Hereditäres oder erworbenes Angioödem durch funktionellen Mangel von C1-Inhibitor ein immer noch zu wenig bekanntes Krankheitsbild

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1 Schweiz Med Wochenschr 1999;129: Peer reviewed article B. Wüthrich a, J. Devay b, P. Späth c a Allergiestation, Dermatologische Klinik, Universitätsspital Zürich b Centeon Pharma AG, Zürich c ZLB, Zentrallaboratorium, Blutspendedienst SRK, Bern Hereditäres oder erworbenes Angioödem durch funktionellen Mangel von C1-Inhibitor ein immer noch zu wenig bekanntes Krankheitsbild Summary Hereditary or acquired functional deficiency of C1-inhibitor: a still too little known disease entity Hereditary angioneurotic oedema or hereditary angiooedema (HAE) and acquired angiooedema (AAE) are disorders of the C1-inhibitor (C1-INH) protein, caused by the lack, dysfunction or exhaustion of the C1-INH molecule. Inadequate function of C1-INH results in inappropriate control of various enzymes of the fibrinolytic, complement and kinin systems as well as of factor XII, being the initial enzyme of the kinin and contact coagulation systems. As C1-INH functional deficiency is rare and the clinical manifestation little known, even nowadays the most feared complication of the deficiency may evolve: death from acute airway obstruction. Patients deficient in C1-INH function whose clinical manifestations are misinterpreted as allergic angiooedema are most at risk for fatal laryngeal oedema. The therapy of allergic and C1- INH-related angiooedema is fundamentally different. The background for the hereditary form of inadequate C1-INH function is a gene defect. The predominant primary underlying disease of the acquired form of the deficiency (AAE) is a lymphoproliferative process. Keywords: hereditary angiooedema; acquired angiooedema; C1-inhibitor deficiency; laryngeal oedema Zusammenfassung Sowohl das hereditäre «hereditary angioneurotic oedema» oder heute «hereditary angiooedema» (HAE) wie auch das erworbene Angioödem «acquired angiooedema» (AAE) beruhen auf einer ungenügenden Funktion des C1-Inhibitor-Moleküls (C1-INH). Die ungenügende Funktion kann entstehen durch Mangel, Funktionsstörung oder Erschöpfung von C1-INH. Die mangelnde Funktion führt dazu, dass verschiedene Enzyme im Kininsystem, im Fibrinolysesystem, im Komplementsystem und in den Faktor-XII-abhängigen Stufen des Gerinnungssystems nicht gehemmt werden. Weil das Krankheitsbild insgesamt selten und daher wenig bekannt ist, kann es auch heute noch zur gefürchtetsten Komplikation des Mangels kommen: Larynxödem-bedingtes Ersticken. Todesfälle betreffen vor allem diejenigen Patienten mit HAE, deren Symptome als allergische Angioödeme fehlgedeutet und nicht als Angioödeme durch C1-INH-Mangel erkannt werden. Letztere erfordern eine völlig andere Therapie. Neben der hereditären Form des C1-INH-Funktionsmangels, bedingt durch einen Gendefekt, ist auch eine erworbene Form von C1-INH-Mangel bekannt (AAE). Dieser unterliegt häufig einem lymphoproliferativen Prozess. Keywords: hereditäres Angioödem; erworbenes Angioödem; C1-Inhibitor-Mangel; Larynxödem Korrespondenz: Prof. Dr. med. B. Wüthrich, Allergiestation, Dermatologische Klinik, Universitätsspital Zürich, CH-8091 Zürich 285

