Aus dem Zentrum für Kinderheilkunde und Jugendmedizin. (Ärztlicher Direktor: Prof. Dr. med. Superti-Furga)

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1 Aus dem Zentrum für Kinderheilkunde und Jugendmedizin (Ärztlicher Direktor: Prof. Dr. med. Superti-Furga) der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg im Breisgau Einfluss atherogener Risikofaktoren auf die Intima-Media-Dicke und Intima-Media- Rauheit der A. carotis communis bei Kindern und Jugendlichen mit und ohne Hypercholesterinämie INAUGURAL-DISSERTATION zur Erlangung des Medizinischen Doktorgrades der Medizinischen Fakultät der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg im Breisgau Vorgelegt 2008 von Janine Alt geboren in VS-Villingen

2 2 Dekan: Prof. Dr. Christoph Peters 1. Gutachter: Prof. Dr. med. K.O. Schwab 2. Gutachter: Prof. Dr. med. Winkler Jahr der Promotion: 2009

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4 4 INHALTSVERZEICHNIS 1. EINLEITUNG 6 2. METHODIK Patienten und Kontrollpersonen der Studie Labordiagnostik Lipide und Lipoproteine LDL-Rezeptor-Diagnostik Adhäsionsmoleküle, Entzündungsmarker und Gerinnungsfaktoren Sonographie der Arteria carotis communis Datenverarbeitung und Software Statistische Auswertung ERGEBNISSE LDL-Rezeptor-Diagnostik Basischarakteristika Vergleich der Studiengruppen mittels U-Test von Mann-Whitney Korrelationen nach Spearman mit der Intima-Media-Dicke 3.3 Lipide und Lipoproteine Vergleich der Studiengruppen mittels U-Test von Mann-Whitney Korrelationen nach Spearman mit der Intima-Media-Dicke 3.4 Adhäsionsmoleküle, Entzündungsmarker und Gerinnungsfaktoren Vergleich der Studiengruppen mittels U-Test von Mann-Whitney Korrelationen nach Spearman mit der Intima-Media-Dicke 3.5 Intima-Media-Dicke und Intima-Media-Rauheit Vergleich der Studiengruppen mittels U-Test von Mann-Whitney Signifikante Korrelationen von Parametern mit der Intima-Media-Dicke und Intima-Media-Rauheit

5 5 4. DISKUSSION Klinische atherogene Risikofaktoren Arterielle Hypertonie Adipositas Diabetes mellitus Risikofaktoren aus dem Bereich der Lebensgewohnheiten Atherogene Risikofaktoren aus dem Lipid- und Lipoproteinstoffwechsel LDL-Cholesterin VLDL-Cholesterin und Triglyzeride Apolipoprotein B HDL-Cholesterin Lipoprotein (a) Atherogen wirksame Adhäsionsmoleküle, Entzündungsmarker und Gerinnungsfaktoren VCAM, ICAM und Selektine CRP Fibrinogen, Faktor VIII und von Willebrand-Faktor Einfluss atherogener Risikofaktoren auf die Intima-Media-Dicke und Intima-Media-Rauheit Klinische Schlussfolgerungen ZUSAMMENFASSUNG LITERATURVERZEICHNIS ANHANG Zusätzliche Graphiken Abkürzungsverzeichnis Limitationen der Studie Curriculum vitae Danksagung 118

6 6 1. EINLEITUNG Atherosklerose stellt heute die hauptsächliche Ursache für Morbidität und Mortalität in der westlichen Welt dar. Klinisches Korrelat der Atherosklerose, die bevorzugt elastische und muskuläre Arterien größeren Kalibers betrifft, können koronare Herzkrankheit, die sich als Angina pectoris, Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz und Herzrhythmusstörungen manifestiert [129], zerebrale Ischämien in Form von TIA, PRIND und Apoplex sowie periphere arterielle Verschlusskrankheit sein [6]. Diese Erkrankungen verursachen 43% aller Todesfälle pro Jahr in Deutschland und rangieren weit vor der zweithäufigsten Todesursache, den bösartigen Neubildungen (25%). So starben laut statistischem Bundesamt im Jahr 2006 in Deutschland Menschen an Herz-Kreislauferkrankungen (siehe Tab. 1 und 2) [133]. Tab. 1 Todesursachen 2006 in Deutschland [133]

7 7 Tab. 2 Sterbefälle für die häufigsten Todesursachen absolut und je Einwohner (ab 1998). Gliederungsmerkmale: Jahre, Region, Alter, Geschlecht, ICD-10 [133] Angezeigte Werte beziehen sich auf: alle Altersgruppen, beide Geschlechter, Deutschland, 2006 ICD10 Sachverhalt Sterbefälle Sterbeziffer I25 Chronische ischämische Herzkrankheit ,5 I21 Akuter Myokardinfarkt ,8 I50 Herzinsuffizienz ,2 C34 Bösartige Neubildung der Bronchien und der Lunge ,5 I64 Schlaganfall, nicht als Blutung oder Infarkt bezeichnet ,7 J44 Sonstige chronische obstruktive Lungenkrankheit ,1 J18 Pneumonie, Erreger nicht näher bezeichnet ,9 C18 Bösartige Neubildung des Dickdarmes ,4 I11 Hypertensive Herzkrankheit ,4 C50 Bösartige Neubildung der Brustdrüse [Mamma] ,3 Alle angezeigten ICD-Positionen ,8 Alle ICD-Positionen ,5 Neuere wissenschaftliche Erkenntnisse zeigen, dass die Entstehung der Atherosklerose mehr ist als die bloße Ablagerung von Lipidpartikeln in der Gefäßwand. Vielmehr geht man heute von der response-to-injury -Hypothese aus, welche die Atherogenese auf der Grundlage einer endothelialen Dysfunktion und eines nachfolgenden chronifizierten Entzündungsprozesses postuliert [113; 42; 70; 71; 25]. Am Anfang dieses Prozesses steht eine Schädigung des Endothels, also der innersten lumenwärts gewandten Zellschicht der Gefäßwand. Eine solche endotheliale Schädigung kann verursacht werden durch chemisch modifizierte LDL-Partikel (z.b. oxidiertes LDL-Cholesterin), durch freie Radikale des Zigarettenrauches, durch arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus, erhöhte Konzentrationen von Homocystein und wahrscheinlich auch durch Infektionen (Herpes

8 8 simplex Virus, Chlamydia pneumoniae ) [115; 44]. Die Schädigung verursacht eine endotheliale Dysfunktion, was den Verlust der physiologischen Fähigkeiten der Endothelzellen zur Folge hat. So ist die Relaxation glatter Muskelzellen, die Inhibition der Adhäsion leukozytärer und monozytärer Zellen und die Hemmung der Thrombozytenaggregation sowie die Reduktion proliferatorischer Vorgänge bestimmter Zellgruppen gestört. Begleitet wird dieses Initialstadium der Atherosklerose von einem entzündlichen Prozess, welcher gekennzeichnet ist durch Adhäsion, Migration und Proliferation monozytärer Makrophagen und T-Lymphozyten an der Stelle der Schädigung (Abb. 1). Die American Heart Association definierte unter der Leitung von Herbert C. Stary die verschiedenen Stadien der atherosklerotischen Läsionen anhand der histopathologischen Veränderungen in der Gefäßwand [132]. So finden sich im Initialstadium der Atherosklerose sogenannte Typ-I-Läsionen oder auch Initialläsionen genannt wie sie in folgender Abbildung veranschaulicht werden (Abb. 1) Tunica intima ( Intima ) Tunica media ( Media ) Tunica adventitia ( Adventitia ) Endothelzellen Migration von Endotheliale Adhäsion von Entzündungs- Adhäsions- Entzündungszellen zellen moleküle Abb. 1 Querschnitt durch eine Arterie entsprechend einer atherosklerotischen Läsion vom Typ I nach AHA Eine endotheliale Dysfunktion führt - unter anderem - zu einer Permeabilitätsstörung des Endothels, welche eine Transduktion von Entzündungszellen durch die Gefäßwand zur Folge hat.

