QUALITÄTSKONTROLLEN UND SICHERHEIT DER LABO LIFE MEDIKAMENTE FÜR DIE MIKROIMMUN THERAPIE

Transkript

1 QUALITÄTSKONTROLLEN UND SICHERHEIT DER LABO LIFE MEDIKAMENTE FÜR DIE MIKROIMMUN THERAPIE Die Medikamente der Mikroimmuntherapie Labo Life Belgium sind bei AFMPS 1 als homöopathische Arzneimittel deklariert. Die Produktion findet in Spanien und Belgien unter Einhaltung der internationalen Produktionsstandards Good Manufacturing Practices (GMP) statt, was die hohe Qualität garantiert. Der Produktionsstandort der Arzneimittel von Labo Life Belgium verfügt über eine entsprechende Genehmigung für die Produktion im Inland. Er wird regelmäßig von den pharmazeutischen Behörden kontrolliert und verfügt über eine Bescheinigung über die Einhaltung der GMP-Standards. Das Produktionspersonal wird kontinuierlich geschult und regelmäßig geprüft, um die nötige Kompetenz zu gewährleisten. Die Produktion wird durch die jeweils sachkundige Person, einen Industriepharmazeuten, überwacht, welche die Qualität der Produktion und die kontrollierte Ausgabe von Medikamenten und Rohstoffen sicherstellt. Das Kontrolllabor wird durch den Quality Assurance Manager kontrolliert, der die Einhaltung der Verfahrensabläufe wie Analysen, Speicherung und die Qualität im Allgemeinen überwacht. Die Funktionen der jeweils sachkundigen Person und des Quality Assurance Managers erfüllen die explizit angegebenen Qualitätsstandards nach den Normen der GMP. 1. AFMPS = Agence Fédérale pour Médicaments et Produits de Soins (Belgische Bundesagentur für Medikamente und Heilmittel)

2 DIE QUALITÄT DER IN DER MIKROIMMUNTHERAPIE EINGESETZTEN ROHSTOFFE Hilfsstoffe - Definition und Kontrollen Die Hilfsstoffe (inaktive Rohstoffe eines Medikaments), die in der Mikroimmuntherapie eingesetzt werden, sind: gereinigtes Wasser, Alkohol 70% oder 96% (V/V) und der inerte Trägerstoff. Dieser inerte Trägerstoff ist ein Zuckerkügelchen (eine Mischung aus Laktose und Saccharose), das sehr klein ist (500 Kügelchen/Gramm). Diese Rohstoffe werden von sorgfältig ausgewählten Zulieferern bereitgestellt, die über GMP-Zertifikate verfügen. Der Zulieferer stellt eine Analysebescheinigung aus, die die Qualität und die Übereinstimmung mit dem Arzneibuch garantiert. Die inerten Rohstoffe verfügen alle über Arzneibuchmonographien und werden folglich von unserem Kontrolllabor Labo Life Belgium entsprechend dieser analysiert. Zum Beispiel werden die Kügelchen getestet, um zu garantieren, dass ihr Imprägnierungsanteil deutlich über 90% ist (gemäß Ph. Fr X) und sie 80% Glucose und 20% Lactose enthalten. Stämme - Definition und Kontrollen Die aktiven Rohstoffe sind in der Homöopathie auch als Stämme bekannt. Im Falle der homöopathischen Arzneimittel Labo Life Belgium werden diese Stämme zu 95% mit Hilfe der Biotechnologie durch das Verfahren der rekombinanten DNA-Technik hergestellt, was heißt, dass mit Hilfe von Bakterien menschliche Proteine produziert werden; dabei wird das Gen für das jeweilige Protein in die bakterielle DNA eingesetzt. Das so von den Bakterien hergestellte Protein wird extrahiert und gereinigt und ist identisch mit dem Protein, das vom menschlichen Körper produziert wird. Die Herstellung durch die rekombinante DNA-Technik ist eine Sicherheitsgarantie für den Patienten. Tatsächlich werden die Stämme durch ein Bakterium produziert, oft Escherichia Coli. Diese Technik erlaubt, über menschliche Proteine zu verfügen, die nicht aus dem menschlichen Körper extrahiert werden mussten. Der Einsatz dieser Technik beseitigt das Risiko einer Kontamination des Stammes (Viren, Bakterien, Reinigungsrückstände,...). Auf diese Weise stehen auch sehr viele verschiedene Proteine zur Verfügung, die sonst nur sehr schwer chemisch zu synthetisieren wären. Die Hersteller garantieren die Qualitätssicherung dieser Stämme durch ihre Analysebescheinigung, unter Angabe der Identität des Proteins (z.b.: recombinant human interleukin 2), der Reinheit, Aktivität und Stabilität des Produktes (unter bestimmten Lagerungsbedingungen). Der Zulieferer gibt auch an, in welcher Wirtszelle das Protein produziert wurde (zum Beispiel: E. coli). Einige Stämme (z.b. Interferone) verfügen über Monographien, die im Europäischen Arzneibuch beschrieben sind. In diesem Fall führt das Kontrolllabor von LLB die Kontrollen entsprechend der Monographie im Arzneibuch durch. Die meisten Stämme verfügen nicht über Arzneibuchmonographien, das Laboratorium LLB entwickelt daher seine eigenen internen Monographien zur Beschreibung der durchzuführenden Analysen.

