Adipositas eine Erkrankung mit vielen Facetten

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1 KLINIK UND POLIKLINIK FÜR INNERE MEDIZIN I Adipositas eine Erkrankung mit vielen Facetten Andreas Schäffler Klinik und Poliklinik für Innere Medizin I Endokrinologie, Diabetologie und Stoffwechsel (Direktor: Prof. Dr. J. Schölmerich) Universität Regensburg

2 KLINIK UND POLIKLINIK FÜR INNERE MEDIZIN I Adipositas gängige Themen und Probleme! Metabolisches Syndrom! Dyslipidämie! Insulinresistenz! Typ 2 Diabetes! Arterieller Hypertonus! Endokrine Ursachen von Adipositas! Genetische Ursachen von Adipositas! PCO-Syndrom, Hyperandrogenämie! Arterielle und venöse Gefäßkomplikationen! Arthrosen! Tumorentwicklung! Psychosoziale Folgen! Weltweite Epidemie! Einzug in die Pädiatrie

3 Erhöhte Serum-Spiegel! IL-1!! IL-6! TNF! CRP MCP-1! Leptin Verminderte Serum-Spiegel! Adiponectin Fettgewebe: Reife Adipozyten Prä-Adipozyten Fibroblasten Mesenchymale Stammzellen Endothelzellen Glatte Muskelzellen Makrophagen! Adipositas kann als chronic and low grade state of inflammation definiert werden! Fettgewebe ist ein komplexes Organ Venus of Willendorf, B.C. (Austria)! Bei Adipositas tritt eine vermehrte Infiltration von Makrophagen im Fettgewebe auf! Diese Makrophagen-Infiltration ist MCP-1 vermittelt Weisberg et al., JCI, 2003; XU et al., JCI, 2003, Kamei et al., JBC, 2006 Schäffler et al., Endocrine Rev. 2006

4 Fettgewebe und entzündliche Erkrankungen Viszerales Fettgewebe Nekrotisierende Pankreatitis Knochenmarks-Adipozyten Hämatopoese Knochenstoffwechsel Retro-orbitales Fett E.O. in Grave s Disease Creeping Fat Morbus Crohn Lymphknoten Perinodale Adipozyten Leber Portale Adipokine bei NASH Brustfettgewebe Brustkrebs Synoviales Fettgewebe Rheumatoide Arthritis Schäffler et al., Endocrine Reviews, 2006

5 Eine neue Rolle des Fettgewebes in der Rheumatologie Subdermales Fettgewebe: Rolle bei der Sklerodermie? Es gibt! 3 Typen von Fettgewebslokalisationen Periartikuläres Fettgewebe: Rolle bei der Arthritis?! 2 Zelltypen (Präadipozyten, Adipozyten) die rheumatologisch interessant sind Synoviale Adipozyten: Rolle bei der Arthritis?

6 Histologie: Rheumatoide Arthritis Das vergessene Kompartiment Pannus Knorpel Erosion Knochen Adipozyten Dr. B. Görtz, Institut für Pathologie, Uniklinik Giessen

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8 Adipozytokine lokale Entzündungsregulatoren Kniegelenksbiopsien: Osteoarthrose (OA): n = 28 Adiponektin-mRNA In-situ-Hybridisierung Adiponektin-Protein Immunhistochemie Rheumatoide Arthritis (RA): n = 24 Synoviale Adipozyten: Rolle bei der Rheumatoiden Arthritis? Adiponektin in Synovialflüssigkeit 3,0 Resistin in Synovialflüssigkeit 80 Adiponectin µg/ml 2,5 2,0 1,5 1,0 * p=0.025 * Resistin (ng/ml) * p< *,5 OA OA RA RA 0 OA OA RA RA Positive Korrelation zwischen Adiponectin / Resistin und CRP bzw. BSG! Ehling et al., J. Immunol., 2006; Schäffler et al., Endocr. Rev Schäffler et al., JAMA 2003

9 Proinflammatorische Effekte von Adiponektin Stimulation von RASF (rheumatoid arthritis synovial fibroblasts) mit Adiponektin IL-6 prommp-1 IL-6 [ng/ml] RASF Adiponektin [!g/ml] prommp-1 [ng/ml] RASF Adiponektin [!g/ml] IL-1!, IL-4, IL-10, prommp-13, TNF-" nicht stimulierbar Ehling et al., J Immunol 2006