2 Schweiz Med Wochenschr 1999;129: Nr 7 Einleitung Das hereditäre Angioödem (heute «hereditary angiooedema» [HAE]) wurde erstmals 1888 von Osler [1] beschrieben, nachdem 1882 Quincke [2] über das akute umschriebene Hautödem berichtet hatte. Es ist das Verdienst amerikanischer Forscher in den 60er Jahren, gezeigt zu haben, dass diese dominant vererbte Form mit einem angeborenen Defekt des Eiweissstoffwechsels, nämlich im Serumkomplementsystem, verbunden ist [3 6]. Die differentialdiagnostische Unterscheidung von den andersartig entstandenen und viel häufigeren Angioödemen ist aus therapeutischer Sicht von grösster Bedeutung (Tab. 1) [7, 8]. Genaue Zahlen zur Inzidenz und Prävalenz des HAE gibt es nicht, es muss aber mit einer grossen Dunkelziffer gerechnet werden. In Italien wurden nur in einem von 3 HAE-Zentren bisher mehr als 235 Patienten ermittelt [9], und in einer Erhebung wurden die anamnestischen, klinischen und präklinischen Daten von 242 Patienten mit HAE in 6 Zentren Deutschlands, der Schweiz und Österreichs ausgewertet [10]. Die Zahlen verdeutlichen bereits, dass gegenüber der idiopathischen oder allergischen Form des Angioödems die Angioödeme mit einem C1-INH-Mangel als Ursache ziemlich selten sind. [11]. Nur in der Schweiz sind 145 Patienten mit funktionellem C1-INH-Defekt bekannt. Meist vergehen zwischen den ersten klinischen Symptomen des Angioödems und der korrekten Diagnosestellung mehrere Jahre. Durch die Fehldiagnose sind die Patienten vital gefährdet, da bei Larynxödemen mit akuter Erstickungsgefahr mit der Unwirksamkeit oder mangelnden Wirksamkeit von Antihistaminika, Kortikosteroid- und Adrenalin-Injektionen nicht gerechnet wird [12]. Deshalb ist bei allen Patienten mit wiederholten Angioödemen unklarer Genese und bei allen Blutsverwandten von Patienten mit einem bekannten C1-Inhibitor- Mangel eine routinemässige Bestimmung der C1-Inhibitor-Aktivität und des C4-Spiegels zu empfehlen [8]. Tabelle 1 Einige Anhaltspunkte zur Differentialdiagnose und Therapie des hereditären Angioödems und des «Mastzellmediatoren»-Angioödems. hereditärer C1-INH-Mangel Angioödem anderer Ätiologie mit Angioödem Grundkrankheit keine; Genmutation häufig Atopien (Neurodermitis, Pollinosis) Anamnese Erkrankungen in der Familie, keine Familiarität, meist Erwachsene, Beginn in der Jugend oder Kindheit ohne jahrzehntelange Krankheitsdauer Prodromi zu 50% vorhanden, keine z.b. gyrierte Erytheme Auslöser meist keine Auslöser erkennbar, mögliche Allergene, Medikamente möglich: Traum, psychischer (ASS!), Druck, auch idiopathisch Stress, Antikonzeptiva, ACE-Hemmer Symptomatik Angioödeme im Gesicht, am Stamm diffuse Schwellungen, Angioödeme und an den Extremitäten, meise in Augen- und Mundregionen, keine Urtikaria in der Anamnese, oft Urtikaria in der Anamnese, abdominelle Koliken keine Koliken Labor C1-INH-Aktivität im Plasma normal vermindert C1-INH-Konzentration im Plasma vermindert (Typ I) normal normal bis erhöht (Typ II) normal Therapie reagiert auf C1-INH, Danazol, reagiert auf Kortikosteroide Tranexamsäure und Antihistaminika Ursache ist ein mutiertes C1-Esterase-Inhibitor-Allel Das HAE wird durch einen quantitativen