3 Die Routine-Analysen sind: 1. Konformität des Proteins: entspricht das Protein den Angaben? -- Molekulargewichtsbestimmung mittels Polyacrylamidgel-Elektrophorese (SDS-PAGE) im Vergleich zu einem Standard; -- Bestimmung des isoelektrischen Punktes (isoelectrofocusing) im Vergleich zu einem Standard; -- Gegenüberstellung des Proteins und seines spezifischen Antikörpers per Western Blot. 2. Reinheit des Stammes: Die Reinheit wird bestimmt, indem mit Hilfe eines LAL 2 -Gelierungstests sichergestellt wird, dass das Endotoxin-Niveau den Höchstwert nicht überschreitet. Auf diese Weise lässt sich garantieren, dass der Stamm rein genug und nicht mit Rückständen aus Wirtszellen kontaminiert ist. 3. Einheitlichkeit der Verdünnungen: Die Dosierung der in der Basislösung enthaltenen Proteine mittels eines BCA-Tests vor der Verdünnung gewährleistet die Einheitlichkeit der Verdünnungen, unabhängig von Stamm und Charge. Verpackungsmaterial Das Verpackungsmaterial in direktem Kontakt mit dem Granulat ist die Kapsel. Denn in der Mikroimmuntherapie schluckt der Patient nicht die Kapsel, sondern öffnet sie, um ihren Inhalt, das Granulat, unter die Zunge zu gießen. Die Kapsel wird so zur Primärverpackung der Medikamente von Labo Life Belgium. Die verwendeten Kapseln stammen von Unternehmen, die über TSE 3 Lizenzen für ihre Gelatine verfügen, die auf der Basis von Rinderhaut hergestellt wird. Obwohl die Kapseln nicht geschluckt werden sollen, verhindert dies jeden möglichen Kontakt mit BSE (Bovine Spongiforme Enzephalopathie). Die Farbstoffe sind EG zugelassene Lebensmittelfarben. Die Kapsel wird gemäß den Vorgaben des Europäischen Arzneibuchs analysiert. Das Gleiche gilt für Aluminium und PVC. Die Beipackzettel und Schachteln stammen von zugelassenen Zulieferern der pharmazeutischen Industrie und werden sorgfältig kontrolliert, sodass sie alle rechtlich erforderlichen Informationen zu ihrer Identifizierung für Apotheker und Patienten enthalten, die im Rahmen der derzeitig gültigen Rechtsvorschriften nötig sind. Nachdem die Rohstoffe in Quarantäne untersucht wurden, erhält die jeweils sachkundige Person 4 die Bescheinigung über die Analyse durch das Kontrolllabor, welche die Freigabe des Rohstoffs überprüft und bestätigt, sodass dieser in der Produktion eingesetzt werden kann. 2. LAL: Limulus-Amöbozyt-Lysat 3. Transmissible Spongiforme Enzephalopathie 4. Die sachkundige Person oder QP erfüllt die Anforderungen des Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel, 2001/83/EG, Artikel 49. In Belgien ist die QP der verantwortliche Industriepharmazeut.

4 HERSTELLUNG DER MEDIKAMENTE FÜR DIE MIKROIMMUNTHERAPIE Einrichtungen Die Produktion erfolgt in den durch die AFMPS genehmigten Einrichtungen unter Einhaltung der GMP-Standards. Einmal im Jahr wird die Produktionsfläche geschlossen und die gesamte Anlage erneut zugelassen. Während dieser Zeit des so genannten Shut Down nimmt eine anerkannte externe Institution alle Bereiche erneut ab und überprüft alle Parameter: Druck, Abluft, Luftzirkulation,... aber auch die Unversehrtheit der Filter, Partikelzählung,... Dies erlaubt die Überprüfung der Anlagen und deren Betrieb, sowie die Sicherstellung, dass die Arbeitsnormen im Einklang mit den Anforderungen stehen. Eine mikrobiologische Kontrolle der Bereiche wird auch regelmäßig durchgeführt, um die Nicht-Kontamination der Produktionsflächen zu gewährleisten. Produktionsausstattung Die Produktionsausstattung muss vor dem Einsatz abgenommen werden. In Abhängigkeit von seiner Art wird jedes Gerät alle drei bzw. sechs Monate oder jährlich erneut kontrolliert (validiert). Diese Anforderung stellt sicher, dass die Ausstattungsmaterialien einwandfrei und in stets gleicher Weise funktionieren. Die Temperatur regulierenden Apparate (Trockenofen, Kühlschrank, Tiefkühler) unterliegen einer ständigen Überwachung und besitzen einen visuellen und auditiven Alarm. Digitale Aufnahmegeräte werden in jedes Gerät eingesetzt, um die kontinuierliche Überwachung der Temperatur zu ermöglichen. Die Waagen werden jährlich durch eine zugelassene Stelle zertifiziert. Sämtliche an den Maschinen durchgeführten Inspektionen sind in den Büchern von Maschinen und Anlagen, dem sogenannten logbook registriert. Kontrollen von Tag zu Tag Vor Beginn der Arbeit müssen die Mitarbeiter sicherstellen, dass die Temperaturen, der Feuchtigkeitsgehalt und der Druck am Arbeitsbereich den Normen entsprechen. Die Waagen und Imprägnierer werden vor jeder Benutzung geeicht. So kann ein Versagen der Maschinen direkt und ohne Auswirkungen auf die Produktion erkannt werden.

