Folgeerkrankungen des Typ 1 Diabetes mellitus im Kindes- und Jugendalter. Dr. med. Andreas Krebs

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1 Folgeerkrankungen des Typ 1 Diabetes mellitus im Kindes- und Jugendalter Dr. med. Andreas Krebs

2 Themata Diabetische Retinopathie Diabetische Nephropathie Makroangiopathie

3 Themata Diabetische Retinopathie Diabetische Nephropathie Makroangiopathie

4 Pathogenese der diabetischen Retinopathie

5 Pathogenese der diabetischen Retinopathie

6 Pathogenese der diabetischen Retinopathie Cotton wool

7 Nicht proliferative diabetische Retinopathie

8 Nicht-proliferative diabetische Retinopathie

9 Nationale Dänische Studie 1999 (339 Patienten, Alter Jahre) 3 Diabetic Medicine 1999, 16: 79-85

10 Proliferative diabetische Retinopathie

11 Laser - Therapie

12

13 BERLIN RETINOPATHIE STUDIE

14 Hypertonie erhöht Risiko der Retinopathie Gallego, PH. et al. BMJ 2008;337:a918

15 Hypertonie erhöht Risiko der Retinopathie Gallego, PH. et al. BMJ 2008;337:a918

16 Nationale Dänische Studie 1999 (339 Patienten, Alter Jahre) Diabetic Medicine 1999, 16: 79-85

17 Wie kann ich die diabetische Retinopathie beeinflussen? Optimierung der Stoffwechseleinstellung (HbA1c<7,5%) Gewichtsnormalisierung Behandlung einer arteriellen Hypertonie (> 90. Perzentile; ACE-Hemmer) Rechtzeitige Lasertherapie bei proliferativer Retinopathie Albuminurie? Lipide?

18

19 Themata Diabetische Retinopathie Diabetische Nephropathie Makroangiopathie

20 Clemens Raile, A Galler, S Hofer, A Herbst, D Dunstheimer, P Busch, RW Holl Fragestellungen: Prävalenz der diabetischen Nephropathie Relevanz von Einflussfaktoren für Entstehung der Mikro- und Makroalbuminurie Diabetes Care 30: , 2007

21 Verteilung der Werte Diabetespatienten waren in der DPV- Datenbank 2 Urinproben von Diabetikern Mittlerer HbA1c-Wert 7,99%, Alter 21,1 J., Diab.- Dauer 8,3 J., Alter bei Manifestation 12,9 J., follow-up 2,5 J Normalbefunde 95,7% 919 Mikroalbuminurie 3,3% 78 Makroalbuminurie 0,27% 203 End-stage renal disease 0,73%

22 Klassifikation der Nephropathie [% aktuellste Werte] 1. Albumin-Kreatinin-Ratio (UAC) im Morgenurin [12.1%] h Albuminexkretionsrate (AER): [31.7%] 3. Albuminkonzentration im Morgenurin: [56.2%] Grenzwerte für Mikro- und Makroalbuminurie Mikroalbuminurie Makroalbuminurie UAC 2.5 mg/mmol 25 mg/mmol AER 20 µg/min 200 µg/min Albuminkonzentration 30 mg/l 300 mg/l

23 Mikroalbuminurie & Makroalbuminurie / term. Niereninsuff (Kaplan-Meier Analyse) 100 % ohne Albuminurie Makroalbuminurie / terminale Niereninsuff. Mikroalbuminurie 9,4% 25,4% Diabetesdauer (Jahre) N = Raile et al. on behalf of the DPV-study group, Diabetes Care 30, 2007

24 HbA1c und Nephropathie (Kaplan-Meier Analyse) 100 % ohne Albuminurie HbA1c <= 7,5% HbA1c > 7,5% P< [log rank Test] Diabetesdauer [Jahre] N =