oder funktionellen Defekt des C1-Esterase-Inhibitors (C1-INH) verursacht. Es werden zwei genetisch bedingte Formen des HAE unterschieden, die autosomal dominant mit unterschiedlicher Penetranz vererbt werden. Die betroffenen Patienten sind heterozygot, d.h. sie besitzen ein normales und ein mutiertes Allel. So erklärt es sich auch, dass bei diesen Patienten ein intaktes C1-INH nie völlig fehlt. Das Produkt des mutierten Allels bei der klassischen Form des HAE (common form oder HAE Typ I) wird nicht oder in sehr geringen Mengen synthetisiert. Beim HAE Typ II, der seltenen Form des 286

3 Schweiz Med Wochenschr 1999;129: Nr 7 HAE (variant form, etwa 15% der Fälle) erscheint das Produkt des mutierten Allels in messbaren Mengen in der Zirkulation (Tab. 2). Bei symptomatischen HAE-Patienten mit der klassischen Form werden C1-INH-Konzentrationen gefunden, die nur 5 30% der üblichen Werte betragen. Unterhalb einer Konzentration von etwa 35% des Normalwerts aber ist die Wirkung des Inhibitors nicht mehr ausreichend [14]. Durch diesen Mangel kommt es zu einer ungesteuerten Aktivierung der Startphase des Kininsystems und des Komplementsystems. Das hierbei freigesetzte Bradykinin wird für die Ödembildung und die kolikartigen Schmerzen verantwortlich gemacht (Abb. 1) [15]. Es kommt zu episodischen lokalen Schwellungen der Haut, der Schleimhäute oder der inneren Organe, die nicht selten fehldiagnostiziert werden (Appendizitis, akutes Abdomen, akute Porphyrie u.a.) [8 10, 16]. Beim HAE Typ II besteht zwar trotz einer normalen bis erhöhten C1-INH-Konzentrationen ein Funktionsmangel (Tab. 2). Die Klinik unterscheidet sich in nichts von der Klinik des HAE Typ I [14]. Tabelle 2 Genotypen und Phänotypen des hereditären Angioödems 1. Genotyp: ein normales und ein Null-Allel des Strukturgens sind vorhanden (etwa 85% der Fälle) Phänotyp: Verminderung der C1-INH-Konzentration und Funktion im Serum auf 5 30% «common form» der Norm wegen unzureichender Synthese des intakten C1-INH Genotyp: ein normales und ein abnormales Allel des Strukturgens sind vorhanden (etwa 15% der Fälle) Phänotyp: funktionell gestörter C1-INH zirkuliert in meist normaler bis erhöhter «variant form» Konzentration, gleichzeitig liegt funktionell intakter C1-INH in niedriger Konzentration vor 1 Die Unterscheidungen, wie sie oben angegeben sind, sind durch molekularbiologische Studien verwischt worden, für die Klinik aber brauchbar. Abbildung 1 Möglicher Pathomechanismus des hereditären Angioödems und Angriffspunkte des C1-INH ( ). Ursache kann aber auch ein lymphoproliferativer Prozess oder ein Tumor sein Noch weniger bekannt als das HAE ist das erworbene Angioödem (AAE). Entgegen dem HAE liegt beim AAE kein verändertes Gen vor, sondern das C1-INH wird erschöpft. Eine verminderte C1-INH-Funktion entsteht entweder durch übermässige Aktivierung des klassischen Weges des Komplementsystems (massiv verminderte C1-INH-Konzentration und Funktion) oder wegen der Bindung eines autoaggressiven Antikörpers gegen das C1-INH- Molekül (C1-INH-Konzentration vermindert, Funktion massiv beeinträchtigt) [17]. Dem AAE können verschiedene Grunderkrankungen zugrundeliegen, wie chronisch lymphatische Leukämie, Morbus Waldenström, Myelome, Myelofibrose und Kryoglobulinämie [14, 17, 18]. Seltener ist ein AAE durch ein Adenokarzinom, ein Mammakarzinom oder einen mit einer Neoplasie einhergehenden Anti- Phospholipid-Antikörper bedingt. Nicht neoplastische Erkrankungen, die mit einem AAE einhergehen können, sind: Echinococcus- 287