10 Konsequenzen der Fettzellnekrosen bei der akuten Pankreatitis Nekrotisierende Pankreatitis Autodigestion Lipase 4x Surrogat-Parameter: 1) Inflammation: CRP, Zytokine, Leuko s 2) Autodigestion: Lipase 3) Proteolytische Aktivierung: Trypsinogen-Pathway 4) Prognostische Marker: Ca, HCT, Glukose, CRP Viszerales Fett Autodigestion Fettzellnekrose Mediator-Freisetzung Adipokine: - Adiponektin - Leptin - Resistin - Cartonectin - Visfatin Chemokine: - MCP-1 - M-CSF - MIF Zytokine: - TNF - IL-6! Organdysfunktion! Metabolische Veränderungen! Insulinresistenz! Immunologische Veränderungen! Prognostischer Wert?! Drug target? Schäffler et al., Endocrine Rev. 2006

11 Pilot-Studie: Prognostischer Wert von Adipokinen bei akuter Pankreatitis ROC-Analyse: Resistin und Schroeder score ROC-Analyse: Leptin und Schroeder score n=23 Positiv prädiktiver Wert: Resistin-Konzentration > 9.2 ng/ml: 91.9 % for Schröder score > 3 (Sensitivität: 75 %, Spezifität: 85 %) Positive prädiktiver Wert: Leptin-Konzentration > 15.0 ng/ml : 88 % for Schröder score > 3 (Sensitivität: 50% Spezifität: 85 %) Positive Korrelation von Leptin mit - CRP Resistin mit - Zeit bis Entlassung - Klinische Scoring-Systeme (APACHE-II) - Interventionen Schäffler et al., J. Gastroent. Hepatol., 2007; Schäffler et al., NCP, 2006

12 Das Phänomen des Creeping fat ist bekannt seit 1932 Burrill B. Crohn ( ) PubMed Suche im November 2008 creeping fat : Crohn s disease : 18 items 4749 items

13 Creeping Fat beim Morbus Crohn Nicht betroffenes Colon Betroffener Dünndarm Charakteristika:! Hypertrophie und Proliferation Creeping fat! Inflammatorische Transformation! mesenteriale Ansatzlinie nicht scharf begrenzt! Darmoberfläche granulär, matt! Enveloping der Darmzirkumferenz Photographs: Department of Surgery, University of Regensburg, Germany

14 Gibt es eine Adipokin-Signatur des Creeping Fat? Humane ex vivo Fettgewebs-Explantate in Kultur Adipokine Leptin Colon Ca. (n=13) Divertikulitis (n=7) Morbus Crohn (n=10) Adiponectin Resistin MIF MCP-1 MCSF IL-6 VEGF - RANTES IL-10 - Schäffler et al., JGH, 2006; Schäffler et al., IBD, 2006; Schäffler et al., JGH, 2006

15 Pathogenese des Creeping Fat: Hypothetisches Konzept Sekundäre Rolle? I. Intestinal inflammation II. Fat hypertrophy III. Macrophage infiltration IV. Transformation / Perpetuation Intestine Visceral fat Visceral fat Creeping fat Intestine Resistin PPAR! Adipocytokines Adiponectin Adipocytokines TNF-" Cytokines MCSF Macrophage mediators MCP-1 Adipocytokines Interaction TNF-" Chemoattractants MCSF, MIP-1 ", MIF Mesenteric lymph nodes nature CLINICAL PRACTICE Kausative Rolle? Schäffler et al., NCP, 2005

16 NASH ist eine Folge der viszeralen Adipositas Leber-Histologie: schwere Nekro-Inflammation Charakteristika des viszerales Fettgewebes Portal-venöse Drainage: Adipokine erreichen direkt die Leber Intense Vaskularisierung und Innervierung X 100 Stoffwechselaktiver als subkutanes Fett Lokaler Glucocorticoid-Exzess! (11-HSD-type 1) Erhöhte Freistzung von Fettsäuren infolge: Vermehrter Lipolyserate X 400 Verminderte Aktivität des ASP-pathway Erhöhte Sensitivität für Katecholamine-induzierte Lipolyse Nekrose Lipid-Droplet Nekrose Hepatozy Lymphozytäre Infiltration Histologic slide: Institute of Pathology, University of Regensburg, Germany Schäffler et al., Nature Clinical Practice, 2005

