Biologikaeinsatz gemäss Co-Morbiditäten

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1 Biologikaeinsatz gemäss Co-Morbiditäten Michael Seitz RIA Universitätsklinik für Rheumatologie, Immunologie und Allergologie

2 Aktuell eingesetzte Biologika TNF - Inhibitoren (Ak, löslicher TNFR) IL-1 Inhibitoren (Ak, Rezeptorantagonist) IL-6 Inhibitor ( Rezeptor-Ak) B-Zell Inhibitoren (Ak) Inhibitoren der T-Zell Co-Stimulation (CTLA4Ig) Biologikaeinsatz gemäss Co-.Morbiditäten / M.Seitz

3 Risiko und Nutzen der Biologika Schmerzen Schwellung Funktion Lebensqual. Struktur CVD Infekte AIRs, ISRs Autoimm. Malignome? Demyelin. Biologikaeinsatz gemäss Co-Morbiditäten / M.Seitz

4 Risiko und Nutzen bei bestehenden Co-Morbidiäten? Schmerzen Schwellung Funktion Lebensqual. Struktur CVD Rezid.Infekte Hepatitis CVD Malignom Metabol.Syn. ZNS-Erkr. Biologikaeinsatz gemäss Co-Morbiditäten / M.Seitz

5 Bakterielle Infektionen Biologikaeinsatz gemäss Co-Morbiditäten / M.Seitz

6 Risikosituation bei gehäuften Infektionen - cave Einsatz von TNF-Blockern, IL-1-Antagonisten und IL-6 Blockern oder nur kurzfristig zur Ueberbrückung - wenn unbedingt TNF-Blocker, dann am ehesten Etanercept/ Enbrel wegen kurzer Plasma-HWZ - am besten Rituximab/Mabthera oder Abatacept/Orencia - Patienten und GV sensibilisieren für Infekte und diese früh und rasch behandeln - Möglichst keine Kombination von Biologika (Ausnahme: Kombinationen mit Denusomab) - Infektsanierung vor Einsatz (z.b. Zahngranulome, schwere Karies) Biologikaeinsatz gemäss Co-Morbiditäten / M.Seitz

7 Risikosituation bei Diverticulitis - Vorsicht!! mitt Einsatz von Tocilizumab bei Divertikulitis in der Anamnese - Es wurde unter TCZ gehäuft über Divertikulitis mit Darmperforation berichtet (0.39% vs. 0.13% unter Steroiden, NSA oder DMARDs) hohe Letalität!! Gout T. et al., Clin Rheumatol 2011; 30: (systematic review) Biologikaeinsatz gemäss Co-Morbiditäten / M.Seitz

8 Biologika bei Infekten und geplanten operativen Eingriffen - Temporärer Stop aller Biologika bei akuten und fieberhaften bakteriellen und viralen Infekten - Stop der TNF-und IL-6 Blocker vor geplanten operativen Eingriffen entsprechend der Plasmahalbwertszeit der einzelnen Substanzen bis zum Abschluss der Wundheilung - IgG-Substitution bei Rituximab-induzierter Hypogammaglobulinämie mit rezidivierenden Infekten Biologikaeinsatz gemäss Co-Morbiditäten / M.Seitz

9 Risikosituation bei latenter Tbc - vor geplantem Einsatz von TNF-Blockern Beginn mit einer INH-Prophylaxe für 9 Monate (300mg/Tag) (2 Wochen) - 0.4% Inflix, 0.26% ADA, 0.23% Golimumab, 0.2% Certolizumab, 0.01% ETAN - kein erhöhtes Risiko für Reaktivierung beobachtet bei IL-1 + IL-6 Antagonisten, unter Rituximab und Abatacept Biologikaeinsatz gemäss Co-Morbiditäten / M.Seitz

10 Risiko für PCP-Infektion Frühere PCP-Infektion und/oder bei ISLD - unter TNF- und IL-6 Blockade Dauerprophylaxe mit Co- Trimoxazol (960 mg jeden 2.Tag) ANCA-assoziierte Vaskulitis - PCP-Prophylaxe ebenfalls indiziert unabhängig vom Biologikum bei AAV (Wegener, MPA, CSS) und bei Steroiden 20mg Pred./Tag Biologikaeinsatz gemäss Co-Morbiditäten / M.Seitz

