Studienlage: palliative Therapie des Pankreaskarzinoms

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1 CAMPUS GROSSHADERN COMPREHENSIVE CANCER CENTER KREBSZENTRUM MÜNCHEN Studienlage: palliative Therapie des Pankreaskarzinoms Prof. V. Heinemann Department of Medical Oncology, Campus Grosshadern University of Munich, Germany

2 Behandlung des metastasierten Pankreas-CA Überleben ohne adäquate Therapie: 3-4 Monate Zugelassene Medikamente: Gemcitabin Erlotinib Überleben mit Chemotherapie: 6-8 Monate Primäre Behandlungsziele: Symptomkontrolle Verlängerung des Überlebens

3 Spiegeln Studien die klinische Realität wider? Patienten in klinischen Studien waren jünger, hatten einen besseren sozioökonomischen Status und waren weniger häufig African Americans APC diagnostiziert N Überleben Behandlung in klinischer Studie Behandlung in akademischer Institution Behandlung in der Community Evaluation von 8230 Patienten (Karmanos Cancer Institute) El-Rayes BF, et al. Pancreas 2010

4 Gemcitabin versus 5-FU CBR 23.8% 4.8% p = Burris H A, et al.: JCO 15: 2403, 1997

5 Verlängerung des Überlebens Was ist eine klinisch relevante HR? HR = % Reduktion des Mortalitätsrisikos im Beobachtungszeitraum 25% Verlängerung des Überlebens

6 Kombinationsregime beim Pankreas-CA Kombination HR Überleben p-wert Zahl der Patienten Zahl der Studien Gem + Platin-Analog Gem + Fluoropyrimidines Guter Performance Status 0.76 < Schlechter Performance Status Heinemann, Böck, et al. BMC Cancer 2008

7 Gem-Cap versus Gemcitabin PFS OS OS = primärer Endpunkt HR = 0.86, p=0.08 Cunningham et al. JCO 2009

8 Gem-Cap versus Gemcitabine Meta-Analyse von 3 randomisierten Studien N = 935 HR = 0.86, p=0.02 Authors conclusion: Gem-Cap should be considered as one of the standard first-line options in locally advanced and metastatic pancreatic cancer Cunningham et al. JCO 2009

9 Prodige 4 - ACCORD 11 trial design Metastatic pancreatic cancer Stratification : Center PS (0 vs 1) Tumor location (head vs other) R A N D O M I Z E Folfirinox Gemcitabine for both arms: CT scans: obtained every 2 months 6 months of chemotherapy recommended Trial Statistics Study designed to have 80% power to detect an increase in median overall survival from 7 to 10 months (HR 0.70) Conroy T. et al. ASCO 2010

10 FOLFIRINOX vs Gemcitabin Phase III Studie beim metastasierten Pankreas-CA N = 342 ; number of deaths observed 273 (73.4% of sample size) FOLFIRINOX Gemcitabine p ORR (%) DCR (%) PFS (mo) < OS (mo) < year survival (%) Conroy T, et al. ASCO 2010

11 Time to definitive QoL degradation Probability Kaplan-Meier estimation for TUDD of Global health status/qol (MCID 10 points) p= Number at risk Gemcitabine Folfirinox p= Months Gemcitabine Folfirinox Conroy T. et al. ASCO 2010

12 Safety AE, % per patient Folfirinox N=167 Gemcitabine N=169 All Grade 3/4 All Grade 3/4 p Neutropenia Febrile Neutropenia Thrombocytopenia Peripheral neuropathy Vomiting Fatigue Diarrhea % of pts received G-CSF in the Folfirinox arm vs 5.3% in the Gem arm One toxic death in each arm

13 Inclusion Criteria Conroy Burris Moore Cunningham Boeck Metastatic disease only ECOG KPS 50 ECOG 0-2 ECOG 0-2 ECOG 0-2 Age Bilirubin <1.5 UNL + < with liver mets No unstable angina or MI within 12 mo before entry

14 Patient Characteristics Conroy Burris Moore Cunningham Median age (years) 61 61/ Male (%) Performance status ECOG ECOG ECOG Pancreatic head 35-36% na na 70% Pancreatic body/tail 64-65% na na 30%

15 Conclusions Using FOLFIRINOX requires vigilant patient selection, education, monitoring, and active management FOLFIRINOX is recommended as a new standard metastatic pancreatic cancer age <75 years PS 0-1 Supportive Therapy G-CSF Ciprofloxacin bilirubin <1.5 UNL (no bile duct stents?) no coronary heart disease

16 Überlegungen Stärken der Studie Die Ergebnisse der Phase III Studie werden durch eine vorangegangene Phase II Studie unterstützt Die Resultate des Gemcitabin-Arms passen zu den publizierten Daten aus früheren Studien Fragen Welche Bedeutung haben die Ergebnisse für die gesamtheit der Pankreas-CA Patienten? Welche Rolle haben Gemcitabin oder Gemcitabin/Erlotinib? Was ist der Standardarm in zukünftigen klinischen Studien? Ist eine Bestätigung dieser Studienergebnisse notwendig?

17 Gemcitabin + Erlotinib PFS: HR=0.77 OS: HR=0.82 Moore et al. JCO 25: , 2007

18 Erlotinib + Gemcitabin vs Gemcitabin beim metastasierten Pankreas-CA 1.00 Survival % Gemcitabin + Erlotinib: Gemcitabin + Placebo: HR = 0.80, p= Mo 5.06 Mo EGFR-Pathway Surivial (months) Moore M, et al. J Clin Oncol 2005;23 (Suppl. 16 Pt I):1s (Abs. 1)

19 Subgruppen-Analyse Moore et al. JCO 25: , 2007

20 Cross-Over Studie (AIO-PK 0104) Gemcitabine + Erlotinib 150 PD Capecitabine R TTF2 Capecitabine + Erlotinib 150 PD Gemcitabine Boeck et al. LBA ASCO 2010

21 TTF2 primary study endpoint All patients, by randomisation 1.0 Cap + E Gem: n = 132, 117 events, median = 4.4 mo Gem + E Cap: n = 147, 133 events, median = 4.2 mo Rate without Event Hazard Ratio: 0.98 ( ) p = Time [Month]

22 Overall survival All patients, by randomisation 1.0 Cap + E Gem: n = 132, 109 events, median = 6.9 mo Gem + E Cap: n = 147, 119 events, median = 6.6 mo Rate without Event Hazard Ratio: 0.96 ( ) p = Time [Month] 1-year OS: Cap + E Gem = 23% (95% CI: 16-32%) Gem + E Cap = 22% (95% CI: 16-31%)

23 AIO Studie R Cap + Erlotinib Gem Gem + Erlotinib Cap Vergleichbare Effektivität von Cap + Erlotinib Gem und Gem + Erlotinib Cap Eine Gemcitabin-freie 1st-line Therapie ist effektiv Eine 2nd-line Chemotherapie wurde bei 51% der Patienten eingesetzt und sollte angeboten werden Patienten ohne Hautexanthem (34%) haben eine schlechte Prognose und bedürfen neuer Behandlungsoptionen

24 Antiangiogene Strategie Bisher kein eindeutiger Stellenwert Negative Studien Gem + Erlotinib +/- Bevacizumab (AVITA) Gem + Axitinib vs Gem + Placebo Gem + Aflibercept vs Gem + Placebo (VANILLA) Neue Substanzen? EndoTAG (liposomales Paclitaxel)

25 1st-Line Therapie des met. Pankreas-CA FOLFIRINOX Alter <75 Jahre PS 0-1 Bilirubin <1.5 UNL (keine Gallenweg-Stents?) keine relevante Komorbidität (kardiovaskular) Gemcitabin + Erlotinib alle anderen (vorausgesetzt ECOG 2)? Keine Behandlung? Schlechter Performance Status (KPS<70%, ECOG>2)

26 2nd-Line Therapie Indikation Progression der Erkrankung (Nachweis durch Bildgebung) kein CA19-9 Abfall innerhalb der ersten 2 Therapiezyklen? kein Rash unter Erlotinib während der ersten 8 Wochen? fortgesetzter Gewichtsverlust? fehlende Schmerzkontrolle? Einsatz (wenn möglich) Versagen von FOLFIRINOX Gem (+ Erlotinib?) Versagen von Gem (+ Erlotinib) 5-FU/Cape (+ Oxaliplatin)

27 Supportive Therapie Gewichtsstabilisierung Enzymsubstitution Parenterale Ernährung sinnvoll? Prophylaktische Antikoagulation Reduktion von Thrombosen- und Lungenembolien Keine Verbesserung von ORR, TTF und OS Schmerztherapie Psychoonkologische Betreuung Frühe Konsultation des Palliativ-Teams Maraveyas A, et al. ECCO/ESMO 2009

28 Perspektive: Patientenselektion Lokal fortgeschrittene versus metastasierte Patienten Performance Status: ECOG 0-1 versus ECOG 2 Ausmaß der Gewichtsabnahme Ernährungsstatus (Kachexie) Krankheitsprogression und Ausscheiden aus der klinischen Beobachtung innerhalb von 4 Wochen Definition prädiktiver Biomarker

29 Perspektiven: Chemotherapie Nab-paclitaxel (Abraxane) Liposomales Paclitaxel (EndoTAG) Personalisierte Behandlung basierend auf pharmakodynamischen Parametern wie: hent1, RRM1, CD, dck DPD, CD, TS, TP ERCC1, XPD, Topo-I, UGT1A1

30 Perspectiven der Targeted Therapy WX 671: upa-inhibitor (Mesupron) mtor Inhibitor (RAD001) MEK Inhibitoren Hedgehog Inhibitoren