25 Risikofaktoren für Mikro- und Makroalbuminurie Logistische Regression Mikroalbuminurie Makroalbuminurie P-Wert OR P-Wert OR Diabetesdauer < 0,0001 1,033 < 0,0001 1,054 Männl. Geschlecht 0,681 0,969 0,047 1,290 Alter bei Manifest. (a) < 0,0001 1,011 0,28 0,989 HbA1c < 0,0001 1,13 0,0039 1,235 Blutdruck Syst. 0,033 1,008 Diast. 0,015 1,014 Hypertension* 0,018 0,414 Lipide LDL-Chol. 0,0074 1,003 Triglyzeride < 0,0001 1,003 Dyslipidämie* 0,0061 1,727 * Dichotome Variable Raile et al. on behalf of the DPV-study group, Diabetes Care 30, 2007

26 Einflussfaktoren für Nephropathie und Retinopathie bei Kindern und Jugendlichen sind therapierbar! (Quelle Publikationen Nephropathie DPV-WISS Retinopathie ) Häufigkeit HbA1c > 7,5% ,9 % Dyslipidämie + (+) 12,3 % Blutdruck + (+) 8,6 % Raucher (12-16 Jahre) (17-26 Jahre) ,4 % 34,7% Aus Raile et al. Diabetes Care 30: , 2007 Hammes et al. (in review) Schwab et al. Diabetes Care 29: , 2006 nach C. Raile, Berlin

27 Welche Faktoren beeinflussen die diabetische Nephropathie? Diabetesdauer HbA1c<7,5% Blutdruck Dyslipidämie Männliches Geschlecht Die meisten Faktoren sind therapeutisch beeinflussbar!!!

28 Themata Diabetische Retinopathie Diabetische Nephropathie Makroangiopathie

29 Atherosklerose bei gesunden Kindern und Jugendlichen Bogalusa Heart Study: (204 Autopsien an 2 39 Jährigen) Altersgruppe 2 15 Jahre: 100 % Fettstreifen in der Aorta 50 % Fettstreifen in den Koronargefäßen. 20 % Fibröse Plaques in der Aorta 8 % Fibröse Plaques in den Koronararterien PDAY Studie: (3000 Autopsien an Jährigen) ( Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth ) Altersgruppe Jahre: 60 % Fettstreifen und Plaques in der rechten Koronararterie

30 IMD Messungen bei Jugendlichen mit Typ 1 Diabetes in unterschiedl. Untersuchungen Diabetespatienten

31 Messung der IMD - Abhängigkeit von der Meßposition Männer 10 MHz SK 10mm Gruppe 1 Gruppe 2 Gruppe 3 Gruppe 4 Schmidt-Trucksäss et al., 2009

32 Empfehlungen zur Messung der IMD Mannheim Carotid Intima-Media Thickness Consensus ( ) Consensus Statement from the American Society of Echocardiography (2008)

33 Empfehlungen zur Messung der IMD Equipment Gerät: B-mode Ultraschall Schallkopf: Elektrokardiograph (EKG) Linearschallkopf, >7 MHz, Eindringtiefe (Focus) mm, Framerate >15 Hz, log gain Kompensation: ~60 db

34 Empfehlungen zur Messung der IMD Messung CCA: EKG: Messung direkt unterhalb der Bifurkation, im Längsschnitt auf der Schallkopf entfernten Wandseite jeder CCA, Plaque freie Region, Meßstrecke 1cm, automatische Konturerkennung der IMD und Messung Simultane digitale Erfassung der Bilder, EKG getriggert (R-Zacke)

35 Empfehlungen zur Messung der IMD Analyse IMT: IMD) Referenzwerte: Werte der rechten und linken CCA werden gemittelt (mittlere bilaterale oder maximale bilaterale alters-, geschlechts-, und rassenspezifische IMD- Perzentilen ermöglichen die Beurteilung einer sub-

36 Empfehlungen zur Messung der IMD Stein et al., Consensus Statement ASE, J Am Soc Echocardiogr. 2008

37 Perzentilen bei gesunden Kindern und Jugendlichen Mädchen (n=143) Jungen (n=124) IMT (mm) IMT (mm) 8/9 10/11 12/13 14/15 8/9 10/11 12/13 14/15 Altersgruppe (Jahre) Altersgruppe (Jahre) Böhm et al., Atherosclerosis 2008

38 Perzentilen bei 270 Jungen und Mädchen mit DM Typ I Percentile Mädchen (n=126) Mittl. cimt (mm) Max. cimt (mm) Jungen (n=144) Mittl. cimt (mm) Max. cimt (mm) Krebs et al., Pediatric Diabetes 2011