11 Universitätsklinik für Rheumatologie,Immunologie und Allergologie Risiko für Herpes zoster - Infektionen - unter allen Biologika leicht höher als unter non-biologika DMARDs, Risiko um fach erhöht bei gleichzeitiger Steroidmedikation - Durch die Vakkzination Senkung der Inzidenzrate um 50% (Zhang J et al., JAMA 2012; 308: 43-49) - Vakkzination durch BAG bislang nicht empfohlen - Therapie mit Aciclovir oder Valaciclovir Biologikaeinsatz gemäss C-Morbiditäten / M.Seitz

12 Risiko bei chronischer viraler Hepatitis Serologisches Screening vor jedem Biologikaeinsatz Bei chronischer Hepatitis B - gleichzeitige antivirale Therapie (z.b. Lamivudin) bei Einsatz von TNF-Blockern und anderen Biologika - Monitoring des Virusload vor und unter Biol.-Therapie Bei chronischer Hepatitis C - Monitoring des Virusload vor und unter Biol.-Therapie - i.r. ist keine antivirale Therapie bei TNF-B. erforderlich Cansu DU et al., J Rheumatol 2008; 35:421-4 Ferri C et al., J Rheumatol 2008; 35: Biologikaeinsatz gemäss Co-Morbiditäten / M.Seitz

13 Prognosefaktoren Akzellerierte Atherosklerose Ursache: Chronische Entzündung Immunkomplexvaskulitis Anti Phospholipid-Antikörper Hohe Blutfette (bei Kortikosteroidtherapie) Niereninsuffizienz, Hypertonie

14 Cardiovaskuläre Co-Morbidität CVD bei RA und SLE (Dyslipidämie, atherogener Index ) Mortalität 50% Hyperlipidämie : ADA (>10%) > CERTO oder GOLI (0.1 bis < 1%) > INFLIX oder ETAN; beobachtet auch kurzzeitig bei Tocilizumab (später stabil), kein nachteiliger Effekt von Rituximab und Abatacept Frühzeitiger Einsatz von Statinen!! Cave TNF-Ak; bei Herzinsuffizienz NYHA III/IV kontraindiziert; Vorsicht bei niedrigerer NYHA-Klasse; kein nachteiliger Effekt von ETAN Biologikaeinsatz gemäss Co-Morbiditäten / M.Seitz

15 Cardiovaskuläre Co-Morbidität Mögliche Reduktion der CV-Mortalität bei RA in anti-tnf Respondern Dixon WG et al., A&R 2007; 56: Eindrückliche Reduktion der CV-Events in einer neueren US-Studie (n = ) - anti-tnf HR 0.39 für composite CV events - MTX HR Pred. <7.5mg/d HR Pred.>7.5 mg/d HR 2.62 Greenberg JD et al., ARD 2011; 70: Biologikaeinsatz gemäss Co-Morbiditäten / M.Seitz

16 Cardiovaskuläre Mortalität bei RA Keine Reduktion der CVD-Mortalität bei RA unter verschiedenen anti-tnf Therapien Schwedisches Biologika-Register - INFLIX vs. ETAN HR ADA vs. ETAN HR 1.3 Simard J et al., A&R 2012; 64: Biologikaeinsatz gemäss Co-Morbiditäten / M.Seitz

17 Koronare + andere Gefäss - Ereignisse bei RA unter diversen Therapien Retrospektive Analyse von 2101 RA-Patienten seit 2001 unter HR - MTX +/- anderes DMARD anti-tnf oder MTX + anti-tnf 0.45 versus non-mtx DMARDs für akute koronare Krankheit (Myokardinfarkt, instabile Angina, koronare Revaskularisation) primärer Endpunkt Für die Kombination des primären Endpunktes + Schlaganfall, TIA, abd. Aneurysma, PAVK, art. Revaskularisation Bili A. et al., Arthritis Care & Research 2014; 66: Biologikaeinsatz gemäss Co-Morbiditäten / M.Seitz

18 KHK-assoziierte Ereignisse bei RA TNF-Blocker >16 Monate - RR für akutes Koronarereignis 0.18 ; p= RR für akute CVD 0.31 ; p=0.002 Bili A. et al., Arthritis Care & Research 2014; 66: Biologikaeinsatz gemäss Co-Morbiditäten / M.Seitz

19 Cardiovaskuläre Co-Morbidität Fazit für die Praxis und Biologika - kein Einsatz von TNF-Blockern mit Ausnahme von ETAN bei Herzinsuffizienz (HI) - vor Beginn einer TNF-Blockade Herz-Echo zur Bestimmung der LV-Auswurffraktion - früher Einsatz der Statine bei nachgewiesener Hyperlipidämie und regelmässiges Lipid-Monitoring unter Einsatz von TNF- oder IL-6 Blockern - Stop der TNF-Blocker bei neu aufgetretener HI - günstiger Effekt der anti-tnfs auf kardiovaskuläre Morbidität (Effekt auf Mortalität noch unklar) Biologikaeinsatz gemäss Co-Morbiditäten / M.Seitz