4 Schweiz Med Wochenschr 1999;129: Nr 7 granulosus-infektion, Lupus erythematosus disseminatus, Churg-Strauss-Vaskulitis, Pankreatitis, Hepatitis-B-Infektion und plane Xanthome. Es sei besonders darauf hingewiesen, dass die Manifestation des C1-INH- Funktionsmangels der Manifestation eines lymphoproliferativen Syndroms um Jahre vorausgehen kann [14]. Anfälle können sich Stunden oder Tage vorher ankündigen Abbildung 2 Diskretes, girlandenförmiges Erythem als Prodrom eines HAE-Schubes. Im Gegensatz zu einem urtikariellen Exanthem sind die Hautveränderungen nicht erhaben (keine Quaddeln) und jucken in der Regel nicht. Abbildung 3 Akuter Schub eines HAE, halbseitig im Gesichts-/Wangenbereich mit Spannungsgefühl ohne Juckreiz. Die klinische Manifestation des AAE unterscheidet sich jedoch nicht von der des HAE. Dem akuten Angioödemschub können Prodromi vorangehen. Die Anfälle können mit Prickeln in der Haut, gelegentlich mit einem diskreten, girlandenförmigen Erythem (Abb. 2) oder völlig ohne Vorwarnung einsetzen. In den meisten Fällen lassen sich die Auslöser eines Schubes nicht ermitteln. Beim HAE können Verletzungen, Druckeinwirkungen, psychische Belastungen, Infektionen und andere Faktoren Auslöser von Anfällen sein. Manche Patienten haben monatlich, andere nur alle paar Jahre einen Anfall. Bis zum 19. Lebensjahr hat die klinische Symptomatik bei über zwei Dritteln der Patienten eingesetzt. Das selbstlimitierende Ödem tritt akut auf und persistiert im Durchschnitt 1 3 Tage lang. Angioödeme der Haut jucken meist nicht, eher wird über ein Spannungsgefühl berichtet (Abb. 3). Krampfartige, wiederkehrende Schmerzen des Abdomens können isoliert oder in Kombination mit einzelnen oder mehreren Hautschwellungen, also den Angioödemen der Haut, auftreten. In 70 80% der Fälle werden Schwellungen der Gliedmassen, des Gesichts oder abdominelle Beschwerden beobachtet. Bei 60% der Patienten findet sich eine Beteiligung der Mundschleimhaut bzw. der oberen Luftwege [9, 10, 19, 20]. Beim AAE dürfte die Aktivität der unterliegenden Erkrankung das Ausmass des C1-INH- Verbrauchs beeinflussen und somit der Auslöser der Schwellungen sein. Tatsächlich kann eine Remission den C1-INH-Umsatz normalisieren und zum Verschwinden der Attacken führen. Ein Larynxödem oder eine grotesk geschwollene Zunge sind potentielle Todesursachen Abbildung 4 Geschwollene Zunge mit Uvula-Ödem: bei Progredienz Gefahr einer akuten Erstickung. Todesursache bei nicht erkannter Krankheit ist das Ersticken infolge eines Glottis- bzw. Larynxödems [12, 19] oder einer grotesk geschwollenen Zunge (Abb. 4). Das Ersticken entsteht entweder spontan oder folgt einer Traumatisierung der Mundhöhle, z.b. bei Zahnoperationen bzw. Tonsillektomien. Meist vergehen Stunden bis zur Ausprägung des Larynxödems mit partieller oder kompletter Obstruktion der Luftwege. Der Verlauf ist im Einzelfall nicht vorhersehbar, so dass unverzüglich mit der Therapie begonnen werden 288