39 Beeinflussung der IMD Einen Einfluss auf die IMD hat die Diabetesdauer, das Geschlecht und LDL-Cholesterin bei Mädchen Blutdruckamplitude bei Jungen

40 Beschreibung des Patientenguts Typ 1 diabet. Non-diabet. p Wert Patienten Kontrollen Anzahl Patienten (wbl.) 94 (52) 40 (18) - Alter (Jahre) 12.3 ( ) 12.3 ( ) ns HbA1c (%) 7.7 ( ) 4.8 ( ) <0.001 BMI-SDS 0.83 ( ) 0.43 ( ) 0.01 Systol. RR (mm Hg) 120 ( ) 110 ( ) RR amplitude (mm Hg) 53 (51-54) 40 (40-40) <0.001 Bilat. mittl. cimt (mm) ( ) ( ) Schwab K.O. et al. Eur J Pediatr 166:541-8, 2007

41 Spearmann Rangkorrelation mit IMD Riskofaktor Diabetiker Biaterale mittl. cimd rho p Alter Gewicht Größe BMI-SDS Systolischer RR RR Amplitude Gesamt Cholesterin Apolipoprotein B HDL cholesterin Apolipoprotein A-I Schwab K.O. et al. Eur J Pediatr 166:541-8, 2007

42 Anzahl der Risikofaktoren und Schwere der Atherosklerose Anzahl der Risikofaktoren: N=52 N=20 N=14 N=7 Berenson et al. N Engl J Med 338: , 1998

43

44 Häufigkeit und Altersabhängigkeit von Risikofaktoren für eine Atherosklerose beim Typ 1 Diabetes (DPV-Wiss.) Age Group 1 ( years) Age Group 2 (12-16 years) Age Group 3 (17-26 years) Patients with type 1 diabetes (%) n = 7,172 n = 9,755 n = 8,218 n = 7,680 n = 10,400 n = 9,278 n = 7,024 n = 9,761 n = 8,400 n = 5,309 n = 7,972 n = 6,402 n = 7,374 n = n 10,075 = 10,073 n = 8,859 n = 7,374 n = 10,075 n = 8, HbA1c >7.5% HbA1c >9% BMI 90th-97th percentile BMI >97th percentile Non-lipid risk factors Elevated BP Smoking Figure 2A - Distribution of cardiovascular Schwab et al. risk Diabetes factors Care per 29: age , group 2006

45 Risikofaktoren für eine Atherosklerose bei deutschen Kindern und Jugendlichen mit Typ 1 Diabetes (DPV-Wiss.) 70 n = 5,030 n = 7,518 n = 6,681 n = 4,943 n = 7,389 n = 6,575 Age Group 1 ( years) Age Group 2 (12-16 years) Patients with type 1 diabetes (%) n = 2,693 n = 4,510 Age Group 3 (17-26 years) n = 4,010 n = 2,693 n = 4,510 n = 4,010 n = 3,188 n = 5,181 n = 4,422 0 Any Dyslipoproteinemia Total-C >200 mg/dl LDL-C > 130 mg/dl LDL-C > 160 mg/dl HDL-C < 35 mg/dl Lipid risk factors Diabetes Care 29: , 2006

46 Therapiehäufigkeit (DPV-Wiss-Ergebnisse) Sehr niedrig!! 26% der Diabetiker haben eine Dyslipidämie, aber nur 0,4% werden medikamentös therapiert 8,1% haben eine behandlungsbedürftige Hypertonie, aber nur 2,1% der Kinder und Jugendlichen werden medikamentös therapiert. Schwab et al. Diabetes Care 29: , 2006

47 Zusammenfassung 1 Die Atherosklerose beginnt bereits im Kindesund Jugendalter Der Progress ist abhängig von der Anzahl kardiovaskulärer Risikofaktoren wie schlechte Diabeteseinstellung, Adipositas, Hypertonie, Dyslipidämie etc. Kinder und Jugendliche mit Typ 1 Diabetes haben eine große Anzahl von kardiovaskulären Risikofaktoren, sie werden jedoch viel zu selten behandelt.