20 Autoimmune Co-Morbidität Vorsicht bei vorbestehenden hochtitrigen ANA und Einsatz von TNF-Blockern LE-like disease ANA-Anstieg im Verlauf einer anti-tnf- Therapie geht mit einem Wirkungsverlust durch HACA-Bildung einher (z.b. bei Psoriasis und Adalimumab) andere TNF-Blocker mit geringerer Immunogenizität (z.b. Golimumab und Certolizumab) + MTX, anderes Biologikum wie z.b. Rituximab oder Abatacept Biologikaeinsatz gemäss Co-Morbiditäten / M.Seitz

21 Vermeidung von Exanthemen und atopischen Ekzemen Treg Th1 Th2 Immun-Dysbalance? günstige eigene Erfahrungen mit T-Zell Hemmern (Leflunomid, CyA) RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/Allergologie

22 Demyelinisierende ZNS-Erkrankung Biologikaeinsatz gemäss Co-Morbiditäten / M.Seitz

23 Demyelinisierende ZNS/PNS- Erkrankung TNF-Blocker bei bekannter MS oder anderer demyelin. ZNS-Erkrankung kontraindiziert Subklinische MS kann durch TNF-Blocker demaskiert werden Zurückhaltung mit TNF-Blockern bei neurolog.co-morbidität (z.b. PNP) Rituximab bei ZNS-Lupus und bei vaskulit. Neuropathie (MNMP) potentiell sehr hilfreich Biologikaeinsatz gemäss Co-Morbiditäten / M.Seitz

24 Metabolisches Syndrom Biologikaeinsatz gemäss Co-Morbiditäten / M.Seitz

25 Metabolisches Syndrom und Biologika Gewichtszunahme unter TNF-Blockern (BMI 2.1%, kg 2.5 in 7 Mon. unter INFLIX) Gisondi P et al., Brit J Dermatol 2013; Jan 16, doi / bid Verbesserung von Insulinsensitivität und Insulinresistenz unter TNF-Blockern (Gonzalez- Gay MA et al., Ann N Y Acad Sci 2010; 1193: ; Miranda-Filloy et al., Clin Exp Rheumatol 2012; 30: 850-5) Bei stark übergewichtigen Personen ggf. eher Rituximab Biologikaeinsatz gemäss Co-Morbiditäten / M.Seitz

26 Malignome Biologikaeinsatz gemäss Co-Morbiditäten / M.Seitz

27 Universitätsklinik für Rheumatologie, Klinische Immunologie und Allergologie Wie häufig sind Lymphome bei Autoimmunerkrankungen? Non-Hodgkin Lymphome: erhöhtes Risiko mit SIRs (standardized incidence rates) von 3.9 bei RA, 7.4 bei SLE und von 18.8 bei pss bei RA: mit konvent.th. 2.5, mit Zytotoxika 5.1 und mit Biologika 11.5 Zintzaras E. et al. Arch Int Med 2005; 165: / Meta-Analyse Hodgkin Lymphome : - ORs = 2.7 für RA, 5.8 für SLE, 14.1 für Sarkoidose ; bei positiver FA 1.8 für Sarkoidose und 1.6 für CU Landgren O. et al. J Natl Cancer Inst 2006; 98: / Populations-basierte Fall-Kontroll Studie Biologika bei Malignomanamnese/ M.Seitz 2.Juli

28 Universitätsklinik für Rheumatologie, Klinische Immunologie und Allergologie Wie häufig sind solide Tumoren bei Rheumatoider Arthritis? Lungenkarzinom: erhöhtes Risiko mit SIRs (standardized incidence rates) von 1.63 bei RA, reduziertes Risiko mit 0.77 für colorektale Ca s und 0.84 für Mamma-Ca s Smitten AL et al. Arthritis Res Ther 2008; 10: R45/Meta-Analyse Basaliome und Melanome: ORs von 1.5 bzw. 2.3 bei RA, aber nur unter Biologika Wolfe F, Michaud K. Arthritis Rheum 2007; 56: / grosse US Beobachtungsstudie (n=13 001) Biologika bei Malignomanamnese/ M.Seitz 2.Juli

