ligand Th1 Nekrose der Schilddrüsenepithelzellen Tc1 Thyreoiditis im Punktat eines Schilddrüsenknotens

12 Faktoren, die eine Entwicklung von Autoimmunerkrankungen begünstigen Gene (HLA) Autoimmunerkrankung Immunregulation (Toleranz) Umwelt (Infektionen, Antigene)

13 HLA-Genotyp und Anfälligkeit für Autoimmunerkrankung Krankheit Rel. Risiko HLA-Allel Spondylitis ankylosans 87, 4 % B27 Goodpasture Syndrom 15,9 % DR2 SLE 5,8 % DR3 Hashimoto s Thyroiditis 4,6 % DR3, DR4, DR5 Myasthenia gravis 2,5 % DR3 Janeway, C.A. (1997) Immunologie. pp. 464

14 Induktoren von Hashimoto s Thyoiditis: Genetisch: HLA DR3/4/5 mit 4,6% Risiko Polymorphismus im CTLA-4 (CD152 = Rezeptor für CD80 und CD86 auf aktivierten T-Zellen, verantwortlich für Kostimulation) Assoziation zwischen Down-Syndrom und Hashimoto durch verantwortliches Gen auf Chromosom 21 Umweltfaktoren: Vermehrte Aufnahme von Jod Rolle von Infektionen fraglich, ausgenommen kongenitale Röteln

15 Therapie der Hypothyreose: LEVOTHYROXIN (T4) (1,6 µg/kg KG) Typischerweise 100 bis 150 µg Verlaufskontrolle mit TSH-Spiegel, der sich normalisieren sollte Cave: Überdosierung Cave: Compliance

16 Struma Exophthalmus

17 Proptosis

18 Durch Bindung an den TSH-Rezeptor aktivieren die TSH-AK die vermehrte Freisetzung von T4 und T3 TSH-Antikörper

19 Pathogenese Weetman, A.P. NEJM 2000; 343:

20 Besonderheiten der Histologie der Autoimmunhyperthyreose. Neben einem T- Zell-Infiltrat findet man: Keimzentren in der Schilddrüse

21 Prädisponierende Faktoren des Grave disease: Genetisch: HLA DR3 und HLA DQA1*0501 erhöhtes Risiko HLA-DRB1*0701 ist schützend. Polymorphismus im CTLA-4 (CD152 = Rezeptor für CD80 und CD86 auf aktivierten T-Zellen, verantwortlich für Kostimulation) Linkage Analyse: loci auf Chronosom 14q31, 20q11.2 und Xq21 Umwelt- und endogene Faktoren: Weibliches Geschlecht (Verstärkung durch Östrogene) Stress als Initiationsfaktor In Jod-Mangelgebieten kann Jod-Substitution zum Risiko beitragen Lithiumtherapie erhöht paradoxerweise das Risiko HIV-Patienten mit Anti-retroviraler Therapie Bei Pat. Mit MS kann Therpie mit Campath-1H MAB (gegen T- Zellen gerichtet) Risiko erhöhen. Weetman, A.P. NEJM 2000; 343:

22 Ophtalmopathie beim Graves disease Weetman, A.P. NEJM 2000; 343:

23 D i a g n o s e Weetman, A.P. NEJM 2000; 343:

24 Weetman, A.P. NEJM 2000; 343:

25 Kernfragen beantwortet? Anteil des Immunsystems an Ätiologie und Pathophysiologie der jeweiligen Erkrankung Bedeutung des Immunsystems für Verlauf und mögliche Chronifizierung Immuntherapeutische Möglichkeiten Ja!!!! Autoimmunität Ja!!!! Besondere HLA-Typen, die zur Chronifizierung beitragen. Zur Zeit nicht.