Neuere organisch-chemische Synthesemethoden

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1 euere organisch-chemische Synthesemethoden orst Kunz Institut für rganische Chemie Universität Mainz

2 aturstoffsynthese in den 60/70iger Jahren: Die technische Synthese von Vitamin A der BASF orst Pommer, Angew. Chem. 1960, 72, (Et) 2 P CEt CEt LiAl 4 C 2 aet, Et L. orner,. offmann,. G. Wippel, Chem. Ber. 1958, 91, 61; Chem. Ber. 1958, 92, 2459 PBr 3 C 2 Br + PPh 3 PPh 3 C 2 Ac ame G. Wittig, U. Schöllkopf, Chem. Ber. 1954, 87, 1318 C 2 Ac Vitamin A - Acetat

3 Methodisches epertoire in der rganischen Chemie: Totalsynthese in den 80er Jahren Leukotrien B5 C E. J. Corey, S. G. Pyne, W.-G. Su, Tetrahedron Lett. 1983, 24, 4883 Ac MCPA, BF 3 Et 2 Ac Zn/g, Ac DBU Ac Ac Ac C 2 2, - 10 o C Ac 1. Li, DME, , Pd/C, EtAc PDC, MgS 4 Molsieb, C 2 2 A 1. I 2, Ph 3 P, Et 2 /C 3 C 2. BrMg MgBr CuBr, TF, 65 o C LiAl 4 Et 2 8S,S)-DMT, Ti(iPr) 4 tbu, C 2 2, -30 o C

4 Methodisches epertoire in der rganischen Chemie: Totalsynthese in den 80er Jahren 8S,S)-DMT, Ti(iPr) 4 tbu, C 2 2, -30 o C 1. 2, Pd/CaC 3 Et 3, TF 2. Cr 3 x 2Pyridin C 2 2 Ph 3 P Me 1. TF,Toluol, - 78 bis 0 o C 2. Ac, 2, C 3 C 1. I 2, Ph 3 P, ipr 2 Et 2 /C 3 C 2. Ph 3 P, C 3 C, 60 o C + PPh 3 I - BuLi, TF, -78 o C, MPA 1. iprk, ipr, 0 o C 2. Li, Me/ 2 C E. J. Corey, S. G. Pyne, W.-G. Su, Tetrahedron Lett. 1983, 24, 4883 Leukotrien B5

5 Methodisches epertoire in der rganischen Chemie: Totalsynthese im neuen Millenium Übergangsmetall-katalysierte C-C-Bindungsbildungen Die Leistungsfähigkeit Palladium-katalysierter Kupplungen - ein Beispiel: Aus der Totalsynthese von Spirotryprostatin B (Inhibitor der Zellproliferation [G2/M-Phase] aus Aspergillus fumigatus) L. E. verman et al. Angew. Chem. 2000, 112, 4768 Spirotryprostatin B MeC Ac MgBr 2 Et 2 MeC 1.Li 2. TBDPS- Ac ünigs Base Ac 3. o-iodanilin, + Me I - I TBDPS 1. SEM-, a 2. nbu 4 F, TF 3. Dess-Martin-xid P(Me) 2 KtBu/[18]Krone-6 I [Pd 2 (dba) 3 ] C 3 P(o-Tol) 3, KAc Me 3 Si Me 2 Al ünigs Base

6 Methodisches epertoire in der rganischen Chemie: Totalsynthese im neuen Millenium Übergangsmetall-katalysierte C-C-Bindungsbildungen Deutung des eaktionsablaufes der Pd-katalysierten Bildung des Spiropryostatin-Gerüstes: eck-eaktion oxidative Addition I I Pd(0) Pd I Me 3 Si SEM SEM SEM - Pd(0) SEM SEM reduktive Eliminierung Pd I

7 Methodisches epertoire in der rganischen Chemie: Totalsynthese im neuen Millenium Übergangsmetall-katalysierte C-C-Bindungsbildungen Die Leistungsfähigkeit Palladium-katalysierter Kupplungen - ein weiteres Beispiel: Aus der Totalsynthese von aplophytin(atürliches Insektizid aus einer mexikanischen Wildblume)) K. C. icolaouet al. Angew. Chem. 2009, 121, 7752 Cbz TBS Bn B CMe I CTMSE 1. [Pd(dppf) 2, Ph 3 As TlEt, DMS, aumtemp. 67 % Suzuki-eaktion 2. a, Me-I, DMF, aumtemp. aplophytin Bn Cbz TBS Me Me CTMSE Me

8 Palladium-katalysierte C-C-Bindungsbildungen - Die eck-eaktion Die Anfänge: Y. Fujiwara et al., Tetrahedron Lett. 1967, Pd(Ac) 2 Benzol, ückfl Pd(Ac) 2 Pd Ac Ac. F. eck, J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 5518, 5535, J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 6707 gac C 3 C PdAc + Pd(Ac) 2 g(ac) 2 + GC 88 % isol. 44 % Br + Bu 2 Pd(Ac) 2 10 mol-% (o-tol) 3 P 20 mol-% Et 3 / 110 o C Bu 2 86 % A. assner et al. J. rg. Chem. 1984, 49, 2546

9 Mechanismus der eck-eaktion Beispiel Br Pd(Ac) 2, Et 3 (o-tol) 3 P Tos C 3 C, 100 o C Tos L. S. egeduset al. J. rg. Chem. 1984, 49, 2657 Mechanismus der Pd(0)-katalysierten Kupplungen 1 2 Pd(0)-Katalyse X Pd 2+ ' Pd 0 L n ' X π σ X eduktive Eliminierung ' Pd II L n X xidative Addition Pd II L n 2+ Pd X X X ' Angriff eines ucelophils Pd d xy

10 rganometall-verbindungen als ucleophil: z. B. die Suzuki-Kupplung Beispiel + Br B Bu L 4 Pd(0) aet/et Benzol, ückfluss Bu. Miyaura, K. Maeda,. Suginome, A. Suzuki, J. rg. Chem. 1982, 47, 2117 Mechanismus der Pd(0)-katalysierten Kupplungen mit rganometallverbindungen 1 B + X 2 Pd(0)-Katalyse 2 1 ' Pd 0 L n ' X π σ X Pd 2+ eduktive Eliminierung ' Pd II L n X xidative Addition Pd II L n BX ' Et B X Angriff eines ucelophils, hier Transmetallierung Pd d xy

11 Pd(0)-katalysierte Kupplung mit Alkylboranen als metallorganischen Komponenten Suzuki-Miyaura-eaktion Ph Bn Bn Cp 2 TiMe 2 Toluol/TF, Mikrowelle Durchflussverfahren Ph Bn Bn C 2 9-BB, TF Ph Bn Bn C B Br Fmoc Ph 2 C Bn Bn B CMe K 2 C 3 /DMF, 2 aumtemp. Pd(dppf)C 2 2 Ph Bn Bn Fmoc CMe dppf = Fe PPh 2 PPh 2 ()-Tol-BIAP, [h(cd) 2 ] 2, 2 (25 bar), TF 85%, nur ein Diastereomer Dissertation Stefan Koch, Univ. Mainz 2012 Ph Bn Bn Fmoc CMe

12 Stereoselektive Synthese von Benzomorphanen Eine Domino-Sequenz aus Suzuki- und eck-kupplung Piv Piv Piv Piv Br Me Piv Piv Piv Piv Br : S 95 : 5 Me Piv Piv 1: L-Selectride 2. Tf 2 TF, -78 o C Piv Piv Br 80 % Tf Me Suzuki-eaktion () 2 B [Ph 3 P] 2 Pd 2, Cs 2 C 3 /DMF, Sp. 2 Mikrowelle o C Piv Piv Piv Piv Br Me eck-eaktion Piv Piv Piv Piv 32 % 2 1 Stefan Knauer 2005 Angew. Chem. 2006, 118, 2685

13 Metallorganyl und C-Bindung () 2 B Ar Pd(Ac) 2 5 mol % Cu(Tf) Äquiv. Ag Äquiv. Toluol, 120 C, 24h Ar xidation ' eduktive Eliminierung ' Pd 0 Pd II X 2 Metallierung des Aromaten (Elektrophile Substitution) X Pd II ' Pd II X ' Pd 0 L n ' X eduktive Eliminierung ' Pd II L n xidative Addition X Pd II L n MX ' M Et BX ' B Angriff eines ucelophils, hier Transmetallierung Transmetallierung Z. Shi et al. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 7416

14 ortho-arylierung von -Methyl-ximen Me B() 2 Pd(Ac) 2 10 mol % Cu(Tf) Äquiv. p-benzochinon 1.0 Äquiv. Me MS 3 A DMP 1.0 Äquiv. Dioxan, 90 C Me Br Me F 3 C 85 % 83 % Me Pd Ac Ac 85 % Me 2 81 % Me Z.-J. Shi et al. Chem. Commun. 2010, 46, 677 DMP = Me Me

15 Eintopfreaktion zu substituierten Fluorenonen ortho-arylierung eck-eaktion Z.-J. Shi et al. Chem. Commun. 2010, 46, 677

16 J.-Q. Yu et al. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 3510 Dirigierende Säurefunktion

17 Alkylierung und Arylierung von aliphatischen -Methyl-ydroxamsäuren Lösungsmittel für die Kupplung der Arylboronsäuren: tbu für die Kupplung der Alkylboronsäuren: Me Me J.-Q. Yu, J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 7190 Me Me

18 Zinnorganyle als Kupplungspartner J.-Q. Yu et al- J.Am. Chem. Soc. 2006, 128, 78

19 C-C-Bindungsknüpfung zwischen Metallorganyl und C-Verbindungen Kupplung von terminalen Alkinen mit Alkyl-Metall-Verbindungen(Zinkorganylen) ZnX Me 5 mol% Pd(dba) 2 Luft, C 25 C, 24 h 1 2 Me 81% 80% Br 75% 83% 74% 70% Et 72% 93% M. Chen, X. L. Zheng, W. Q. Li, J. e, A. W. Lei, J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 4101

20 Kreuzkupplungen: C-C-Bindungsknüpfung: ucleophil mit C-Verbindung Kupplung von Alkylaminen mit ucleophilen: Cyanierung C C 3 C u n 1 2 -C C 3 u n 1 2 -C 2 3 u n 1 2 -C 2 3 u n+2 = C 3 C C C 3 u n C 3 u n 2 S.-I. Murahashi,. Komiya,. Terai, T. Makae, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 15312

21 Kreuzkupplungen: C-C-Bindungsknüpfung: Metallorganyl mit C-Verbindungen Kupplung von Alkylaminen mit Bororganylen L. Zhao,. Basle, C.-J. Li, Proc. atl. Acad. Sci. U. S. A. 2009, 106, 4106

22 Kreuzkupplungen: C-C-Bindungsknüpfung: Kupplung zweier C-Verbindungen Kupplung von Alkylaminen mit elektronenreichen Aromaten Z. Li, C.-J. Li, J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 6968

23 C-C-Bindungsknüpfung zwischen zwei Alkinen - Glaser-Kupplung Die Kupplung zweier terminale Alkine: Die Kupplung nach Glaser (1869) liefert symmetrische konjugierte Bis-acetylene 2 2Cu 4, Ethanol 2 Cu 2 4, Ethanol C. Glaser, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1869, 2, C. Glaser, Ann. Chem. Pharm. 1870, 154,

24 C-C-Bindungsknüpfung zwischen zwei C-Verbindungen Kupplung von Aromaten mit terminalen Alkinen unter Gold-Katalyse und oxidativen Bedingungen T. aro, C. evado, J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 1512

25 Metathese: Eine sanfte Umwandlung von stabilen Alkenen Die Anfänge: S. E. Bresler, J. I. Mosevitskii, I. Ya. Poddubnyi Shi Guan-I, Dokl. Akad. auk USS 1960, 134, 117. Calderon,. Y. Chen, K. W. Scott, Tetrahedron Lett. 1967, 3327 Me Et W 6 /Et (1:1) in Benzol EtAl 2 in Benzol Benzol, aumemp. Me Me Me : 2 : 1 Et Et Et Kat. 1A Der Mechanismus nach Chauvin P(Cy) 3 1 Grubbs I u P(Cy) 3 1 M C 2 1 M M Grubbs II u P(Cy) 3 M 2 1

26 ingschluss-metathese in der aturstoff-totalsynthese: Epothilon A D. Schinzer, A. Limberg, A. Bauer,. M. Boehm, M. Cordes Angew. Chem. 1997, 109, 543 S TBS Grubbs I P(Cy) 3 u P(Cy) 3 Grubbs I TBS C 2 2 aumtemp., 12 h 94 % S TBS geschütze Form von Epothilon C Dimethyldioxiran TBS Epothilon A

27 ingschluss-metathese: Einfluss des Katalysators auf Cyclisierung vs. Dimerisierung Kat. 1A P(Cy) 3 Katal. Makrolacton Dimer Grubbs I u P(Cy) 3 10 mol% % 10 mol% 65 % -- Grubbs II u P(Cy) 3 Kat. 1B A. Fürstner, L. Ackermann, B. Gabor,. Goddard, C. W. Lehmann,. Mynott, F. Stelzer,.. Thiel, Chem. Eur. J. 2001, 7, 3236

28 ingschluss-metathese: Einfluss des Katalysators auf cis/trans-diastereoselektivität P(Cy) 3 weniger reaktiv u P(Cy) 3 aq. TF 90% 10 mol% Kat. 2A C 2 2, 40 C, 8 h 69% (E)- Produkt erbarumin I 10 mol% Kat. 1B C 2 2, 40 C, 8 h 86% aq. TF 47% reaktiver u P(Cy) 3 (Z)- Produkt A. Fürstner, T. agano, C. Müller, G. Seidel,. Müller, Chem. Eur. J. 2003, 9, 320

29 ingschluss-metathese: Bicyclische Intermediate P(Cy) 3 u weniger reaktiv u P(Cy) 3 (E)- Intermediat Geschwindigkeitsbestimmender Schritt u reaktiver u P(Cy) 3 (Z)- Intermediatt A. Fürstner, T. agano, C. Müller, G. Seidel,. Müller, Chem. Eur. J. 2003, 9, 320

30 ingschluss-metathese bei mittleren ingen ist stark abhängig von der Stereochemie Beispiel: Bildung des Zehnringlactons von Phomol (aus Dissertation von Denise Schmidt, Uni. Mainz 2011) PMB PMB PMB 10 mol% Grubbs II, PMB TIPS PMB TIPS Toluol, 110 C, 15 h PMB PMB PMB PMB TIPS PMB 10 mol% Grubbs II, Toluol, 110 C, 5 h PMB PMB TIPS u Grubbs II u P(Cy) 3 '

31 ingschluss-metathese als Folge von [2a+2s]-Cycloadditionen Die ingschlussmetathese läuft über bicyclische Zwischenprodukte ab: u u + + π 2a Keten + Enolether 2s π u C ' '' C π CC C π C π

32 eue eaktionen im Spiegel bekannter eaktionen Das Döbereinersche Feuerzeug 1823 Pd * Pd 2 Pd Flamme Kcal/mol 5sp x Pd 3 C 102 Kcal/mol 4d xy Platin- oder Palladiumschwamm C Kcal/mol