5 Schweiz Med Wochenschr 1999;129: Nr 7 Abbildung 5 Dauertracheotomie wegen rezidivierender Larynxödeme mit notfallmässigen Tracheotomien. Eine Substitutionstherapie mit den C1-Inhibitor-Präparat (Berinert HS) wurde im Anfall nicht durchgeführt, ebenfalls erfolgte im Intervall keine Langzeitprophylaxe mit Danazol (Danatrol ). muss. Bei dieser Symptomatik ist wegen akuter Lebensgefahr eine stationäre Behandlung unbedingt ratsam. Auf dem Weg zur Klinik sollte ein Arzt in Intubations- bzw. Tracheotomiebereitschaft den Transport begleiten (Abb. 5). Bezeichnend ist, dass sowohl das HAE als auch das AAE nicht oder nicht ausreichend auf Medikamente anspricht, die bei einer Urtikaria bzw. ihrem Äquivalent tieferer Hautschichten, eben dem Angioödem, das nicht auf einem funktionellen C1-INH-Mangel beruht, wirksam sind, z.b. Antihistaminika, Kortikosteroide, Adrenalin, Noradrenalin, ACTH und Kalzium. Bei unbekannter Diagnose wird in Notfallsituationen kein Kunstfehler begangen, wenn primär Antihistaminika, Kortikoide und Adrenalin in korrekter Dosis und auf korrektem Verabreichungsweg gegeben werden. Diagnostisch richtungsweisend ist die Anamnese Oft ist der Anamnese zu entnehmen, dass beim HAE mehrere Familienmitglieder von unerklärlichen Erstickungsanfällen, Bauchschmerzen usw. betroffen sind oder waren. Eine Untersuchung auf Komplementdefekte ist auch bei nicht erkrankten Mitgliedern einer Familie erforderlich. Allerdings gehen 10% der Fälle auf spontane Mutationen zurück, und in seltenen Fällen handelt es sich um ein erworbenes Angioödem durch Erschöpfung von C1-INH. Das AAE ist charakterisiert durch das Fehlen einer Familienanamnese. Im Unterschied zum HAE fällt die Erstmanifestation eines AAE ins vierte oder spätere Lebensjahrzehnt. Es ist aber zu beachten, dass wir einen Fall eines gesicherten HAE kennen, bei dem die Erstmanifestation mit 54 Jahren auftrat [8]. Beim klinischen Verdacht auf HAE oder AAE eignen sich zur Labordiagnostik die Proteine des Komplementsystems. Als Basisdiagnostik sollten folgende Parameter gemessen werden: C1-Inhibitor (immunologisch und funktionell) sowie C4 (immer vermindert, auch im Intervall). Zu empfehlen ist die Absicherung der Befunde durch die Bestimmung von C2 und CH50. Als Spezialdiagnostik bietet sich die Bestimmung von C1 (C1q, C1r oder C1s) sowie der Autoantikörper gegen C1-INH an. Ein C1- INH-Mangel assoziiert mit einem tiefen C1 ist ein Hinweis auf ein AAE, und der Nachweis eines anti-c1-inh-antikörpers ist schlüssig für die autoaggressive Form des AAE. Prinzipiell ergeben sich aus den Serumkonzentrationen des C1-INH im Intervall zwischen den akuten Anfällen keine Hinweise auf das Ausmass einer akuten Attacke. Langzeitprophylaxe Zur Langzeitprophylaxe des HAE werden heute in der Regel Androgenderivate (z.b. Danazol) eingesetzt [8, 20]. Aufgrund der zahlreichen Nebenwirkungen dieser Medikamente empfiehlt sich eine Langzeitprophylaxe allerdings nur bei Patienten mit Larynxödemen, Gesichtsschwellungen oder mit sehr häufigen Anfällen. Als mögliche Nebenwirkungen sind Gewichtszunahmen, Libidoverlust, Virilisierung oder Leberschäden beschrieben. Es geht darum, die