9 9 Makrophagen beginnen die schädigenden Agenzien - allen voran modifizierte LDL- Partikel - zu internalisieren. Ist deren Kapazität überschritten, degenerieren sie zu Schaumzellen, die Hauptbestandteile der Typ-II-Läsionen, sind [113; 70; 71]. Morphologisch imponieren diese Läsionen häufig als Fettstreifen (fatty streaks) [132]. Subendothelialer Raum Tunica intima ( Intima ) Tunica media ( Media ) Tunica adventitia ( Adventitia ) (2) (1) (4) (5) (3) Abb. 2 Querschnitt durch eine Arterie - entsprechend einer atherosklerotischen Läsion vom Typ II nach AHA In den subendothelialen Raum gewanderte Makrophagen versuchen Lipoproteine zu internalisieren und degenerieren zu Schaumzellen (1). Schaumzellen akkumulieren in der Intima und werden als Fettstreifen (fatty streaks) sichtbar. Des Weiteren kommt es zur Migration glatter Muskelzellen in die Intima (2), die durch Bildung von Kollagenfasern und Sekretion chemotaktischer Moleküle weitere Entzündungszellen in die Gefäßwand locken und zu deren Aktivierung beitragen (3 + 4). Thrombozyten adherieren an das geschädigte Endothel (5). Im weiteren Verlauf erfährt die Läsion Einlagerungen und Umbauvorgänge durch chemotaktisch angezogene Makrophagen, T-Lymphozyten und Thrombozyten, fibrilläre Strukturen lagern sich auf und nekrotisches Material entsteht. Lipidreste werden extrazellulär deponiert, es entstehen Lipidseen. Solch fortgeschrittene Läsionen werden auch als Atherom bezeichnet und sind Vertreter der advanced lesions [113; 131].

10 10 Tunica intima ( Intima ) Tunica media ( Media ) Tunica adventitia ( Adventitia ) (4) (1) (2) (3) Abb. 3 Querschnitt durch eine Arterie - entsprechend einer atherosklerotischen Läsion vom Typ IV nach AHA = Atherom Weiterhin Akkumulation von Schaumzellen und Bildung von extrazellulären Lipidseen in der Intima (1). Im Zentrum der Läsion enstehen nekrotische Areale bestehend aus Lipidbestandteilen und Zelltrümmern (2). Einsprossende glatte Muskelzellen bilden eine fibröse Kappe (3 + 4). Aufgrund des ständigen Umbaus, der An- und Ablagerung von Zellen, der Einwirkung proteolytischer Enzyme können solche Läsionen instabil werden Plaquerupturen mit Bildung eines Thrombus und Stenosierung des Gefäßes beziehungsweise Thromboembolien sind die Folge und oft Auslöser kardiovaskulärer, zerebrovaskulärer und peripherer vaskulärer Ereignisse [113]. Solche Läsionen werden in der englischsprachigen Literatur als advanced complicated lesions bezeichnet [113; 131].

11 11 Tunica intima ( Intima ) Tunica media ( Media ) Tunica adventitia ( Adventitia ) (2) (4) (3) (1) Abb. 4 Querschnitt durch eine Arterie - entsprechend einer atherosklerotischen Läsion vom Typ VI nach AHA Der fortschreitende Prozess mit endothelialer Dysfunktion, Migration von Entzündungszellen, Anhäufung von Lipiden, Einsprossung glatter Muskelzellen und labiler Blutgefäße (1), Adhäsion von Thrombozyten (2) mit Einwirkung von Zytokinen, Chemokinen und proteolytischer Enzyme führt zu Instabilität der fibrösen Kappe (3), es kommt zu Fissuren, Erosionen und Blutungen und letztlich zur Plaqueruptur (4). Nun lässt sich - wie oben gezeigt - konstatieren, dass die Entstehung der Atherosklerose Produkt eines multifaktoriellen Geschehens ist und es daher von besonderer Bedeutung erscheint, Risikofaktoren aufzudecken, um sinnvolle Prävention zu betreiben und geeignete Therapiemaßnahmen frühzeitig einzuleiten. Als traditionelle Risikofaktoren sind zu nennen: zunehmendes Lebensalter, männliches Geschlecht, genetische Disposition, Hyperlipidämien, gestörte Glukosetoleranz, Diabetes mellitus, arterielle Hypertonie, Nikotinabusus, Adipositas, Bewegungsmangel [77; 78; 56; 39].

12 12 Seit einiger Zeit stehen unter anderem folgende weitere Faktoren im Verdacht, an der Atherogenese beteiligt zu sein: erhöhte Lp(a)-Konzentrationen, Hyperhomocysteinämie, erhöhte Konzentrationen von C-reaktivem Protein (CRP), Störungen im Gerinnungssystem [66; 81; 122; 51; 145; 40]. Symptome im Rahmen atherosklerotischer Gefäßerkrankungen treten in den meisten Fällen im mittleren und hohen Alter auf, jedoch ist der Beginn der Atherogenese zeitlich im Kindes- und Jugendalter anzusiedeln. Hinweise hierauf lieferte die Bogalusa Heart Study am Louisiana State University Medical Center in New Orleans schon Mehr als 200 Kinder, Jugendliche und junge Erwachsene im Alter von 2 bis 39 Jahren wurden nach ihrem vor allem durch Unfall, Gewalteinwirkung oder Suizid eingetretenen Tod einer Autopsie unterzogen es zeigten sich bei histologischer Betrachtung von Aorta und Koronararterien alle Stadien der Atherosklerose schon bei diesen jungen Menschen [8]. Zwei Jahre später bestätigte sich dieser Verdacht des sehr frühen Beginns der Atherosklerose in der PDAY-Studie, bei der über 3000 tödlich verunglückte 15- bis 34- Jährige obduziert wurden. Neben einer Intima-Media-Verdickung der Gefäße fanden sich beginnende Läsionen (fatty streaks) und fortgeschrittene Gefäßwandschädigungen im Sinne fibröser Plaquebildungen (advanced complicated lesions oder raised lesions) [77; 151]. Die Untersuchungen der Bogalusa Heart Study ergaben, dass alle 204 Kinder, Jugendlichen und Adoleszenten fatty streaks in der Aorta aufwiesen, 50 % der Jährigen und sogar 85% der Jährigen wiesen beginnende atherosklerotische Läsionen in den Koronararterien auf. Fortgeschrittene Läsionen in Aorta und Koronararterien traten bei 8% der Kinder und Jugendlichen auf und bei mehr als 60% der jungen Erwachsenen, die zum Zeitpunkt der Untersuchung zwischen 26 und 39 Jahren waren [8]. Besondere Bedeutung in der Detektion subklinischer Veränderungen, das heißt, dem Nachweis eines beginnenden atherosklerotischen Prozesses ohne klinische Symptomatik, hat die sonographische Darstellung der A. carotis communis (ACC) erlangt.

13 13 Diese Ultraschalldiagnostik hat sich als guter Marker für frühzeitige atherosklerotische Veränderungen, also der Intima-Media-Verdickung, erwiesen [124; 52; 27; 97; 126; 73; 74]. Mit der hochauflösenden B-Mode-Technik ist es möglich geworden, nicht-invasiv einen Gefäßstatus zu erheben und subklinische Veränderungen an Tunica intima und Tunica media der Gefäßwand aufzudecken [52; 24; 124]. Studien zeigten, dass die Dicke des Intima-Media-Komplexes der ACC gut mit der Intima-Media-Dicke anderer Arterien korreliert, somit einen generalisierten Einblick in das Gefäßsystem zulässt und als zuverlässiger Prädiktor kardiovaskulärer Erkrankungen gilt [55; 97]. Mit dieser Studie sollen Risikofaktoren definiert werden, die einen Einfluss auf die Intima-Media-Dicke der ACC haben und damit die Entstehung frühzeitiger atherosklerotischer Veränderungen begünstigen. Untersucht wurden nicht nur Parameter aus dem Lipidstoffwechsel sondern unter Berücksichtigung des aktuellen Wissenstandes auch Parameter, die die Funktion des Endothels bestimmen, wichtige Aufgaben im Entzündungsprozess übernehmen und am Gerinnungssystem beteiligt sind.

14 14 2. METHODIK 2.1 Patienten und Kontrollpersonen der Studie Alle Teilnehmer der Studie rekrutierten sich aus dem Patientengut der Lipidsprechstunde am Zentrum für Kinder- und Jugendheilkunde der Universitätsklinik Freiburg. Kinder und Jugendliche, in deren Familien der Verdacht auf Fettstoffwechselstörungen besteht, werden hier untersucht und betreut. Die Daten der betroffenen Familien wurden im Zeitraum von 2000 bis 2004 gesammelt und dokumentiert. Nach Erhebung von Eigen- und Familienanamnese erfolgte die klinische Untersuchung mit Ermittlung von Größe, Gewicht und Blutdruck sowie eine Befragung der Betroffenen bezüglich ihrer Lebensgewohnheiten, die einen Rückschluss auf Risikofaktoren für die Entwicklung einer Atherosklerose zulassen. Die Messung des Blutdrucks wurde nach üblichem Standard unter Verwendung der Methode nach Riva Rocci und einer der Körpergröße entsprechenden Manschette nach circa 15 minütiger Liegezeit durchgeführt. Daran schloss sich eine Blutentnahme zur Bestimmung der Lipide und Lipoproteine, der Gerinnungsfaktoren, Entzündungsmarker und Adhäsionsmoleküle sowie die Durchführung der Sonographie von rechter und linker ACC an. Nach Vorliegen der Parameter aus dem Fettstoffwechsel wurden die Studienteilnehmer folgenden Gruppen zugeordnet: einer Gruppe, in die Patienten mit erhöhten Gesamtcholesterinwerten und erhöhten LDL-Cholesterin-Werten aufgenommen wurden sowie einer Kontrollgruppe mit Studienteilnehmern, deren Lipidprofil den Normwerten entsprach. Zur Einteilung der Gruppen wurden Referenzwerte aus dem Report des National Cholesterol Education Program (NCEP) herangezogen (Tab. 3) [87].

15 15 Tab. 3 Klassifikation von Gesamt-Cholesterin, LDL-Cholesterin und HDL-Cholesterin bei Kindern und Jugendlichen [87] Parameter [mg/dl] erhöht erniedrigt Gesamt-Cholesterin > 200 LDL-Cholesterin > 130 HDL-Cholesterin < 35 Der obere Normwert für Lp(a) von 30 mg/dl wurde der aktuellen Literatur entnommen [67; 59]. Die Kontrollgruppe bestand vor allem aus gesunden Geschwisterkindern der Hypercholesterinämie-Patienten, wobei darauf geachtet wurde, nur solche Kinder in die Gruppe der Kontrollpersonen aufzunehmen, deren erst- und zweitgradig verwandten Angehörigen keine vorzeitigen kardiovaskulären Ereignisse, d.h. bei Männern vor dem 55. Lebensjahr und bei Frauen vor dem 65. Lebensjahr, in ihrer Anamnese aufwiesen [56]. Alle Studienteilnehmer waren zum Zeitpunkt der Untersuchung Nichtraucher. Es lagen weder andere Erkrankungen vor noch erfolgte eine medikamentöse Therapie. Vorliegen eines Diabetes mellitus bei allen Patienten sowie bei Kontrollpersonen wurde ausgeschlossen anhand eines HbA1c -Wertes von < 5,5 %. Body-Mass-Index sowie systolische und diastolische Blutdruckwerte lagen bei allen Studienteilnehmern im Normbereich.

16 16 Zur weiteren Differenzierung der Hypercholesterinämie-Gruppe wurden Patienten mit den höchsten LDL-Cholesterin-Werten (LDL-Cholesterin-Konzentrationen von 157 mg/dl bis 512 mg/dl) auf einen LDL-Rezeptor-Defekt molekulargenetisch untersucht. Nach Abschluss dieser Diagnostik konnten folgende Gruppen definiert werden: Hypercholesterinämie (HC)-Patienten = 61 Patienten, bestehend aus allen Patienten mit erhöhten Gesamt-Cholesterin-Werten und erhöhten LDL-Cholesterin-Werten, ungeachtet der Ursache; Familiäre Hypercholesterinämie (FH)-Patienten = 13 Patienten, bestehend aus Patienten mit Hypercholesterinämie und einem molekulargenetisch nachgewiesenen LDL-Rezeptor-Defekt, also Patienten mit Familiärer Hypercholesterinämie; Hypercholesterinämie-Patienten ohne FH-Patienten = 48 Patienten, bestehend aus Patienten mit Hypercholesterinämie, ausgenommen der FH- Patienten; Kontrollgruppe gesunder Probanden = 40 Personen, bestehend aus Kindern und Jugendlichen, deren Lipidprofil den Referenzwerten der NCEP-Kriterien (Tab. 3) entsprach. Die Studie wurde von der Ethik-Kommission des Zentrums für Ethik und Recht in der Medizin der Universitätsklinik Freiburg genehmigt. Alle Studienteilnehmer erhielten schriftliche Informationen zur vorliegenden Krankheit Hypercholesterinämie und ihre potentiellen Langzeitfolgen. Weiterhin wurden die Patienten und ihre Eltern über den Ablauf der Studie informiert, über Art und Häufigkeit der Blutentnahmen und über die Durchführung der Ultraschalldiagnostik der ACC.

17 Labordiagnostik Alle zu bestimmenden Parameter wurden im Zentrallabor des Universitätsklinikums Freiburg durchgeführt Lipide und Lipoproteine Nach 12 stündiger Nahrungskarenz wurde den Studienteilnehmern 13,8 ml venöses Blut entnommen. Zur Bestimmung der Konzentration von Gesamt-Cholesterin und Triglyzeriden wurden standardisierte enzymatische Messmethoden verwendet. Die LDL-Konzentration wurde mittels ß-Quantifikation ermittelt [5]. Durch Fällung Apo-B-haltiger Lipoproteine (VLDL, IDL, LDL, Lp(a)) mit anschließender Bestimmung der Cholesterinkonzentration im Überstand ergab sich die HDL- Konzentration. Die Bestimmung der VLDL-Konzentrationen erfolgte durch Ultrazentrifugation mit anschließender Messung des Cholesterin-Anteils. Das Verhältnis aus Gesamt-Cholesterin und HDL-Cholesterin (Gesamt-C/HDL-C) wurde berechnet, um insbesondere Patienten mit niedrigem HDL-Cholesterin und damit erhöhtem Risiko für eine koronare Herzkrankheit zu identifizieren. Dieser Quotient kann zusätzlich zur LDL-Cholesterin-Konzentration die Indikation zur Therapie erleichtern [9; 87]. In die erweiterte Basisdiagnostik wurden Lp(a) sowie Apolipoprotein A-I und Apolipoprotein B aufgenommen. Die Bestimmung dieser Parameter erfolgte mittels Immunnephelometrie, eine Form der Photometrie, bei der spezifisch gegen Epitope von Apo-A-1, Apo-B und Lp(a) gerichtete Antikörper zu einer Immunkomplexbildung führen. Die Intensität des Streulichtes, hervorgerufen durch die Immunkomplexe, lässt eine quantitave Aussage über die Konzentration dieser Lipoproteine zu [115].

18 LDL-Rezeptor-Diagnostik Die molekulargenetische Untersuchung auf Mutationen des LDL-Rezeptors wurde in zwei Laboratorien durchgeführt (Biologisches Laboratorium D-Denzlingen, Dr. M. Eßrich und Medizinisches Laboratorium diagene CH-Reinach, PD Dr. med. A. Miserez). Nach Isolierung von Lymphozyten aus Vollblut erfolgte die Amplifikation der DNA mittels Polymerase Chain Reaction (PCR) und anschließender Dichtegradientengelelektrophorese. DNA-Fragmente, die Abweichungen vom Wildtyp aufwiesen, wurden einer Sequenzierung unterzogen [91]. Die gefundenen Mutationen wurden mit der Mutation List verglichen, einer im Internet publizierten und fortlaufend aktualisierten Liste, in der alle weltweit diagnostizierten LDL-Rezeptor-Gendefekte aufgeführt sind (Mutation Database: [49]. Dies diente dazu, herauszufinden, ob es sich um neue oder schon bekannte Mutationen handelte Adhäsionsmoleküle, Entzündungsmarker und Gerinnungsfaktoren Die Adhäsionsmoleküle wurden ebenfalls im Zentrallabor der Universitätsklinik Freiburg mit immunologischen Test-Kits untersucht [138; 139]. Die Messung der Fibrinogen-Konzentration erfolgte nach der koagulometrischen Bestimmung nach Clauss, bei der die Gerinnungszeit des mit Citratplasma verdünnten Patientenblutes nach Zugabe von Thrombin gemessen wird. Die Bildungsgeschwindigkeit eines Thrombus ist hierbei unter definierten Bedingungen proportional zur enthaltenen Fibrinogenkonzentration [142]. Von Willebrand-Faktor und Faktor VIII wurden immunelektrophoretisch gemessen [119].

19 Sonographie der Arteria carotis communis Die sonographische Darstellung der Intima-Media-Dicke (IMD) der ACC ist mittlerweile als einfache und nicht-invasive Screeningmethode zur Detektion beginnender atherosklerotischer Veränderungen der Gefäßwand auch schon im Kindes- und Jugendalter etabliert [24; 52; 102]. Messparameter sind mittlere und maximale IMD sowie die Rauheit der Intima-Media (IMR), die jeweils an rechter und linker ACC erhoben werden. Letztgenannter Parameter ergibt sich aus der Berechnung der lumenwärts gerichteten Oberfläche der IMD, zeigt also Profilabweichungen der IMD auf und entspricht der Fluktuation der mittleren IMD um ihren Mittelwert [118]. Die Sonographie erfolgte in der Abteilung Rehabilitative und Präventive Sportmedizin (Ärztlicher Direktor: Prof. Dr. Hans-Hermann Dickhuth) der Medizinischen Universitätsklinik Freiburg. Die IMD-Messungen wurden von einem einzigen erfahrenen Untersucher (PD Dr. A. Schmidt-Trucksäss) unter Verwendung eines Toshiba SSA-380A Ultraschallgerätes mit linearem 10 MHz Schallkopf in B-Mode-Technik durchgeführt. Der Einsatz eines Konturerkennungssystems, welches automatisch eine Linie zwischen Lumen und Intima sowie eine Linie zwischen Media und Adventitia generiert, reduzierte die Interreader-Variabilität auf Werte von 0,03 bis 0,07 mm und konnte so die Messung von Intima-Media-Dicke und Intima-Media-Rauheit präzisieren sowie die Reproduzierbarkeit der Daten gegenüber den manuellen Verfahren deutlich erhöhen [106]. Die nachstehende Abbildung 5 illustriert den Wandbau größerer arterieller Gefäße im Längs- und Querschnitt: Die innerste lumenwärts gerichtete Schicht, die Tunica intima, besteht aus aneinandergereihten Endothelzellen, denen das Stratum subendotheliale (Subendothelium) mit lockerem Bindegewebe und vereinzelten glatten Muskelzellen folgt. Die Membrana elastica interna grenzt schließlich die Intima von der mittleren Gefäßschicht, der Tunica media, ab. Diese wird gebildet aus konzentrisch angeordneten glatten Muskelzellen mit dazwischenliegenden Kollagenfasern, Elastin

20 20 und Proteoglykanen. Die Tunica externa beziehungsweise die Adventitia bildet die äußere Schicht des arteriellen Gefäßes. Hier findet sich Bindegewebe mit elastischen Fasern. a) b) Abb. 5 Wandbau größerer arterieller Gefäße aus Junqueira, Carneiro: Basic histology. Lange 2003 [54] a) Längsschnitt b) Querschnitt Tunica intima ( Intima ) Tunica media ( Media ) Tunica externa ( Adventitia )

21 21 Nach 15 minütiger Ruhephase wurde die Untersuchung in liegender Position bei jeweils zur Gegenseite geneigtem Kopf an linker und rechter ACC nach standardisiertem Vorgehen durchgeführt: Auffinden der Bifurkation der ACC durch Darstellung des Gefäßes im Querschnitt, Drehung des Schallkopfes um 90 zur Darstellung des Gefäßes im Längsschnitt. Als anatomischer Fixpunkt diente die Öffnung der ACC zur Bifurkation. Die Messung erfolgte hiervon proximal über eine Länge von 1 cm (Abb.6, rechtes Bild). aus Schwab, Schmidt-Trucksäss (2005) Risikofaktoren für eine Atherosklerose bei Kindern und Jugendlichen mit Typ-I-Diabetes. Päd. Prax. 66, [120] Abb. 6 Messung der IMD der ACC rechtes Bild: linkes oberes Bild: Lokalisation der IMD-Messung Längsschnitt der ACC im B-Mode-Ultraschall linkes unteres Bild: sonographische Darstellung der ACC mit Konturerkennungsverfahren Bei der Sonographie der ACC bietet sich folgendes Bild (Abb.6, links). Die Schichten der Gefäßwand zeichnen sich unterschiedlich kontrastiert ab (linkes oberes Bild). Das oben erwähnte Konturerkennungsverfahren bestimmt jeweils die Grenze zwischen Lumen und Intima sowie Media und Adventitia (linkes unteres Bild). Die Strecke zwischen der Linie an der Intima-Lumen-Grenze und der Linie der Media-Adventitia-Grenze repräsentiert die Intima-Media-Dicke.

22 22 Die Intima-Media-Rauheit wird vom Analysesystem als arithmetisches Mittel der Profilabweichung der Oberflächenstruktur in Intima und Media berechnet. Abbildung 7 illustriert dieses. aus Schwab, Schmidt-Trucksäss (2005) Risikofaktoren für eine Atherosklerose bei Kindern und Jugendlichen mit Typ-I-Diabetes. Päd. Prax. 66, [120] Abb. 7 Messung der IMR Wegen differenter Impedanzsprünge des Ultraschallsignals soll die Messung der IMD nur an der dem Schallkopf fernen Gefäßwand erfolgen, was bei vorliegender Studie berücksichtigt wurde. Der Zeitpunkt der Messung wurde im mitlaufenden EKG vor Bildung der R-Zacke gewählt. Aus den vorliegenden Messergebnissen der IMD der rechten und linken ACC wurde für die mittlere und maximale IMD jeweils ein Mittelwert für den Patienten berechnet. Der Mittelwert für die IMR wurde ebenfalls aus den Daten der rechten und linken ACC ermittelt.

23 Datenverarbeitung und Software Die Eingabe, Verwaltung und Sicherung der gewonnenen Labor- und Sonographie-Daten aller Studienteilnehmer erfolgte unter Mitarbeit des Medizinischen Dokumentars C. Reichenbach (Abteilung für Klinische Chemie der Medizinischen Universitätsklinik Freiburg - Ärztlicher Direktor: Prof. Dr. Heinrich Wieland). Hierzu diente eine Microsoft- Access-Datenbank. Microsoft Access ist ein Datenbankmanagementsystem (DBMS), welches eine anwendungsunabhängige Datenspeicherung in Datenbanken ermöglicht. Bestandteile des Management sind Verwaltung von Daten, unterschiedliche Sichten auf die Daten, Konsistenzprüfung der Daten, Autorisationsprüfungen, Synchronisation bei gleich-zeitigem Zugriff unterschiedlicher Benutzer und Datensicherungsmöglichkeiten. Das DBMS, das Microsoft Access als Grundlage dient, basiert auf dem Relationalen Datenbankmodell nach E.F. Codd. Um eine statistische Auswertung zu ermöglichen, wurden die Daten in Form einer Excel-Datei aus der Datenbank extrahiert und schließlich in ein Comma Separated Value-Format (CSV) transformiert. Ersteres - Microsoft Excel - ist ein Tabellenkalkulationsprogramm der Microsoft Office Suite. Es bietet die Software für tabellarische, interaktive Eingabe, Verarbeitung und graphische Darstellung von numerischen und alphanumerischen Daten. Die CSV-Datei ist ein Format, welches dem American Standard Code for Information Interchange (ASCII) entspricht und somit ein vom Unicode Consortium entwickelter Zeichencodierungsstandard darstellt. 2.5 Statistische Auswertung Die statistische Datenanalyse wurde von Herrn Professor J. Schulte Mönting, Institut für Medizinische Biometrik und Medizinische Informatik der Universität Freiburg, unter Verwendung des Statistikprogramms SPSS durchgeführt. Zur Überprüfung von Unterschiedshypothesen bei unabhängigen Stichproben diente der U-Test nach Mann-Whitney.

24 24 Die Beziehung zwischen mehreren Variablen, die auch von der Normalverteilung abweichen können, wurde mit dem Rangkorrelationskoeffizient nach Spearman untersucht. Zur vergleichbaren Quantifizierung der Testergebnisse wurden p-werte errechnet. p- Werte unter 0,05 gelten als signifikant.

25 25 3. ERGEBNISSE 3.1 LDL-Rezeptordiagnostik In unserem Patientengut befanden sich 13 Jugendliche mit einer molekulargenetisch nachgewiesenen Mutation des LDL-Rezeptors. Diese Studienteilnehmer bildeten die Gruppe der FH-Patienten. Tab. 4 FH-Patienten mit LDL-Rezeptor-Defekt Patienten Funktioneller LDL-Rezeptor-Defekt LDL-Konzentration [mg/dl] Eigenname des Defekts K.B. G58A (Gly-Arg) C.B. T69G (Val-Gly) J.F. Mutation der gesamten Exon-1-Sequenz J.F. T130G (Trp-Gly); A179C (Gln-Pro) S.F. Mutation der gesamten Exon-1-Sequenz K.H. C137T 180 FH Albuquerque J.L. A332C (Gln-Pro) S.M. T10G (Trp-Gly); C731T ( Ser-Phe); G736C (Gly-Pro) A.M. T69G (Val-Gly); T130G (Trp-Gly) N.M. Mutation der gesamten Exon-3-Sequenz M.W. TGC-CGT (Cys-Arg) 225 FH Münster L.W. T732C(silent Ser) N.W. A97C(Gln-Pro); C724G(Gln-Glu) Basischarakteristika Vergleich der Studiengruppen mittels U-Test von Mann-Whitney In den folgenden Tabellen sind die demographischen, anthropometrischen und klinischen Daten aller Patienten mit Hypercholesterinämie sowie der Probanden aufgeführt. Es sind die Mediane und der jeweilige Minimal- und Maximalwert aufgeführt. Zum Vergleich der Mediane wurde der Mann-Whitney-U-Test verwendet.

26 26 Anhand der p-werte lässt sich erkennen, dass die beiden hier verglichenen Gruppen keine signifikanten Differenzen in ihren Basischarakteristika aufweisen gleiches gilt auch für den Vergleich der anderen Gruppen. Tab. 5 Geschlechts- und Altersverteilung der einzelnen Studiengruppen Parameter Geschlecht männlich weiblich Alter [Jahre] HC-Pat. inkl. FH-Pat. HC-Pat. exkl. FH-Pat. FH-Pat. Kontrollgruppe HC-Pat. inkl. FH-Pat., Patienten mit Hypercholesterinämie ungeachtet der Ursache sowie Patienten mit Familiärer Hypercholesterinämie; HC-Pat. exkl. FH-Pat., Patienten mit Hypercholesterinämie ungeachtet der Ursache ohne Patienten mit Familiärer Hypercholesterinämie; FH-Pat., Patienten mit Familiärer Hypercholesterinämie

27 27 Tab. 6 Basischarakteristika der Patienten mit Hypercholesterinämie inkl. FH-Patienten im Vergleich zur Kontrollgruppe Parameter HC-Pat. inkl. FH n = 61 Kontrollgruppe n = 40 min median max min median max p-wert Alter [Jahre] 5,75 11,42 19,00 7,08 12,42 17,58 n.s. Größe [cm] 110,70 141,20 185,0 116,00 152,50 182,90 n.s. Gewicht [kg] 16,40 35,70 82,0 21,50 47,50 78,00 n.s. BMI [kg/m 2 ] 13,40 18,67 28,37 9,93 18,94 28,86 n.s. RR syst [mmhg] 90,00 110,00 145,0 100,00 110,00 139,00 n.s. RR diast [mmhg] 37,00 70,00 90,0 56,00 70,00 90,00 n.s. HC-Pat. inkl. FH-Pat., Patienten mit Hypercholesterinämie ungeachtet der Ursache sowie Patienten mit Familiärer Hypercholesterinämie; BMI, Body Mass Index; RR syst, systolischer Blutdruck nach Riva Rocci; RR diast, diastolischer Blutdruck nach Riva Rocci; Ergebnisse sind als Mediane sowie Minimal- und Maximalwerte dargestellt; Berechnung der Unterschiedshypothesen nach U-Test von Mann-Whitney; Signifikanzniveau: p < 0,05; n.s., nicht signifikant Tab. 7 Basischarakteristika der Patienten mit Hypercholesterinämie exkl. FH-Patienten im Vergleich zur Kontrollgruppe Parameter HC-Pat. exkl. FH-Pat. n = 48 Kontrollgruppe n = 40 min median max min median max p-wert Alter [Jahre] 6,00 11,42 19,00 7,08 12,42 17,58 n.s. Größe [cm] 110,70 139,40 185,50 116,00 152,50 182,90 n.s. Gewicht [kg] 16,40 35,40 80,00 21,50 47,50 78,00 n.s. BMI [kg/m 2 ] 13,4 18,65 27,40 9,93 18,94 28,86 n.s. RR syst [mmhg] 90,00 110,00 145,00 100,00 110,00 139,00 n.s. RR diast [mmhg] 37,00 70,00 90,00 56,00 70,00 90,00 n.s. HC-Pat. exkl. FH-Pat., Patienten mit Hypercholesterinämie ungeachtet der Ursache ohne Patienten mit Familiärer Hypercholesterinämie; BMI, Body Mass Index; RR syst, systolischer Blutdruck nach Riva Rocci; RR diast, diastolischer Blutdruck nach Riva Rocci; Ergebnisse sind als Mediane sowie Minimal- und Maximalwerte dargestellt; Berechnung der Unterschiedshypothesen nach U-Test von Mann-Whitney; Signifikanzniveau: p < 0,05; n.s., nicht signifikant

28 28 Tab. 8 Basischarakteristika der FH-Patienten im Vergleich zur Kontrollgruppe Parameter FH-Pat. n = 13 Kontrollgruppe n = 40 min median max min median max p-wert Alter [Jahre] 5,75 11,08 16,92 7,08 12,42 17,58 n.s. Größe [cm] 112,00 146,00 171,50 116,00 152,50 182,90 n.s. Gewicht [kg] 17,50 37,50 82,00 21,50 47,50 78,00 n.s. BMI [kg/m 2 ] 13,81 20,03 28,37 9,93 18,94 28,86 n.s. RR syst [mmhg] 92,00 110,00 137,00 100,00 110,00 139,00 n.s. RR diast [mmhg] 50,00 65,00 79,00 56,00 70,00 90,00 n.s. FH-Pat., Patienten mit Familiärer Hypercholesterinämie; BMI, Body Mass Index; RR syst, systolischer Blutdruck nach Riva Rocci; RR diast, diastolischer Blutdruck nach Riva Rocci; Ergebnisse sind als Mediane sowie Minimal- und Maximalwerte dargestellt; Berechnung der Unterschiedshypothesen nach U-Test von Mann-Whitney; Signifikanzniveau: p < 0,05; n.s., nicht signifikant Tab. 9 Basischarakteristika der Patienten mit Hypercholesterinämie exkl. FH-Patienten im Vergleich zu FH-Patienten Parameter HC-Pat. exkl. FH-Pat. n = 48 FH-Pat. n = 13 min median max min median max p-wert Alter [Jahre] 6,00 11,42 19,00 5,75 11,08 16,92 n.s. Größe [cm] 110,70 139,40 185,50 112,00 146,00 171,50 n.s. Gewicht [kg] 16,40 35,40 80,00 17,50 37,50 82,00 n.s. BMI [kg/m 2 ] 13,4 18,65 27,40 13,81 20,03 28,37 n.s. RR syst [mmhg] 90,00 110,00 145,00 92,00 110,00 137,00 n.s. RR diast [mmhg] 37,00 70,00 90,00 50,00 65,00 79,00 n.s. HC-Pat. exkl. FH-Pat., Patienten mit Hypercholesterinämie ungeachtet der Ursache ohne Patienten mit Familiärer Hypercholesterinämie; FH-Pat., Patienten mit Familiärer Hypercholesterinämie; BMI, Body Mass Index; RR syst, systolischer Blutdruck nach Riva Rocci; RR diast, diastolischer Blutdruck nach Riva Rocci; Ergebnisse sind als Mediane sowie Minimal- und Maximalwerte dargestellt; Berechnung der Unterschiedshypothesen nach U-Test von Mann-Whitney; Signifikanzniveau: p < 0,05; n.s., nicht signifikant

29 29 Bei allen Studienteilnehmern befanden sich die Messwerte für BMI sowie systolischen und diastolischen Blutdruck im Normwertbereich. In nachfolgender Tabelle ist exemplarisch für die Hypercholesterinämie-Patienten die BMI-Werte aufgeführt. Der Altersabhängigkeit dieser Messwerte wurde insofern Rechnung getragen, als die Kinder und Jugendlichen in drei Altersgruppen aufgeteilt wurden. Tab. 10 Darstellung der altersspezifischen Werte für den BMI in der HC-Gruppe Altersgruppe (n) Alter (Jahre) (Jahre) [kg/m 2 ] BMI Perz (28) 8,0 ± 1,5 16,9 ± 2,4 < (18) 13,0 ± 1,3 19,7 ± 3,2 < (15) 16,3 ± 1,1 22,6 ± 3,5 < 75. Übergewicht wurde definiert als BMI 90. Perzentile, Adipositas als BMI 97. Perzentile unter Berücksichtigung von Geschlecht, Alter und Körpergröße

30 Korrelationen nach Spearman mit der Intima-Media-Dicke Der systolische Blutdruck korrelierte positiv mit der maximalen IMD wie auch mit der mittleren IMD. Bei der Korrelationsanalyse des Mittelwertes der IMD aus rechter und linker Arterie bestätigte sich dieser Zusammenhang. Tab. 11 Darstellung der signifikanten Korrelationskoeffizienten von systolischem Blut-druck und maximaler IMD und mittlerer IMD IMD max re rs p-wert IMD max li rs p-wert IMD max re + li rs p-wert IMD mittl. re rs p-wert IMD mittl. li rs p-wert IMD mittl. re + li rs p-wert RR syst 0,30 0,03 0,40 0,003 0,42 0,002 0,36 0,01 0,40 0,003 0,47 0,0006 RR syst, systolischer Blutdruck nach Riva Rocci; IMD max li, Intima-Media-Dicke der linken ACC; IMD max re, Intima-Media-Dicke der rechten ACC; IMD max re + li, Mittelwert aus maximaler Intima-Media-Dicke der rechten und linken ACC; IMD mittl. re, mittlere Intima- Media-Dicke der rechten ACC; IMD mittl. li, mittlere Intima-Media-Dicke der linken ACC; IMD mittl. re + li, Mittelwert aus mittlerer Intima-Media-Dicke der rechten und linken ACC; rs, Korrelationskoeffizient nach Spearman, Signifikanzniveau: p < 0,05

31 31 Wie erwähnt ergaben sich diese Korrelationen bei normalen systolischen und diastolischen Blutdruckwerten. Um den Einfluss des Blutdrucks auf die IMD differenzierter zu untersuchen, wurden die Hypercholesterinämie-Gruppe (HC-Pat. inkl. FH-Pat.) und die Kontrollgruppe nochmals unterteilt entsprechend ihrer Blutdruckwerte unterhalb der 90. Perzentile und oberhalb der 90. Perzentile [88]. Zur Korrelationsanalyse mit den IMD-Werten wurde der RR syst-index herangezogen. Diesen Index erhält man, indem der systolische Blutdruckwert jedes Patienten beziehungsweise jedes Probanden durch den jeweils spezifischen (nach Geschlecht, Alter und Größe angepassten) Blutdruckwert der 90. Perzentile dividiert wird [127; 88]. Tab. 12 Alter, systolischer Blutdruck-Index, maximale und mittlere bilaterale Intima-Media- Dicke der normotensiven Hypercholesterinämie-Patienten im Vergleich zu prähypertensiven Hypercholesterinämie-Patienten Parameter HC-Pat. inkl. FH-Pat. RR syst < 90. Perzentile HC-Pat. inkl. FH-Pat. RR syst 90. Perzentile min median max min median max p-wert Alter [Jahre] 5,8 11,6 17,2 6,0 9,8 17,9 n.s. RR syst Index 0,82 0,94 0,99 1,00 1,04 1,12 0,0001 IMD max re + li 0,504 0,687 0,868 0,657 0,712 0,829 0,031 [mm] IMD mittl. re + li [mm] 0,477 0,545 0,705 0,527 0,594 0,683 0,006 HC-Pat. inkl. FH-Pat., Patienten mit Hypercholesterinämie ungeachtet der Ursache sowie Patienten mit Familiärer Hypercholesterinämie; RR syst, systolischer Blutdruck nach Riva Rocci; RR syst-index, systolischer Blutdruckwert dividiert durch den nach Geschlecht, Alter und Größe angepassten Blutdruckwert der 90. Perzentile; IMD max re + li, Mittelwert aus maximaler Intima- Media-Dicke der rechten und linken ACC; IMD mittl. re + li, Mittelwert aus mittlerer Intima- Media-Dicke der rechten und linken ACC; Ergebnisse sind als Mediane sowie Minimal- und Maximalwerte dargestellt; Berechnung der Unterschiedshypothesen nach U-Test von Mann-Whitney; Signifikanzniveau: p < 0,05; n.s., nicht signifikant

32 32 Hypercholesterinämie-Patienten mit systolischen Blutdruckwerten unterhalb der 90. Perzentile haben im Vergleich zu Hypercholesterinämie-Patienten mit systolischen Blutdruckwerten zwischen der 90. und 95. Perzentile eine signifikant geringere IMD- Verdickung. Tab. 13 Darstellung der signifikanten Korrelationskoeffizienten von RR syst-index und maximaler IMD und mittlerer IMD der normotensiven Hypercholesterinämie- Patienten im Vergleich zu prähypertensiven Hypercholesterinämie-Patienten IMD max re + li rs p-wert IMD mittl. re + li rs p-wert RR syst-index 0,341 0,015 0,358 0,015 RR syst-index, systolischer Blutdruckwert dividiert durch den nach Geschlecht, Alter und Größe angepassten Blutdruckwert der 90. Perzentile; IMD max re + li, Mittelwert aus maximaler Intima- Media-Dicke der rechten und linken ACC; IMD mittl. re + li, Mittelwert aus mittlerer Intima- Media-Dicke der rechten und linken ACC; rs, Korrelationskoeffizient nach Spearman, Signifikanzniveau: p < 0,05 Der systolische Blutdruck-Index der Hypercholesterinämie-Gruppe zeigte eine positive Korrelation mit maximaler und mittlerer IMD. Bei der Kontrollgruppe konnte dieser Zusammenhang nicht hergestellt werden.