48 und schnell weiter

49 Rauchen von Diabetikern im Jugendalter

50 Rauchen von Diabetikern im Jugendalter 0,90 Maximale IMD 0,75 Mittlere IMD 0,85 0,80 U-Test P<0,0003 0,70 0,65 U-Test P<0,002 0,75 0,60 0,70 mm mm 0,65 0,55 CMAXM_D 0,60 0,55 0,50 N = RAUCH_D 54 Diabetes n=54, CMIMT_D Diabetes + Rauchen 1, n=7 0,50 0,45 0,40 N = RAUCH_D 54 Diabetes n=54, Diabetes + Rauchen 1, n=7 Schwab KO et al., Pädiatrische Praxis 66: , 2005

51 Vergleich rauchender und nicht rauchender Diabetiker Schwab et al. Int J Adolesc Med Health ;20(3): Mittelwerte Aktiv rauchende Diabetiker (n=12) Nicht-rauchende Diabetiker (n=75) p Alter (Jahre) p < BMI (kg/m 2 ) n.s. RR syst. (mmhg) p = 0.05 HbA1c (%) p < Cholesterin (mg/dl) p < LDL-C (mg/dl) p < 0.03 L-Selektin (mg/dl) P < 0.001

52 Vergleich rauchender und nicht rauchender Diabetiker Kv Risikofaktoren Aktiv rauchende Diabetiker Nicht-rauchende Diabetiker Diabetes + + Rauchen + Schlechte + Diabeteseinstellung Atherogenes + Lipidprofil Gefäßendothel akt. + Hypertonus (+) Summe kv RF 5-6 1

53 Vergleich rauchender und nicht rauchender Diabetiker Kv Risikofaktoren Aktiv rauchende Diabetiker Nicht-rauchende Diabetiker Diabetes + + Rauchen + Schlechte + Diabeteseinstellung Atherogenes + Lipidprofil Gefäßendothel akt. + Hypertonus (+) Summe kv RF 5 1

54 Geschlechtsunterschiede bei Kindern und Jugendlichen mit DM Typ 1 (DPV-Wiss.) Patients with type 1 diabetes (%) n = 12,641 n = 13,663 n = 12,641 n = 13,663 Females (mean age /- 4.8 years) Males (mean age /- 4.7 years) n = 12,064 n = 13,080 n = 13,136 n = 14,222 n = 12,089 n = 13,095 n = 9,433 n = 10,249 0 HbA1c >7.5% HbA1c >9% BMI 90th - 97th percentile BMI > 97th percentile Elevated BP Smoking Non-Lipid risk factors Schwab et al., Diabetes Care 29: , 2006

55 Geschlechtsunterschiede bei Kindern und Jugendlichen mit DM Typ 1 (DPV-Wiss.) 40 n = 9,148 n = 10,081 n = 8,993 n = 9,914 Females (mean age /- 4.8 years) Males (mean age /- 4.7 years) 35 Patients with type 1 diabetes (%) n = 5,383 n = 5,830 n = 5,383 n = 5,830 n = 6,151 n = 6, Any dyslipoproteinemia Total-C >200 mg/dl LDL-C > 130 mg/dl LDL > 160 mg/dl HDL < 35 mg/dl Lipid risk factors Schwab et al., Diabetes Care 29: , 2006

56 Geschlechtsunterschiede Der Geschlechtsvorteil der Frauen gegenüber Männern ist bei Typ 1 Diabetikern möglicherweise infolge der größeren Anzahl kardiovaskulärer Risikofaktoren bei Frauen aufgehoben. Typ 1 Diabetiker haben ein bis zu 3-6 fach höheres Risiko ein kardiovaskuläres Event wie Schlaganfall oder Herzinfarkt zu bekommen.

57 Zusammenfassung 2 Der Blutdruck bzw. die RR-Amplitude beeinflusst die IMD erheblich. Durch das Rauchen vervielfachen sich die kardiovaskulären Risikofaktoren Frauen haben eine höhere Anzahl kardiovaskulärer Risikofaktoren, was ihre Prognose hinsichtlich der Überlebensrate verschlechtert.

58 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!!!

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