5 Qualitätskontrollen im Herstellungsprozess Per Definition beinhaltet die Mikroimmuntherapie aktive Rohstoffe in infinitesimaler Dosis. Es ist daher unmöglich, Kontrollen an den Stämmen durchzuführen, die während der Produktion verdünnt wurden. Während der Herstellung der Imprägnierungslösungen wird die erste Kontrolle durchgeführt, indem die Fläschchen vor und nach Hinzufügung jedes Stammes gewogen werden, um die hinzugefügte Menge zu überprüfen. Während der Imprägnierungsetappe wird die Menge der verdampften Imprägnierungslösung kontrolliert, indem das Fläschchen vor und nach der Imprägnierung gewogen und anschließend die tatsächlich verdampfte Menge mit der theoretisch zu imprägnierenden Menge verglichen wird. Wenn der Prozentsatz niedriger als 1% Volumen/Gewicht ist, wird die Charge abgelehnt. Nach dem Einfüllen in die Kapsel wird jede Kapselnummer doppelt kontrolliert: Das QC prüft die Einheitlichkeit der Kapselmasse, das heißt, dass die Befüllung der Kapseln einheitlich ist, und er prüft ebenfalls die mikrobiologische Qualität gemäß den Vorgaben des Europäischen Arzneibuchs für die nicht zwingend sterilen mündlichen Formen. Das Einsetzen in die Blisterverpackung kann erst dann beginnen, wenn das Kontrolllabor erklärt, dass die zwei Analysen der gefüllten Kapseln konform sind. Qualitätskontrollen am Endprodukt Nach der Abpackung wird eine neue vollständige mikrobiologische Kontrolle durch das QC durchgeführt, ebenso wie eine Überprüfung der Einheitlichkeit der Masse. Die Verpackung wird gründlich überprüft, um zu gewährleisten, dass Beipackzettel, Formel, Chargennummer und Verfallsdatum konform sind und dass die Blisterverpackung keine Fehler aufweist. Chargenfreigabe Wenn alle Analysen durch das Kontrolllabor durchgeführt wurden, stellt dieses eine Analysebescheinigung aus, die an die jeweils sachkundige Person übermittelt wird, gemeinsam mit der Produktionsakte und den Kontrollproben. Die sachkundige Person prüft erneut alle Informationen, die in der Produktionsakte enthalten sind, um zu bestätigen (oder zu widerlegen), dass die Charge gemäß den gültigen Normen produziert worden ist. Sie prüft danach die durch das Kontrolllabor durchgeführten Analysen auf Konformität und anschließend erneut alle zur Verfügung stehenden Kontrollproben. Wenn sichergestellt ist, dass die Charge mit den pharmazeutischen Anforderungen konform ist, gibt die sachkundige Person die Charge frei, die dann aus der Quarantäne entlassen und auf den Markt gebracht werden kann. Das QC überwacht die Beständigkeit der Rohstoffe und Endprodukte in einem Zeitraum von drei Jahren. Eine Rückverfolgbarkeit der freigegebenen Arzneimittel wird durch ein computergesteuertes Verwaltungsprogramm gewährleistet, und ein Rückruf kann bei jeder Apotheke und jedem Großhändler durchgeführt werden, die ein Arzneimittel aus einer fehlerhaften Charge erhalten haben (diese Maßnahme musste noch nie in die Praxis umgesetzt werden).

6 Kontakt Labo Life Belgium Parc scientifique CREALYS Rue Camille Hubert, Gembloux Service für Apotheken Deutschland: Österreich: Fax: Weitere Auskünfte: Deutschland: Österreich: Labo Life España S.A. Avenida des Raiguer, Consell - Mallorca Spanien Labo Life Italia s.r.l Via Andrea Costa, Milano Italien