33 33 Tab. 14 Alter, systolischer Blutdruck-Index, maximale und mittlere bilaterale Intima-Media- Dicke der normotensiven Probanden im Vergleich zu prähypertensiven Probanden Parameter Kontrollgruppe RR syst < 90. Perzentile Kontrollgruppe RR syst 90. Perzentile min median max min median max p-wert Alter [Jahre] 7,1 13,1 17,6 7,1 9,0 14,8 0,007 RR syst Index 0,92 0,83 1,05 1,01 1,02 1,14 0,0001 IMD max re + li 0,507 0,658 0,766 0,579 0,621 0,848 0,90 [mm] IMD mittl. re + li [mm] 0,472 0,536 0,652 0,498 0,549 0,611 0,82 RR syst, systolischer Blutdruck nach Riva Rocci; RR syst-index, systolischer Blutdruckwert dividiert durch den nach Geschlecht, Alter und Größe angepassten Blutdruckwert der 90. Perzentile; IMD max re + li, Mittelwert aus maximaler Intima-Media-Dicke der rechten und linken ACC; IMD mittl. re + li, Mittelwert aus mittlerer Intima-Media-Dicke der rechten und linken ACC; Ergebnisse sind als Mediane sowie Minimal- und Maximalwerte dargestellt; Berechnung der Unterschiedshypothesen nach U-Test von Mann-Whitney; Signifikanzniveau: p < 0,05; n.s., nicht signifikant

34 34 Eine weitere Korrelation ergab sich zwischen BMI und IMR. Tab. 15 Darstellung der signifikanten Korrelationskoeffizienten von BMI und IMR IMR re rs p-wert IMR li rs p-wert IMR re + li rs p-wert BMI 0,22 0,08 0,26 0,04 0,3 0,03 BMI, Body Mass Index; IMR re, Intima-Media-Rauheit der rechten ACC; IMR li, Intima-Media- Rauheit der linken ACC, IMR re + li, Intima-Media-Rauheit der rechten und linken ACC; rs, Korrelationskoeffizient nach Spearman, Signifikanzniveau: p < 0,05 Alle anderen Basischarakteristika wie Geschlecht, Alter, Größe, Gewicht und diastolischer Blutdruck zeigten keinen signifikanten Zusammenhang mit der maximalen oder mittleren IMD beziehungsweise mit der IMR der ACC.

35 Lipide und Lipoproteine Vergleich der Studiengruppen mittels U-Test von Mann-Whitney Tabellen 16, 17, 18 und 19 zeigen die Ergebnisse des U-Tests nach Mann-Whitney. Tab. 16 Lipidwerte der Patienten mit Hypercholesterinämie inkl. FH-Patienten im Vergleich zur Kontrollgruppe Parameter HC-Pat. inkl. FH n = 61 Kontrollgruppe n = 40 min median max min median max p-wert Gesamt-C [mg/dl] 179,00 233,00 471,00 120,00 170,00 217,00 < 0,0001 LDL-C [mg/dl] 131,00 169,00 422,00 56,00 103,50 129,00 < 0,0001 Lp(a) [mg/dl] 5,00 42,00 249,00 4,00 15,00 30,00 < 0,0001 Apo B [mg/dl] 80,00 119,00 244,00 38,00 77,50 112,00 < 0,0001 HDL-C [mg/dl] 27,00 47,00 78,00 32,00 48,00 67,00 n.s. VLDL-C [mg/dl] 1,00 12,00 187,00 4,00 11,00 46,00 n.s. TG [mg/dl] 27,00 73,00 381,00 34,00 74,00 327,00 n.s. Apo A-I [mg/dl] 98,00 133,00 228,00 103,00 136,50 233,00 n.s. HC-Pat. inkl. FH-Pat., Patienten mit Hypercholesterinämie ungeachtet der Ursache sowie Patienten mit Familiärer Hypercholesterinämie; Gesamt-C, Gesamt-Cholesterin; LDL-C, Low density lipoprotein cholesterin; Lp(a), Lipoprotein (a); Apo B, Apolipoprotein B; HDL-C, High density lipoprotein cholesterin; VLDL-C, Very low density lipoprotein cholesterin; TG, Triglyzeride im Serum; Apo A-I, Apolipoprotein A-I; Ergebnisse sind als Mediane sowie Minimal- und Maximalwerte dargestellt; Berechnung der Unterschiedshypothesen nach U-Test von Mann-Whitney; Signifikanzniveau: p < 0,05; n.s., nicht signifikant

36 36 Tab. 17 Lipidwerte der Patienten mit Hypercholesterinämie exkl. FH-Patienten im Vergleich zur Kontrollgruppe Parameter HC-Pat. exkl. FH-Pat. n = 48 Kontrollgruppe n = 40 min median max min median max p-wert Gesamt-C [mg/dl] 179,00 228,00 471,00 120,00 170,00 217,00 < 0,0001 LDL-C [mg/dl] 131,00 162,00 422,00 56,00 103,50 129,00 < 0,0001 Lp(a) [mg/dl] 5,00 39,00 249,00 4,00 15,00 30,00 < 0,0001 Apo B [mg/dl] 80,00 107,00 244,00 38,00 77,50 112,00 < 0,0001 HDL-C [mg/dl] 36,00 48,00 78,00 32,00 48,00 67,00 n.s. VLDL-C [mg/dl] 1,00 11,00 48,00 4,00 11,00 46,00 n.s. TG [mg/dl] 27,00 66,50 251,00 34,00 74,00 327,00 n.s. Apo A-I [mg/dl] 104,00 135,00 228,00 103,00 136,50 233,00 n.s. HC-Pat. exkl. FH-Pat., Patienten mit Hypercholesterinämie ungeachtet der Ursache ohne Patienten mit Familiärer Hypercholesterinämie; Gesamt-C, Gesamt-Cholesterin; LDL-C, Low density lipoprotein cholesterin; Lp(a), Lipoprotein (a); Apo B, Apolipoprotein B; HDL-C, High density lipoprotein cholesterin; VLDL-C, Very low density lipoprotein cholesterin; TG, Triglyzeride im Serum; Apo A-I, Apolipoprotein A-I; Ergebnisse sind als Mediane sowie Minimal- und Maximalwerte dargestellt; Berechnung der Unterschiedshypothesen nach U-Test von Mann-Whitney; Signifikanzniveau: p < 0,05; n.s., nicht signifikant

37 37 Tab. 18 Lipidwerte der FH-Patienten im Vergleich zur Kontrollgruppe Parameter FH-Pat. n = 13 Kontrollgruppe n = 40 min median max min median max p-wert Gesamt-C [mg/dl] 217,00 281,00 394,00 120,00 170,00 217,00 < 0,0001 LDL-C [mg/dl] 159,00 188,00 294,00 056,00 103,50 129,00 < 0,0001 HDL-C [mg/dl] 027,00 041,00 054,00 032,00 048,00 067,00 0,03 VLDL-C [mg/dl] 009,00 029,00 187,00 004,00 011,00 046,00 0,0006 TG [mg/dl] 051,00 119,00 381,00 034,00 074,00 327,00 0,01 Lp(a) [mg/dl] 008,00 042,00 158,00 004,00 015,00 030,00 0,0003 Apo A-I [mg/dl] 098,00 121,00 146,00 103,00 136,50 233,00 0,03 Apo B [mg/dl] 116,00 139,00 219,00 038,00 077,50 112,00 < 0,0001 FH-Pat., Patienten mit Familiärer Hypercholesterinämie; Gesamt-C, Gesamt-Cholesterin; LDL-C, Low density lipoprotein cholesterin; HDL-C, High density lipoprotein cholesterin; VLDL-C, Very low density lipoprotein cholesterin; TG, Triglyzeride im Serum; Lp(a), Lipoprotein (a); Apo A-I, Apolipoprotein A-I; Apo B, Apolipoprotein B; Ergebnisse sind als Mediane sowie Minimal- und Maximalwerte dargestellt; Berechnung der Unterschiedshypothesen nach U-Test von Mann-Whitney; Signifikanzniveau: p < 0,05; n.s., nicht signifikant

38 38 Tab. 19 Lipidwerte der Patienten mit Hypercholesterinämie exkl. FH-Patienten im Vergleich zu FH-Patienten Parameter HC-Pat. exkl. FH-Pat. n = 48 FH-Pat. n = 13 min median max min median max p-wert Gesamt-C [mg/dl] 179,00 228,00 471,00 217,00 281,00 394,00 0,0003 LDL-C [mg/dl] 131,00 162,00 422,00 159,00 188,00 294,00 0,002 HDL-C [mg/dl] 36,00 48,00 78,00 027,00 041,00 054,00 0,004 VLDL-C [mg/dl] 1,00 11,00 48,00 009,00 029,00 187,00 < 0,0001 TG [mg/dl] 27,00 66,50 251,00 051,00 119,00 381,00 < 0,0001 Apo A-I [mg/dl] 104,00 135,00 228,00 098,00 121,00 146,00 0,03 Apo B [mg/dl] 80,00 107,00 244,00 116,00 139,00 219,00 0,0003 Lp(a) [mg/dl] 5,00 39,00 249,00 008,00 042,00 158,00 n.s. HC-Pat. exkl. FH-Pat., Patienten mit Hypercholesterinämie ungeachtet der Ursache ohne Patienten mit Familiärer Hypercholesterinämie; FH-Pat., Patienten mit Familiärer Hypercholesterinämie; Gesamt-C, Gesamt-Cholesterin; LDL-C, Low density lipoprotein cholesterin; HDL-C, High density lipoprotein cholesterin; VLDL-C, Very low density lipoprotein cholesterin; TG, Triglyzeride im Serum; Apo A-I, Apolipoprotein A-I; Apo B, Apolipoprotein B; Lp(a), Lipoprotein (a); Ergebnisse sind als Mediane sowie Minimal- und Maximalwerte dargestellt; Berechnung der Unterschiedshypothesen nach U-Test von Mann-Whitney; Signifikanzniveau: p < 0,05; n.s., nicht signifikant

39 39 Den oben aufgeführten signifikant differenten Lipidparametern sei noch der Quotient aus Gesamt-Cholesterin und HDL-Cholesterin hinzugefügt. Dieser unterscheidet sich ebenfalls signifikant (p < 0,001) und zwar bei Betrachtung aller Studiengruppen untereinander. Abb. 12 Darstellung des Quotienten aus Gesamt-Cholesterin und HDL-Cholesterin Gesamt-C/HDL-C Kontrollgruppe HC-Pat. exkl. FH-Pat. HC-Pat. inkl. FH-Pat. FH-Pat. Gesamt-C/HDL-C, Quotient aus Gesamt-Cholesterin und High density lipoprotein cholesterin; HC-Pat. exkl. FH-Pat., Patienten mit Hypercholesterinämie ungeachtet der Ursache ohne Patienten mit Familiärer Hypercholesterinämie; HC-Pat. inkl. FH-Pat., Patienten mit Hypercholesterinämie ungeachtet der Ursache sowie Patienten mit Familiärer Hypercholesterinämie; FH-Pat., Patienten mit Familiärer Hypercholesterinämie; alle Werte p < 0,001 Berechnung der Unterschiedshypothesen nach U-Test von Mann-Whitney; Signifikanzniveau: p < 0, Korrelationen nach Spearman mit der Intima-Media-Dicke Es fanden sich keine signifikanten Korrelationen der einzelnen Lipide, Lipoproteine oder Apolipoproteine bei Korrelationsanalyse mit der maximalen Intima-Media-Dicke der ACC. Ein Zusammenhang der Lipidparameter mit der Rauheit des Intima-Media- Komplexes konnte ebenfalls nicht gezeigt werden.

40 Adhäsionsmoleküle, Entzündungsmarker und Gerinnungsfaktoren Vergleich der Studiengruppen mittels U-Test von Mann-Whitney Im Folgenden sind die Ergebnisse beim Vergleich der einzelnen Studiengruppen hinsichtlich der Endothel- und Gerinnungsfaktoren sowie der Entzündungsmarker dargestellt (Tab. 20, 21, 22, 23). Die Ergebnisse ergaben sich aus der Berechnung des arithmetischen Mittels, der Standardabweichung und der Berechnung nach dem Mann- Withney-U-Test. Tab. 20 Adhäsionsmoleküle, Entzündungsmarker und Gerinnungsfaktoren der Patienten mit Hypercholesterinämie inkl. FH-Patienten im Vergleich zur Kontrollgruppe Parameter HC-Pat. inkl. FH-Pat. n = 61 Kontrollgruppe n = 40 min median max min median max p-wert VCAM [ng/ml] 492,50 807, ,38 607,83 860, ,04 0,05 ICAM [ng/ml] 214,68 270,40 362,94 194,26 269,94 387, 08 n.s. E-SEL [ng/ml] 20,56 62,62 131,30 24,77 52,07 146,00 n.s. P-SEL [ng/ml] 104,21 278,82 702,58 98,49 351,38 754,67 n.s. L-SEL [ng/ml] 952, , , , , ,01 n.s. CRP [mg/l] 0,10 0,50 13,90 0,10 0,35 3,10 n.s. FIB [mg/dl] 175,00 256,00 481,00 215,00 267,00 339,00 n.s. F VIII [%] 52,00 96,00 230,00 63,00 102,00 249,00 n.s. vwf [IU/l] 0,41 0,99 2,10 0,60 0,96 1,61 n.s. HC-Pat. inkl. FH-Pat., Patienten mit Hypercholesterinämie ungeachtet der Ursache sowie Patienten mit Familiärer Hypercholesterinämie; VCAM, Vascular cell adhesion molecule; ICAM, Intercellular adhesion molecule; E-SEL, E-Selektin; P-SEL, P-Selektin; L-SEL, L-Selektin; CRP, C- reaktives Protein; FIB, Fibrinogen; F VIII, Faktor VIII; vwf, von Willebrand-Faktor; Ergebnisse sind als Mediane sowie Minimal- und Maximalwerte dargestellt; Berechnung der Unterschiedshypothesen nach U-Test von Mann-Whitney; Signifikanzniveau: p < 0,05; n.s., nicht signifikant

41 41 Tab. 21 Adhäsionsmoleküle, Entzündungsmarker und Gerinnungsfaktoren der Patienten mit Hypercholesterinämie exkl. FH-Patienten im Vergleich zur Kontrollgruppe Parameter HC-Pat. exkl. FH-Pat. n = 48 Kontrollgruppe n = 40 min median max min median max p-wert VCAM [ng/ml] 492,50 814, ,38 607,83 860, ,04 n.s. ICAM [ng/ml] 214,68 262,38 362,94 194,26 269,94 387, 08 n.s. E-SEL [ng/ml] 20,56 63,58 118,86 24,77 52,07 146,00 n.s. P-SEL [ng/ml] 104,21 240,70 631,89 98,49 351,38 754,67 n.s. L-SEL [ng/ml] 952, , , , , ,01 n.s. CRP [mg/l] 0,10 0,50 13,90 0,10 0,35 3,10 n.s. FIB [mg/dl] 175,00 255,50 459,00 215,00 267,00 339,00 n.s. F VIII [%] 52,00 96,00 230,00 63,00 102,00 249,00 n.s. vwf [IU/l] 0,41 1,00 1,61 0,60 0,96 1,61 n.s. HC-Pat. exkl. FH-Pat., Patienten mit Hypercholesterinämie ungeachtet der Ursache ohne Patienten mit Familiärer Hypercholesterinämie; VCAM, Vascular cell adhesion molecule; ICAM, Intercellular adhesion molecule; E-SEL, E-Selektin; P-SEL, P-Selektin; L-SEL, L-Selektin; CRP, C- reaktives Protein; FIB, Fibrinogen; F VIII, Faktor VIII; vwf, von Willebrand-Faktor; Ergebnisse sind als Mediane sowie Minimal- und Maximalwerte dargestellt; Berechnung der Unterschiedshypothesen nach U-Test von Mann-Whitney; Signifikanzniveau: p < 0,05; n.s., nicht signifikant