minimale Einstellung (meist zwischen mg pro Tag) zu ermitteln. Dazu eignet sich die Kontrolle des C4-Spiegels. Bei Frauen im gebärfähigen Alter sind antikonzeptive Massnahmen während der Behandlung unbedingt notwendig, da eine Danazol-Anwendung fetale Schädigungen verursachen kann. Orale Antikonzeptiva führen allerdings bei den meisten Patientinnen zu einer Verstärkung der Symptomatik; deshalb ist ein mechanischer Schutz, z.b. Spirale, vorzuziehen. Beim Mann wurde eine mässige Reduktion der Spermatogenese beobachtet. Bei Kindern und bei Frauen mit Kinderwunsch sind Androgenderivate kontraindiziert. Die Langzeittherapie des AAE ist weniger gut belegt. Bei der Anwendung der attenuierten Androgene sollte man über die Natur der unterliegenden Erkrankung genau Bescheid wissen. Sind Androgenderivate kontraindiziert oder werden sie vom Patienten abgelehnt, können Antifibrinolytika eingesetzt werden. Heute ist die ε-aminocapronsäure weitgehend durch die 289

6 Schweiz Med Wochenschr 1999;129: Nr 7 Tranexamsäure (Anvitoff ) verdrängt worden. Entgegen den Androgenderivaten können diese die C1-INH-Funktion nicht beeinflussen, hemmen aber die Funktion der Enzyme der verschiedenen Proteinsysteme wie Gerinnung, Fibrinolyse, Komplement- und Kinin-System. Therapie der Wahl im Notfall: C1-INH-Substitution Bei einem behandlungsbedürftigen akuten Angioödem akut behandlungsbedürftig sind Glottis-, Hals-, Zungen- und Gesichtsödeme, in schweren Fällen auch Abdominal-Attacken, nicht jedoch Hautschwellungen an Extremitäten ist die Therapie der Wahl eine intravenöse Substitution von Einheiten C1- Esterase-Inhibitor als C1-INH-Konzentrat (Berinert HS) [16, 21]. Die Symptomatik bildet sich dann innerhalb von 2 3 Stunden zurück. Ist das Medikament im Notfall nicht greifbar, muss man sich mit Frischplasma-Infusionen (FFP) behelfen [22]. Heute sollte nur noch quarantänegelagertes oder virusinaktiviertes FFP zum Einsatz gelangen. Insbesondere bei Operationen im Mund- und Gaumenbereich (zahnärztlichen Eingriffen, Tonsillektomien) sollte als Kurzzeitprophylaxe eine halbe Stunde vor dem Eingriff C1-INH- Konzentrat verabreicht werden [23]. Ausweise und Patientenorganisationen Patienten mit HAE oder AAE sollten einen Ausweis auf sich tragen, in dem die Diagnose bestätigt wird und die entsprechenden Notfallmassnahmen aufgelistet sind. Ein solcher Notfallausweis in vier Sprachen steht z.b. bei der Vertriebsfirma von Berinert HS zur Verfügung (Abb. 6). In Zusammenarbeit zwischen Spezialisten, behandelndem Arzt und der zum Wohnort des Patienten nächstliegenden Spitalapotheke sollte die Versorgung mit C1-INH- Konzentrat für den Notfall sichergestellt werden. In Ländern, in denen Patientenorganisationen existieren, wird der Spezialist die entsprechenden Adressen dem Patienten aushändigen. Abbildung 6 Notfallausweis bei HAE oder AAE. Literatur 1 Osler W. Hereditary angioneurotic edema. Am J Med Sci 1888;95: Quincke H. Über akutes umschriebenes Hautoedem. Monatshefte für Praktische Dermatologie 1882;1: Austen KF, Sheffer AL. Detection of hereditary angioneurotic edema by demonstration of a reduction in the second component of human complement. N Engl J Med 1965; 272: Donaldson VH, Evans RR. A