Habituelle Aborte treten bei

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1 Fachzeitschrift für den Arzt der Frauen 29. Jahrgang 2008 Pränatalmedizin (III): Stellenwert der Thrombophilie bei Aborten und vaskulären Schwangerschaftskomplikationen Frauke Bergmann Habituelle Aborte treten bei 1% der Frauen im gebärfähigen Alter auf. Diese Problematik ist für die betroffenen Paare mit großen emotionalen, sozialen und ökonomischen Belastungen assoziiert. Nach den chromosomalen Ursachen steht die Hyperkoagulabilität bedingt durch angeborene oder erworbene Risikofaktoren für Thrombosen mit an vorderster Stelle der Ursachen für habituelle Aborte (Abb. 1). Eine Schwangerschaft geht für jede Frau aufgrund der spezifischen, prokoagulatorischen Veränderungen im Gerinnungssys - tem mit einem ca. 4-10fach erhöhten Thromboserisiko einher unabhängig von zusätzlichen Risikofaktoren (B. Brenner, 2004). Frauen mit einer angeborenen oder erworbenen Hyperkoagulabilität haben zudem ein erhöhtes Risiko für vaskuläre Schwangerschaftskomplikationen. Hierunter werden Aborte, Präeklampsie, Wachstumsretardierung und Frühgeburtlichkeit sowie intrauteriner Fruchttod (IUFT) und vorzei - Idiopathische Faktoren/ Umwelteinflüsse Endokrinologische Ursachen Infektionen Anatomische Ursachen Abb. 1: Ursachen von Aborten. Autoimmunerkrankungen Gerinnungsstörungen tige Plazentalösung zusammengefasst. Im Folgenden wird eine Übersicht über die diagnostischen Fortschritte bei Thrombophilie gegeben, die in den letzten Jahren gemacht werden konnten. Auch wird darauf eingegangen, welche Prophylaxeoptionen sich für die betroffenen Frauen aus diesen Chromosomale Ursachen diagnostischen Fortschritten ergeben. Thrombogene Risiko faktoren Daß ein erworbener, thrombogener Risikofaktor bei jungen Frauen mit Aborten assoziiert sein kann, ist für das Anti-Phospholipid-Syndrom gesichert: Anti-Phospholipid-Antikörper als Ursache Medizinische Medien Informations GmbH Am Forsthaus Gravenbruch 7, Neu-Isenburg

2 2 April 2008 Dr. med. Frauke Bergmann, Hannover. Schwangerschafts - komplikationen Da die Plazenta ab der Schwangerschaftswoche ein venöses System darstellt (niedriger Blutrezidivierender Frühaborte wurden durch G. Hugh und N. Harris bereits Anfang der 80er Jahre beschrieben und durch die Entwicklung des Enzym-Immunoassays (ELISA) auf Anti-Cardiolipin-Antikörper laborchemisch nachweisbar. Dieses Auto-Antikörper-Phänomen als Ursache von arteriellen oder venösen Gefäßverschlüssen stellt einen Risikoanteil von 10-15% der Ursachen für Thrombosen in jungen Lebensjahren dar. Die Entdeckung des häufigsten hereditären Risikofaktors für eine Thrombophilie, d.h. der aktivierten Protein-C-Resistenz (apc-resistenz, apcr) und der sie verursachenden Punktmutation am Faktor-V-Gen in der Mitte der 90er Jahre (Universität Leiden/Holland) stellte einen Meilenstein in der Diagnostik der hereditären Risikofaktoren für eine Hyperkoagulabilität dar. Mit Hilfe neuer molekulargenetischer Techniken gelang es kurz darauf, eine weitere angeborene Thrombophilie-Ursache zu identifizieren, eine Punktmutation am Faktor-II (Prothombin)-Gen. Aufgrund der hohen Prävalenz der hereditären Risikofaktoren für Thrombophilie lagen rasch epidemiologische Daten zur Risikoeinschätzung bei Frauen unter Ovulationshemmer-Anwendung bzw. in der Schwangerschaft vor (Tab. 1). In wenigen Jahren hat sich somit eine neue Sichtweise in der Patho- physiologie von Gefäßverschlüssen ergeben: Nicht der Mangel an einem Gerinnungsfaktor (z.b. an Antithrom bin, Protein C oder Protein S), sondern eine Aktivitätssteigerung, d.h. ein Zuviel an bestimmten Gerinnungsfaktoren stellt die Hauptursache der hereditären Thrombophilie dar (Abb. 2). Denn Patienten mit einer Prothrombin-Gen-Mutation haben eine höhere Faktor-II-Aktivität im Plasma, und bei Patienten mit einer Faktor-V-Leiden-Mutation kann der aktivierte Faktor V (und der aktivierte Faktor VIII) durch Protein C, welches in normaler Konzentration vorliegt, nur verzögert inaktiviert werden, so dass eine latente Hyperkoagulabilität vorliegt. Berücksichtigt man die Prävalenz der beiden häufigsten hereditären Risikofaktoren und die der selteneren angeborenen Ursachen, ist bei ca. 10% der Bevölkerung mit einem thrombogenen Risikofaktor zu rechnen. Milde Risikofaktoren können sich potenzieren, da aufgrund deren Häufigkeit nicht selten auch die Kombination von Risikofaktoren aufritt. Tab. 1: Steigerung des Thromboserisikos in Abhängigkeit von hormonellen Einflüssen (nach K.W. Bloemenkamp et al., 1999, und A. Gerhardt et al., 2000) Unbehandelte, nicht-schwangere Frauen: Thromboserisiko: 1 : Risiko bei apc-resistenz: 7 : Risiko bei Faktor-II-Gen-Mutation 3 : Frauen unter Ovulationshemmer-Anwendung: Thromboserisiko: 3-8 : Risiko bei apc-resistenz: 35 : Risiko bei Faktor-II-Gen-Mutation: 16 : Frauen in der Schwangerschaft Thromboserisiko: 5 : Risiko bei apc-resistenz: 16 : Risiko bei Faktor-II-Gen-Mutation: 10 : Risiko bei Vorliegen beider Mutationen: 107 : Abb. 2: Prävalenz plasmatischer Gerinnungsdefekte und jeweiliger Anteil dieser Defekte am Thromobse risiko der Population Prävalenz Anteil am (%) Risiko (%) Aktivitätsminderung Protein-C-Mangel 0,2 2 Protein-S-Mangel < 1 < 1 ATIII-Mangel 0,02 < 1 Aktivitätssteigerung FV-Leiden-Gen-Mutation FII-Gen-Mutation FVIII-Erhöhung 11 16

3 April druck, niedrige Flussgeschwindigkeit), ergab sich zum einen die Frage nach der Übertragbarkeit der neueren Erkenntnisse über venöse Thrombose-Risikofaktoren auf die uteroplazentare Einheit und zum anderen die Frage, wa rum gerade die Plazenta so empfindlich auf eine Hyperkoagulabilität reagiert (Abb. 3). Inzwischen weiß man, dass Trophoblastzellen im Gegensatz zu Endo thelzellen wesentlich mehr Gewebefaktor (tissue factor) exprimieren, den eigentlichen Ini - tiator einer Gerinnung, der im weiteren Verlauf der Plazentaentwicklung wohl aber essentiell ist (B. Pederson, 2005). Eine Reihe von Assoziationen gelten derzeit als erwiesen; andere wurden als mögliche Ursachen vaskulärer Schwangerschaftskomplikationen beschrieben, werden aber kontrovers diskutiert: F.E. Preston et al. legten bereits 1996 den Grundstein. Sie zeigten, dass Frauen mit einer hereditären Thrombophilie analysiert wurden die Daten von Frauen mit FV- Leiden-Mutation, Antithrombin-, Protein-C- und -S-Mangel (die Prothrombin-Gen-Mutation war noch unbekannt) ein erhöhtes Risiko für Aborte haben, insbesondere für Spätaborte und IUFT (Odd-Ratio von 3,6 versus OR von 1,35 für Aborte insgesamt). M.J. Kupferminc et al. (1999) beschränkten sich nicht allein auf die Untersuchung von Frauen mit Aborten, sondern konnten die Assoziation hereditärer und erworbener Risikofaktoren für Thrombosen auch mit vaskulären Schwangerschaftskomplikationen wie Präeklampsie, Wachstumsretardierung infolge Plazentainsuffi zienz, vorzeitige Plazentalösung, IUFT und Frühgeburtlichkeit belegen. Diese Ergebnisse wurden von weiteren Arbeitsgruppen bestätigt. Mangel an Protein C Mangel an Antithrombin nicht für die heterozygote Me - thyltetrahydrofolat-reduktase (MTHFR G677T)-Gen-Mutation (I. Martinelli et al., 2000; G. Sarig et al., 2002). Die homozygote MTHFR G677T-Gen-Mutation erwies sich nur in der Kupferminc-Studie als Risikofaktor. Bei der Diskussion um diesen Risikofaktor sollte allerdings immer auch das entscheidende Stoffwechselprodukt, das thrombogen bzw. atherogen wirken kann, nämlich das Homocystein mit berücksichtigt werden. Denn dieser Parameter ist in zahlreichen Studien nicht parallel mit analysiert worden. Selbst Individuen mit der homozygoten Mutation können normale Homocysteinspiegel haben. Dies ist jedoch u.u. auch von der Vitaminzufuhr mit der Nahrung abhängig. Diesbezüglich sei zudem auf die Metaanalyse von W.L.D.M. Nelen et al. (Fertil Steril, 2000) verwiesen: Bei Hyperhomocysteinämie zeigte sich in dieser Metaanalyse ei- Aktivitäts- Erhöhung von Faktor VIII Unbekannte bzw. sonstige Faktoren ca. 20 % Je 2 % Immer wieder kontrovers diskutiert wurde allerdings die Bedeutung einer isolierten apc-resis - tenz bzw. einer heterozygoten FV- Leiden-Mutation als Ursache von Frühaborten: In einer neueren Metaanalyse konnte jedoch die Assoziation mit Aborten nach der 12. SSW und vaskulären Schwangerschaftskomplikationen bestätigt werden (T.E. Dudding, J. Attia, 2004). Für Frühaborte war die Datenlage heterogen und ohne Signifikanz (p = 0,06). Eine Assoziation mit Frühaborten wäre evolutionsgeschichtlich auch nicht erklärbar, da die apc-resistenz/fv-leiden- Mutation auch einen Überlebensvorteil darstellt(e): Frauen mit einer pathologischen apc-resis - tenz/fv-leiden-mutation verlieren unter der Geburt durchschnittlich 200ml weniger Blut. Eine Assoziation mit Aborten wurde auch für die heterozygote Prothrombin-Gen-Mutation (G20210A) beschrieben, jedoch Mangel an Protein S 10 % Anti-Phospholipid- Antikörper 10 % 30 % 6 % apc-resistenz/ Faktor-V-Leiden- Gen-Mutation Hyperhomocysteinämie Faktor-II-Gen- Mutation Abb. 3: Prävalenz von Faktoren, die bei Menschen im Alter unter 40 Jahren zu Thrombose prädisponieren (mod. nach F.R. Rosendaal, 2000)

4 4 April 2008 ne Erhöhung des Risikos für Aborte, und zwar bei erhöhten Nüchtenwerten eine OR von 2,7 [95%- Konfidenzintervall (CI): 1.4-5,2], nach Methionin-Belastungstest eine OR von 4,2 (95%-CI: 2,0-8,8) und für den homozygoten MTHFR- T/T-Genotyp eine OR von 1,4 (95%-CI: 1,0-2,0). Daher sollte dem protektiven Effekt einer großzügigen Folsäure/Vitamin-B-Komplex-Substitution in der Bevölkerung und insbesondere bei Frauen im gebärfähigen Alter große Beachtung geschenkt werden. Cave: Bei vielen Patienten werden falsch hohe Homocysteinwerte bestimmt, da bei der Blutentnahme die Besonderheiten der Präanalytik nicht berücksichtigt werden. Das Blut sollte morgens nüchtern, d.h. nach 8-stündiger Nahrungskarenz abgenommen und möglichst sofort, d.h. in der Praxis abzentrifugiert werden, da Homocystein kontinuierlich aus den Erythrozyten freigesetzt wird: Bereits nach 1-2 Stunden zeigen sich weiter ansteigende Werte. Ist das Abzentrifugieren in der Praxis nicht möglich, ist die Blutentnahme direkt im Labor als Option zu erwägen. Diese Diskussion spiegelt die Bedeutung einer komplexen Analytik zur Einschätzung des individuellen Risikos der betroffenen Frauen wider. Die Diagnostik sollte sich daher nicht auf die Analyse einzelner, vermeintlich häufiger Risikofaktoren beschränken, und die Analyse von Polymorphismen sollte kritisch hinterfragt werden. Die Kombination von Thrombophilie-Risikofaktoren führt zu einem deutlich erhöhten Risiko für Aborte, wie in der European Prospective Cohort on Thrombophilia (EPCOT)-Studie gezeigt wurde (OR: 14,3; 95%-CI: 2,4-86) (F.E. Preston et al., 1996). Neben der Erfassung eines milden angeborenen Thromboserisikos sollte daher parallel immer auch die Analyse relevanter erworbener Ursachen einer Hyperkoagulabilität erfolgen, da sich die Risiken potenzieren. Anti-Phosholipid- Syndrom (APS) An erster Stelle sei die differenzierte Diagnostik bei Anti-Phospholipid-Syndrom genannt: In den letzten Jahren haben weitere Erkenntnisse zum Pathomechanismus dieses Auto-Antikörper-induzierten Phänomens und das Aufzeigen neuer Ziel-Antigene die Diagnostik beeinflusst (J. Arnout u. J. Vermylen, 2002). Anti-Phospholipid-AK (APA) stellen ein Gemisch von Autoantikörpern (IgG und IgM, selten IgA-Isotyp) dar, die gegen sog. Ziel-Proteine bzw. gegen negativ geladene Phospholipid-Protein-Komplexe gerichtet sind, die an Phospholipid-Oberflächen binden. Zu diesen Ziel- Proteinen zählen ß 2 -Glykoprote - in I (ß 2 -GP I), Prothrombin, aber auch Protein C und Protein S. Einige dieser Antikörper beeinflussen auch die Messung Phospholipid-abhängiger Gerinnungszeiten und führen in Abhängigkeit vom eingesetzten Reagenz zu verlängerten Messzeiten (PTT-Verlängerung). Daher ging man ursprünglich von einem antikoagulatorischen Effekt aus, woher sich der Name Lupusantikoagulanz ableitet. Dieses Phänomen fiel somit zuerst bei Patienten mit einem Lupus erythematodes auf. Es kann aber auch als primäres APA-Syndrom bei Patienten ohne zugrundeliegende Kollagenose auftreten. Anti-Phospholipid-Antikörper (APA) sind die häufigsten erworbenen Inhibitoren, die in vivo und/ oder in vitro mit dem Gerinnungs- Tab.2: Klinik bei Anti-Phospholipid-Syndrom (sog. Sapporo-Klassifikation, Arthritis Rheum. 1999; 42: ) Thrombose: Eine oder mehrere Thrombosen (arteriell oder venös) oder small vessel thrombosis Schwangerschaft: 3 Aborte < 10. SSW in Reihe, Eltern chromosomal ob 1 Fehlgeburten 10. SSW, keine morphologischen bzw. chromosomalen Auffälligkeiten 1 Frühgeburten 34. SSW infolge schwerer Präeklampsie oder Plazentainsuffizienz Tab. 3: Laborteste bei Anti-Phospholipid-Syndrom (sog. Sapporo-Klassifikation; Arthritis Rheum. 1999; 42: ) Lupusantikoagulanz: 2 positive Messungen im Abstand von 6 Wochen Teste entsprechend der ISTH*-Empfehlung Anti-Cardiolipin-AK: IgG und/oder IgM Mittlerer oder hoher Titer 2 positive Messungen im Abstand von 6 Wochen *Intern. Society on Thrombosis and Hemostasis

5 April system interferieren. Unter dem Oberbegriff APA-Diagnos tik werden die Untersuchungen auf das Lupusantikoagulanz (Messung der Gerinnungszeiten im Citratplasma) und die Festphasen-Tes te (ELISA) auf Cardiolipin-, ß 2 -Glykoprotein-I-, Phosphatedylserinund Prothrombin-AK zusammengefasst. ß 2 -GP I verstärkt die Bindung der Antikörper an die Ziel-Antigene (Phospholipide) und erfüllt somit eine Cofaktorfunktion. Es ist ein natürlich vorkommendes Antikoagulanz (wie z.b. Antithrombin), d.h. es hemmt die Kontaktaktivierung des Gerinnungssys - tems in vitro und die Thrombozytenaktivierung. Da APA passager aber auch bei 2-4 % der Normalbevölkerung (Untersuchung an Blutspenderkollektiven) nachgewiesen werden können, ohne daß ein Krankheitssymptom vorliegt oder auftritt, sind strenge Kriterien aufgestellt worden, um ein Überdiagnostizieren dieser Gerinnungsstörung zu verhindern. Das heißt: Von einem klassischen Anti-Phospholipid- Syndrom darf erst gesprochen werden, wenn die Kriterien, die nach einer Konsensuskonferenz als Sapporo-Kriterien bezeichnet werden, erfüllt sind: Neben klinischen Kriterien (Tab. 2) sind in Sapporo auch die laborchemischen Kriterien (Tab. 3) festgelegt worden, die erfüllt sein müssen, um die Diagnose zu stellen. Das breite klinische Spektrum beim Anti-Phospholipid-Syndrom und insbesondere auch die Be - deutung der Thrombozytopenie als klinisches Symp tom (wichtig: Thrombozytenzählung außerhalb der Schwangerschaft) spiegelt auch die europäische Erhebung von R. Cervera et al. (2002) wider (Tab. 4). Seit der Sapporo-Konferenz sind Tab. 4: Anti-Phospholipid-Syndrom klinische und immunologische Manifestationen (n = 1000; R. Cervera et al., Arthritis Rheum. 2002) Tiefe Venenthrombose 31,7 % Thrombozytopenie (< 100/nl) 21,9 % Livedo reticularis 20,4 % Insult 13,1 % Thrombophlebitis 9,1 % Lungenembolie 9,0 % Abort 8,3 % Transitorische ischämische Attacke (TIA) 7,0 % Hämolytische Anämie 6,6 % Hautulkus, Epilepsie, Herzinfarkt, etc. je < 3 % Amaurosis fugax, Finger-/Zehen-Gängrän je < 3 % Tab. 5: Rationelle Labordiagnostik bei Thrombophilie: Was soll untersucht werden? Angeborene Thrombophilie: apcr/fv-gen-mutation FII-Gen-Mutation Faktor VIII Hyperhomocysteinämie Lipoprotein (a) [Lp(a)] Antithrombin, Protein C und S bei Patienten < 40. Lebensjahr Erworbene Thrombophilie: Hyperhomocysteinämie Anti-Phospholipid-Antikörper Lupusantikoagulanz AK gegen Cardiolipin, ß 2-GP I ggf. weitere AK weitere Ziel-Antigene beschrieben worden, die für die Diagnose eines APS wichtig sind und deren Bedeutung wir in unserem eigenen Kollektiv bestätigen konnten (Abb 4). Hierzu zählt auch der Gerinnungsfaktor Protein Z. Protein Z Das Protein Z hat eine Zwitterstellung im Gerinnungssystem. Es dient als physiologisches Antikoagulanz, da es die Thrombinbildung hemmt. Eine Verminderung dieses Proteins kann somit auch zu einer Hyperkoagulabilität beitragen. Initial wurde die Protein-Z-Verminderung als Ursache einer Blutungsneigung mit einem klinischen Bild beschrieben, das dem beim Von-Willebrand-Syndrom ähnlich ist (Neigung zu Schleimhautblutungen und Hämatomen). J.C. Gris et al. (2002, 2003) fanden Protein-Z-Werte <1000μg/l bei 20% der Frauen mit einem ers - ten Frühabort. Im Normalkollektiv (n = 650) ergaben sich Werte <1000μg/l in 5%. Die Ergebnisse von J.C. Gris et al. konnten wir bestätigen, fanden allerdings verminderte Protein-Z- Werte auch bei Frauen mit rezidivierenden Frühaborten.

6 6 April 2008 Praktische Hinweise: Diagnostisch ist eine Hyperkoagulabilität bei Frauen mit habituellen Aborten, Präeklampsie/HELLP- Syndrom, Frühgeburtlichkeit und Wachstumsretardierung infolge Plazentainsuffizienz zu berücksichtigen, wobei sowohl angeborene als auch erworbene Risikofaktoren sowie deren Kombinationen zu beachten sind (siehe Tab. 5). Laboranalytisch ist Folgendes zu beachten: Die Blutentnahme sollte morgens nüchtern erfolgen, wenn der Homocystein-Wert bestimmt werden soll. Das Blut sollte möglichst binnen 4 Stunden im Labor eintreffen. Sollte dies nicht gewährleistet sein, ist bei z.b. postversandten Proben zu beachten, dass das Serum für die Homocystein-Analyse abzentrifugiert weitergeleitet wird. Abzentrifugiert werden sollte ebenfalls, wenn die Anti-Phospholipid-AK bestimmt werden sollen. Denn durch den Zerfall von Thrombozyten auf dem Transport (Freisetzung von Phospholipiden) können Anti-Phospholipid-Antikörper abgebunden werden und die Teste auf ein Lupusantikoagulanz falsch negativ ausfallen. Material: 2 ml EDTA-Blut, 3 x 3ml Citratblut, 1 x unbehandeltes Vollblut bzw. Serum. M.D. McColl et al. (2003) bestätigten diese Befunde: Bei 8/28 (29%) der Fälle mit APA ergaben sich verminderte Protein-Z-Werte, bei 3/8 Fällen fand sich zusätzlich ein Lupusantikoagulanz. Vorausgesetzt es handelt sich um ein erworbenes, Antikörperinduziertes Phä nomen, wird der Protein-Z-Verminderung ursächlich eine verstärkte Im munkomplex-bildung zugrunde gelegt. Das heißt: Aufgrund der verstärkten Bildung von Immunkomplexen wird Protein Z aus der Zirkulation eliminiert, was in der frühen Phase der Schwangerschaft auf der mütterlichen Seite der Plazenta zu einer Hyperkoagulabilität beiträgt. Cave: Bei der Bestimmung des Protein Z sind strenge Kriterien an die Präanalytik zu stellen, da das Protein nicht stabil ist, d.h. das Plasma muss binnen 4 Stunden nach der Blutentnahme bei -20 C tiefgefroren werden. Daher empfiehlt sich im Hinblick auf diesen kritischen Parameter die Blutentnahme direkt im Labor, was übrigens bei einer Untersuchung zur Bestätigung eines pathologischen Befundes strikt zu fordern ist. Antikörper gegen Prothrombin Prothrombin bindet an apoptotische Zellen (P. D Agnillo et al., 2003). Die diesbezüglichen Komplexe bilden wiederum ein Ziel- Antigen für APA. Bei den Patienten ist die Gerinnungsaktivität des Faktors II (Prothrombin) im allgemeinen normal und somit die Aktivitätsmessung primär nicht sinnvoll. Faktor-VIII-Aktivitäts - erhöhung FVIII-Werte > 150%, wiederholt nachweisbar und außerhalb einer Akut-Phase-Reaktion bestimmt, gelten als unabhängiger Risikofaktor für venöse Thrombosen. Ob solche FVIII-Werte auch einen Risikofaktor für Aborte darstellen, wird kontrovers diskutiert: M. Marietta et al. (2003) konnten an ihrem relativ kleinen Kollektiv von 51 Frauen nachweisen, dass Frauen mit Aborten tendenziell höhere Werte als Frauen ohne Aborte zeigen (p = 0,03). In einem größeren Kollektiv (n = 260) konnte dieser Zusammenhang hingegen nicht belegt werden (S. Middeldorp et al., 2004). Erhöhung von Lp (a) Kürzlich konnte ein weiterer Thrombophilie-Risikofaktor als Ursache vaskulärer Schwangerschaftskomplikationen identifiziert werden, das Lipoprotein (a) (M.G. van Pampus et al., 1999; M. Krause et al., 2005): Bei erhöhten Lp(a)-Werten wird eine gestörte Fibrinolyse angenommen, da Lp(a) eine strukturelle Homologie mit Plasminogen hat. Man nimmt somit an, daß Lp(a) Plasminogen aus seiner Bindung am Fibrinogen verdrängen kann, so dass eine verminderte fibrinolytische Aktivität resultieren könnte. Der Lp(a)-Spiegel ist z.t. genetisch determiniert, kann jedoch auch infolge Endothelzellschädigungen und Angiogenese ansteigen. Zudem variiert der Wert in

7 April Akut-Phase-Situationen (Interleukin-6 getriggert). Erhöhte Lp(a)-Werte gelten zudem als atherogen und auch schon in jungen Lebensjahren als Risikofaktor für venöse Thrombosen. Abb. 4: Prävalenz pathologischer Befunde (in %) bei Frauen mit rezidivierenden Frühaborten (n = 70; mittleres Alter der Frauen: 34 Jahre [24-43 Jahre]). Abb. 5: Vaskuläre Komplikationen im Verlauf einer Schwangerschaft und Möglichkeiten einer Therapie 1. Trimester 2. Trimester 3. Trimester Aborte Thrombose Totgeburt Präeklampsie Wachstumsretardierung Frühgeburtlichkeit Therapiestart mit ASS (präkonzeptionell), mit Feststellen der Schwangerschaft zusätzlich Heparin ASS (Azetylsalizylsäure) beeinflusst den Arachidonsäure-Stoffwechsel, führt zum Anstieg von Interleukin 3 (IL-3) und fördert Invasion und Expansion des Trophoblasten. Heparin hemmt (in vitro) die Bindung von Anti-Phospholipid-Antikörpern (APA) in ELI- SA-Systemen und fördert die Absorption von APA in der Affinitätschromatographie. In vivo bewirkt Heparin einen Schutz der Phospholipide (PL), die der Trophoblast exprimiert. Zudem wird die HCG-Sekretion gefördert. Prophylaxe- bzw. Behandlungsoptionen Bezüglich der Frauen mit einem gesicherten Anti-Phospholipid- Syndrom sind mehrere randomisierte Therapiestudien publiziert worden. Deren Ergebnissen nach gilt der Benefit einer Kombination von Azetylsalizylsäure (ASS) (100mg/d, bereits präkonzeptionell beginnend) mit Heparin (gegeben bis zur 36. SSW) als gesichert (W.H. Kuttey, 1996; R. Rai et al., 1997). Einschränkend ist anzumerken, dass in diesen Studien noch Standardheparin eingesetzt