29 Universitätsklinik für Rheumatologie, Klinische Immunologie und Allergologie Erhöhten Lymphomrisiko bei RA chronische Krankheitsaktivität >> Behandlung (Baecklund E et al., A&R 2006; 54: ) Entz.Aktivität Fälle Kontrollen OR - niedrig 94 (25) 278 (74) 1(ref.) - mässig 196 (52) 94 (25) 7.7 ( ) - hoch 86 (23) 4 (1) 71.3 ( ) Funkt.Klasse I 34 (9) 138 (37) 1 (ref.) II 185 (49) 204 (54) 3.9 ( ) III 105 (28) 31 (8) 13.8 ( ) IV 52 (14) 3 (1) 67.5 ( ) Biologika bei Malignomanamnese/ M.Seitz 2.Juli

30 Universitätsklinik für Rheumatologie, Klinische Immunologie und Allergologie Kein Anstieg der Malignomrate über die Zeit von 6 Jahren unter anti-tnfs ( Askling J. et al., A&R 2009; 60: ) 240 neue Malignome unter anti-tnf (70 ETAN, 26 ADA, 144 INFLIX) Biologika bei Malignomanamnese/ M.Seitz 2.Juli

31 Universitätsklinik für Rheumatologie, Klinische Immunologie und Allergologie Malignom Risiko unter TNF-Blockade (Moulis G et al., PLoS One 2012; 7: e48991) Biologika-Einsatz gemäss Co-Morbiditäten / M.Seitz

32 Universitätsklinik für Rheumatologie, Klinische Immunologie und Allergologie Malignom Risiko unter TNF-Blockade (Moulis G et al., PLoS One 2012; 7: e48991) Biologika Einstaz gemäss Co-Morbiditäten/ M.Seitz

33 Universitätsklinik für Rheumatologie, Klinische Immunologie und Allergologie Kein Malignom Risiko bei anti-tnfs TNFi vs. csdmards mit ahr 0.7 TNFI vs. gen.population mit 0.8 Strangfeld A et al., Arthritis Res Ther 2010; 12: R5 Biologika-Einsatz gemäss Co-Morbiditäten / M.Seitz

34 Universitätsklinik für Rheumatologie, Klinische Immunologie und Allergologie Malignom Risiko unter TNF - Blockade HR von 1.5 für Melanome bei RA unter anti-tnfs in nationalem schwedischen ARTIS Register Raaschou P et al., BMJ 2013; 346: f1939 Biologika-Einsatz gemäss Co-Morbiditäten / M.Seitz

35 Universitätsklinik für Rheumatologie, Klinische Immunologie und Allergologie Einsatz von Biologika bei früherem Malignom? Keine nachteiligen Effekte beschrieben für Rituximab, Abatacept, Tocilizumab und TNF-Blockern weder auf Neuauftreten von Tumoren noch auf Tumorrezidive Geringes + Signal für Nicht-Melanom - Hauttumoren bei TNF-Blockern Strangfeld A et al. (ACR 2013; Abstract 806) Daten aus dem deutschen RABBIT-Register bei RA; RTX-und TNF-Blocker Beginn 3 und 7 Jahre nach solidem Tu; 4 und 1.3 Jahre nach Lymphom) Biologika-Einsatz gemäss Co-Morbiditäten / M.Seitz

36 Interstitielle Lungenerkrankungen Biologikaeinsatz gemäss Co-Morbiditäten / M.Seitz

37 Universitätsklinik für Rheumatologie, Klinische Immunologie und Allergologie ISLD z.b. bei RA, Systemsklerose Cave!! Einsatz von Antizytokin-Biologika (anti- TNFs, TCZ); Rituximab, Abatacept (?) Gehäufte Infekte inkl. PCP Oft rasche Verschlechterung der Lungenfunktion Keine gesicherten Daten zur positiven Beeinflussung einer vorbestehenden ISLD durch Biologika!! Biologika bei Malignomanamnese/ M.Seitz 2.Juli

38 Lymphozytäre IP bei prim. Sjögren RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/Allergologie

39 Universitätsklinik für Rheumatologie, Klinische Immunologie und Allergologie ISLD bei primärem Sjögren-Syndrom Stabilisierung unter Ciclopsorin A und Rituximab Keine gehäuften Infekte Biologika bei Malignomanamnese/ M.Seitz 2.Juli

40 Risiko und Nutzen bei bestehenden Co-Morbidiäten? Schmerzen Schwellung Funktion Lebensqual. Struktur CVD Rezid.Infekte Hepatitis CVD Malignom Metabol.Syn. ZNS-Erkr. Biologikaeinsatz gemäss Co-Morbiditäten / M.Seitz

41 Vielen Dank! RIA Universitätsklinik für Rheumatologie, Immunologie und Allergologie