biochemical abnormality in hereditary angioneurotic edema absence of serum inhibitor of C1-esterase. Am J Med 1963;35: Donaldson VH, Rosen FS. Action of complement in hereditary angioneurotic edema: the role of C1-esterase. J Clin Invest 1964;43: Landermann NS, Webster ME, Becker EL, Ratcliffe HE. Hereditary angioneurotic edema. II. Deficiency of inhibitor for serum globulin permeability factor and plasma kallikrein. J Allergy 1962;33: Wüthrich B. Das hereditäre Angio-Ödem: eine Sonderform des Quincke-Ödems mit angeborenem, familiärem Defekt im Komplementsystem (Bericht über drei eigene Fälle). Der Hautarzt 1970;21:

7 Schweiz Med Wochenschr 1999;129: Nr 7 8Späth PJ, Wüthrich B. Hereditäres Angioödem, Differentialdiagnose, Verlaufs- und Therapiekontrolle. Schweiz Rundschau Med (PRAXIS) 1987;78: Agostini A, Cicardi M. Hereditary and acquired C1-inhibitor deficiency: biological and clinical characteristics in 235 patients. Medicine 1992;71: Göring HD, Bork K, Bauer R, Hintner H, Späth P, Wüthrich B. Das hereditäre Angioödem im deutschsprachigen Raum. Der Hautarzt 1998;49: Wüthrich B, Häcki-Hermann D. Zur Ätiologie der Urtikaria. Eine retrospektive Studie anhand von 316 konsekutiven Fällen. Z Hautkr 1980;55: Bosch S. Erstickung infolge C1-Inhibitormangel. Der Notarzt 1998;14: Nielsen EW, Gran JT, Straume B, Mellbye OJ, Johansen HT, Mollnes TE. Hereditary angio-oedema: new clinical observations and autoimmune screening, complement and kallikrein-kinin analyses. J Intern Med 1996;239: Späth P, Wüthrich B. Inherited and acquired deficiencies of C1 esterease inhibitor in man. In: Rother K, Till GO, Hench CM, editors. The Complement System. 2nd revised ed. Berlin: Springer Verlag; p Shoemaker LR, Schurman SJ, Donaldson VH, Davis AE. Hereditary angioneurotic oedema characterization of plasma kinin and vascular permeability-enhancing activities. Clin Exp Immunol 1994;95: Goti F, Melcher GA, Späth P, Wüthrich B. Hereditäres Angioödem. Eine seltene Ursache für akute Abdominalschmerzen mit Aszites. Dtsch Med Wochenschr 1998;123: Cicardi M, Bisiani G, Cugno M, Spaeth P, Agostoni A. Autoimmune C1 inhibitor deficiency report of 8 patients. Am J Med 1993;95(2): Cicardi M, Beretta A, Colombo M, Gioffre D, Cugno M, Agostoni A. A relevance of lymphoproliferative disorders and of anti-c1 inhibitor autoantibodies in acquired angiooedema. Clin Exp Immunol 1996;106(3): Winnewisser J, Rossi M, Späth P, Bürgi H. Type I hereditary angio-oedema. Variability of clinical presentation and course within two large kindreds. J Intern Med 1997;241: Zimmermann HP, Wüthrich B, Späth P. Hereditäres Angioödem. Ein klinischer und immunologischer Beitrag anhand von 8 eigenen Fällen unter Langzeitbehandlung mit Androgenen. Schweiz Med Wochenschr 1983;113: Widmer M, Späth P, Wüthrich B. Hereditäres Angioödem (HAE): Substitutionstherapie mit C1-Inhibitor-Konzentrat zur Intervallbehandlung. Allergologie 1989;12: Wüthrich B, Grob P. Hereditäres Angioödem: neuere Therapiemöglichkeiten. Schweiz Med Wochenschr 1972;102: Leimgruber A, Jacques WA, Späth PJ. Hereditary angioedema. Uncomplicated maxillo-facial surgery using shortterm C1-inhibitor replacement therapy. Int Arch Allergy Clin Immunol 1993;101: