Querschnittsbereich 4 Immundefektdiagnostik. Ulrich Sack

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1 Querschnittsbereich 4 Immundefektdiagnostik Ulrich Sack

2 Immundefekte Kriterium Bedingungen des Auftretens Betroffenes System physiologische angeboren erworben sekundär iatrogen infektiös Stammzelle TVorläufer BVorläufer TZellen BZellen Beispiele kindliche transiente Hypogammaglobulinämie primäre Immundefekte bei anderen Grunderkrankungen therapiebedingt durch (virale) Infekte Kombinierte Immundefekte TZellDefekte Agammaglobulinämie Störungen von Regulator und Effektorfunktionen Subklassenmangel

3 Hinweise auf Immundefekte Infektionen Polytope Infektionen Ungewöhnlich lange Infekte Ungewöhnlich schwere Verläufe Ungewöhnlich therapieresistente Infekte Rezidivierende Infekte mit demselben Erreger Ungewöhnliche Erreger Impfinfekte Familiäre Häufung

4 Infektionen unter Immunsuppression Viren CMV, HSV, HPV, EBV Hepatitiden B, C, D Mykoplasmen Bakterien Pilze

5 Verdachtsdiagnose Immundefekt (Bekapselte) Bakterien Staph aureus, Haemophilus influenzae, Pneumokokken Immunglobuline??? Komplement??? (Fakultativ) intrazelluläre Erreger Mycobacterien, Pneumocystis carinii viele Pilze: Candida, Aspergillus Viren Granulozyten??? TLymphozyten???

6 Klinische Hinweise auf ID Befund Rezidivierende Infektionen Polytope Infektionen Therapieresistente Infektionen Ungewöhnlich häufige und schwere Infektionen PneumocystiscariniiPneumonie Opportunistische Infekte Kalte Staphylokokkenabszesse Generalisierte BCGitis nach Impfung Polymyelitis nach Lebendimpfung Verspäteter Abfall Nabelschnur Ekzem, Thrombozytopenie Ataxie, Teleangiektasen Candidiasis Dermatomyositisähnliche Rötung Albinismus Defekt Alle Immundefekte Alle Immundefekte Alle Immundefekte Alle Immundefekte B, T, kombinierte Immundefekte G, C, T, kombinierte Immundefekte HyperIgESyndrom T, kombinierte Immundefekte B, kombinierte Immundefekte Leukozytenadhäsionsdefekt WiskottAldrichSyndrom LouisBarSyndrom T Xlinked Agammaglobulinämie ChediakHigashi.Syndrom

7 Hinweise auf Immundefekte Laborparameter Leukopenie Neutropenie Lymphopenie Thrombozytopenie Eosinophilie erhöhte BSG Infektionen

8 Verdacht: TZellDefekt Klinik: gehäufte Virus und Pilzinfektionen Viren: Herpesgruppe Pilze: Candidiasis, Pilzsepsis Verdacht: TZellDefekt FACSBefund: TZellen oder Subsets erniedrigt Di GeorgeSyndrom, Thymusaplasie WiskottAldrichSyndrom (Thrombopenie, erniedrigtes IgM) TZellen oder Subsets normal (Lymphozytenfunktionen gestört) Mucocutane Candidiasis ggf. funktionelle Folgediagnostik

9 Verdacht: BZellDefekt Klinik: gehäufte bakterielle Infektionen Pneumokokken, Haemophilus, Staphylokokken, Streptokokken Verdacht: BZellDefekt Immunglobulin im Serum IgM erhöht, IgA erniedrigt, IgG= HyperIgMSyndrom IgM=, IgA erniedrigt, IgG erhöht: sel. IgAMangel alle Ig erniedrigt? FACS: keine BZellen: Mb.Bruton FACS: verschiedene Defekte: CVID alle Ig normal Neisserien: Komplementdefekte? zusätzliche Pilzinfektionen: FACS: gestörte Phagozytenfunktion?

10 Immunglobulinmangel normales IgG/IgA schließt Subklassenmangel nicht aus sekretorisches IgA im Speichel Altersabhängigkeit der Werte HyperIgMSyndrom Hyper IgESyndrom (DD Parasitosen, Allergien) Mangel, wenn: IgG < 1g/l IgA < 0,05 g/l IgM < 0,5 g/l

11 Verdacht: Kombinierter ID Klinik: gehäuft Infektionen, gemischtes Erregerspektrum Verdacht: Kombinierter B und TZellDefekt FACSBefund: reife TZellen erniedrigt reife BZellen erniedrigt oder unverändert Immunglobulin im Serum stark erniedrigt: SCID, AdenosinDesaminaseMangel, Retikuläre Dysgenesie leicht erniedrigt NezelofSy. (Thymusdysplasie) Ataxia teleangiektatika PurinNukleosidPhosphorylaseMangel

12 T B NK SerumIg ADADefizienz RAGDefizienz Retikuläre Dysgenesie JAK3Defizienz XLSCID nur wenig IgM IL7RαDefizienz nur wenig IgM OmennSyndrom wenige wenig IgM, IgE CD8 (ZAP70) Defizienz CD4 nur IgM, IgA IL2Defizienz reduziert Bare LymphocyteSyndrom reduziert MHCIIDefizienz CD8 Maternale GvHD / / IgE PNPDefizienz meist reduziert Ataxia teleangiectatica CD8 reduziert WiscottAldrichSyndrom wenige wenig IgM, IgE CD3γDefizienz

13 Neutropenie < 1500/µl, schwer < 500/µl Ursache: Ausreifungsstörung? Knochenmark! Peripherer Verbrauch? antigrzantikörper! Funktionelle Tests Adhärenz (CD18, Faktor X) Chemotaxis (Assays mit FMLP, C5a) Aktivierung (Oxidative burst, Chemilumineszenz, NBT)

14 Komplementsystem Laborbefunde Spaltprodukte erhöht Aktivierungsmarker Spaltprodukte erhöht, erworbene Defekte Faktoren verbraucht C3, H, I erniedrigt pyogene Infekte C1 Inhibitor erniedrigt hereditäres angioneurotisches Ödem

15 Beispiel: sekundärer Imundefekt nach operativem Trauma Gewebeschädigung mit Nekrosen und Hämatomen Lokale und systemische Ischämie mit Freisetzung von O 2 Radikalen Massive Bluttransfusionen Bakterielle Translokation Kontamination durch zerstörte Hautbarrieren Streß Narkose ggf. Extrakorporale Zirkulation Folgen: Primäre posttraumatische Aktivierungsphase Sekundäre Immundysfunktion

16 Veränderungen des unspezifischen Immunsystems nach Trauma Monozytose TNFα und IL6Plasmaspiegel erhöht Sekretion von TNFα und IL6 aus Monozyten beschleunigt IL1Sekretion aus Monozyten PGE2Plasmaspiegel erhöht Chemotaxis und Phagozytose Freisetzung von O 2 Radikalen Freisetzung von Elastase Synthese von AkutPhaseProteinen erhöht C3a in Plasma erhöht ATIII

17 Veränderungen des spezifischen Immunsystems nach Trauma Knochenmarksdepression Lymphopenie CD 4/CD 8 Ratio < 1 T und BLymphozytenproliferation Lymphokinfreisetzung ( IL2, IL3, IFNγ ) IL2Rezeptorexpression Expression des MHCclassIIAntigens Veränderte MonozytenTHelferLymphozytenInteraktion BLymphozytendifferenzierung

18 CMVInfektion bei sekundärem ID nach Transplantation Häufigste infektiöse Komplikation im Verlauf nach Transplantationen Frühdiagnose entscheidend: Serologie oft erst sehr spät (Immunsuppression!) PCR und Antigennachweis gut etabliert FACSHinweise bis zu zwei Wochen vor positiven Befunden in Virologie Hohe Rezidivrate (ca. 31%) Frühtherapie oder Prophylaxe verbessern Transplantatüberleben

19 CMVInfektion bei sekundärem ID nach Transplantation

20 CMVInfektion bei sekundärem ID nach Transplantation

21 Immundefekte Differentialdiagnosen (Maligne) hämatologische Erkrankungen Organdefekte (z.b. Zystische Fibrose) HIVInfektion Allergie

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