wurde. In praxi konnte jedoch die Dosisempfehlung auf niedermolekulare Heparine übertragen werden. Eine exzellente statistische Auswertung und Übersicht der verschiedenen Behandlungsempfehlungen findet sich in der Publikation von M. Empson et al. (2004). Die Prophylaxeempfehlungen für Frauen mit einer hereditären Thrombophilie und Aborten beruhen zumeist auf kleinen, unkontrollierten Fallstudien (H. Carp et al., 2003; B. Brenner et al., 2000; B. Brenner et al., 2005). Die Indikationen und Dosisempfehlungen sind daher noch umstritten (1 oder 2 x tgl. niedermolekulare Heparine, ab der wievielten SSW?) (P.G. Lindquist et al., 2005). Unumstritten ist hingegen die Fortführung der Prophylaxe im Wochenbett, d.h. für 4-6 Wochen postpartal. Die Sicherheit der Anwendung von nie dermolekularen Heparinen in der Schwangerschaft ist ebenfalls unumstritten und konnte in größeren Studien bereits früher demonstriert werden (J. Le perocq et al., 2001; B.J. Sanson et al., 1999). Weltweit liegen die meisten Erfahrungen mit den Wirkstoffen Enoxa parin (40 mg) und Dalteparin (5000E) vor. Die wesentlichen Vorteile der niedermolekularen Heparine in der Langzeitanwendung sind wie folgt zu umschreiben: längere Halbwertzeit, bessere Bioverfügbarkeit und deutlich niedrigeres bis kein Osteoporoserisiko, deutlich selteneres Auftreten einer Heparin-induzierten-Thrombozytopenie (HIT). Für den behandelnden Arzt wichtig ist, dass es sich beim Einsatz von niedermolekularen Heparinen bei Schwangeren um einen sog. Off-label-use handelt. Das heißt: Es ist eine entsprechende Aufklärung der Patientin und ggf. auch eine Kostenübernahmeerklä-

8 8 April 2008 rung durch die Krankenkassen zu berücksichtigen. Zulassungsstudien sind auch zukünftig nicht zu erwarten, da ein Vergleich zwischen Standardheparin (mit dem Risiko der Osteoporoseentwicklung) bzw. Plazebo (d.h. keine effektive Thromboseprophylaxe für Frauen mit Risikofaktoren) versus niedermoleklularen Heparinen bei Schwangeren unter den oben erwähnten Indikationen als unethisch zu bezeichnen wäre, d.h. eine Genehmigung durch eine Ethikkommisson wäre nicht zu erhalten. Zusammenfassung Die Kombination thrombogener Risikofaktoren, wie sie bereits von M.J. Kupferminc et al. bei 65% der Frauen mit vaskulären Schwangerschaftskomplikationen versus 18% bei Frauen mit unkompliziertem Verlauf ihrer Schwangerschaft gefunden wurde, ist durch eine effektive Gerinnungsdiagnostik zu erfassen (Tab 5). Die Besonderheiten der Präanalytik sind jeweils zu berücksichtigen, um falsch positive oder falsch negative Ergebnisse zu vermeiden. Die Befundinterpretation sollte durch einen erfahrenen Hämostaseologen, d.h. nicht über ein automatisiertes Kommentierungsprogramm erfolgen und eine Prophylaxeempfehlung beinhalten, die Evidenz-basiert ist und Aussagen über mögliche Chancen, aber auch über potentielle Nebenwirkungen beinhaltet und die entstehenden Kosten berücksichtigt. Verfasserin: Dr. med. Frauke Bergmann, Ärzt liche Partnerschaft WagnerStibbe, Georg straße 50, Hannover, Tel.: , Medizinische Medien Informations GmbH Am Forsthaus Gravenbruch 7, Neu-Isenburg