17 Der klinische Verlauf von NAFLD / NASH Viszerale Adipositas NAFLD Insulinresistenz First Hit Metabolisches Syndrom Gestörtes Adipokin-Profil Vermehrte Fettsäuren NASH 10%-30% Reversibel Lipid-Peroxidation, ROS Mitochondrialer Schaden Second Hit Zytokine, TNF, Fas-Ligand Sternzell-Aktivierung up to 37% Fibrose HCC 0-29% Zirrhose Ludwig et al., Mayo Clin Proc, 1980; Powell et al., Hepatology, 1990; Angulo et al., Hepatology, 1999 Matteoni et al., Gastroenterology, 1999

18 Der first (metabolic) hit bei NASH: Molekulare Mechanismen High Insulin VLDL synthesis VLDL Steatosis hepatis Hepatische Insulinresistenz Progression zu NASH High Glucose SREBP1c ChREBP!-oxidation Malonyl-CoA - FFA Kathepsin B TNF - Inhibitor # beta NF#B High TNF High FFA Low Adiponectin Leber Portalvene Viszerales Fettgewebe

19 Der second hit bei NASH: Molekulare Mechanismen FFA Lipid peroxidation products Mitochondrial damage Steatotic liver Hepatic insulin resistance NASH Progression zu Fibrose zu Zirrhose TNF TNF-related stress kinases: ROS JNK, IKKbeta fibrosis Kupffer cell activation HSC activation TGF! PDGF High TNF High FFA Low Adiponectin Leber Portalvene Viszerales Fettgewebe Diehl, 2005; Schäffler et al., Nature Clinical Practice, 2005

20 Ergebnisse aus tierexperimentellen Studien (1) Maus-Modell Effekte von Adiponektin auf die Leber Literatur Ob/ob mice [leptin-deficient, obese] Adiponectin treatment reduces diet and alcohol-induced liver damage (reduction of TNF, induction of fatty acid oxidation) Xu et al., 2003 KK A y mice [diabetes, obese, low adiponectin, more sensitive to MCD diet-, Galactosamine/LPS-induced liver injury] Adiponectin treatment reduces galactosamine/lps-induced liver damage (reduction of TNF, induction of PPAR") Masaki et al., 2004 Adiponectin KO mice [no adiponectin, more sensitive to CCl4-Induced liver fibrosis] Adiponectin overexpression reduces CCl4-induced liver fibrosis (inhibition of TGF!1- and PGDF-related effects) Kamada, et al., 2003

21 Ergebnisse aus tierexperimentellen Studien (2) Maus-Modell Effekte von Leptin auf die Leber Literatur Ob/ob mice [leptin-deficient, obese] Reduction of xenobiotic-induced liver fibrosis Ikejima et al., 2005 Fa/fa rats [diabetic rats lacking leptin receptors] Reduction of xenobiotic-induced liver fibrosis Ikejima et al., 2005 Normal mice (C57Bl/6) [Xenobiotic-induced liver fibrosis] Leptin treatment augments xenobiotic-induced Liver injury (induction of TGF!1- and PGDF-related effects) Ikejama, et al., 2001

22 Fettsäuren und Adipokine als drug targets bei NASH Behandlung Adiponektin Leptin Diät Induktion Inhibition Metformin Keine Änderung Inhibition Glitazone Induktion Keine Änderung Tikkainen, Diabetes, 2004; Lin Nat. Med., 2000, Uygun 2004

23 Der Adipozyt koppelt Ernährung mit Immunfunktion Nahrungsbestandteile, z.b. Fettsäuren Menge der Aktivität von Kernrezeptoren Triglyceride (PPAR$) Energie-Metabolismus Insulin-Sensitivität Leptin Resistin Adiponektin Cartonectin Visfatin? pro-inflammatorisch pro-inflammatorisch anti-inflammatorisch anti-inflammatorisch Adipozytäres Immun-System Zytokine Adipokine Complement TNF-" IL-6 Leptin Adiponectin Factor D Factor B MIF Resistin C3 MCSF CORS-26 C1-Inhibitor

24 Crosstalk zwischen Makrophagen und Adipozyten Verbindung von Ernährung / Metabolismus mit innater Immunität Der lokale Crosstalk zwischen Fettgewebsmakrophagen und Adipozyten Makrophage Adipocyt NF#B Y TLR4 * A D E TNF IL-1! IL-6 TNF Fatty Acids C TNF-R Y Fatty Acids LPS Y NF#B Lipolysis B TLR4 F TRENDS in Immunology * Shi et al., JCI, 2006 Schäffler, A. et al., Trends Immunol. 28: , 2007

25 Vielen Dank!