32-jährige Patientin mit Splenomegalie und Thrombozytopenie - ein Fallbericht der Station 65.

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1 32-jährige Patientin mit Splenomegalie und Thrombozytopenie - ein Fallbericht der Station 65. Steffen Böttcher Abteilung II Dienstag,

2 Anamnese Mitte September 2008 Vorstellung KH Nürtingen aufgrund zunehmender Schmerzen im Mittelbauch, Nachweis einer deutlichen Splenomegalie sowie einer ausgeprägten Thrombozytopenie (PLT < /µl) keine Blutungs-, Infektzeichen, kein Fieber, keine B-Symptome HWI sowie Nierenentzündung, antibiotisch behandelt mit Cefaclor und Norfloxacin keine Medikamenteneinnahme, keine Allergien, kein Nikotin / Alkohol Z.n. Appendektomie in der Kindheit

3 Körperliche Untersuchung guter AZ, EZ (164cm, 60kg) keine Petechien, keine Hämatome keine Lymphadenopathie unauffälliger kardiopulmonaler Untersuchungsbefund Milz ca. 3cm unter Rippenbogen tastbar, druckschmerzhaft Klopfschmerz über den Nierenlogen WS / Gelenke unauffällig keine Ödeme, keine Varicosis, Pulsstatus unauffällig Neurologie unauffällig

4 Labor bei Aufnahme Leukos: Hb: PLT: 6630/µl 11.2 g/dl /µl Quick: 93 % aptt: 35 s Fibrinogen: 391 mg/dl AT III: 104 % Krea: Bili: GOT: GPT: LDH: AP: ggt: CRP: 0.7 mg/dl 0.9 mg/dl 13 U/l 13 U/l 127 U/l 62 U/l 6 U/l 1.55 mg/dl

5 Leitsymptome Splenomegalie & Thrombozytopenie

6 Differentialdiagnose - Splenomegalie (Harrisons Innere Medizin, 17. Auflage, McGraw-Hill und ABW Wissenschaftsverlag, 2008)

7 Differentialdiagnose - Thrombozytopenie Störungen der Thrombozytopoese -medikamentös/toxisch (Thiazide, Thiamazol, Alkohol) -Infekte (CMV, EBV, HIV, Mycoplasmen, Sepsis) -Aplastische Störungen (acquired pure megakaryocytic aplasia) -Reifungsstörungen (Myelodysplasie, Vit. B12 / Folsäuremangel -Knochenmarkinfiltrationen (Leukämien, Lymphome, solide Tumoren) -Hereditäre Störungen (TAR-Syndrome, Bernard- Soulier-Syndrom) beschleunigter Thrombozytenumsatz -Immunthrombozytopenien (primär, sekundär) -DIC -HUS/TTP -HIT -Extrakorporale Zirkulation -Herzklappen- und Gefäßprothesen Hypersplenismus -Portale Hypertension (Milzvenen-, Pfortaderthrombose, Leberzirrhose, Rechtsherzinsuffizienz, Budd- Chiari-Syndrom)

8 Pseudothrombozytopenie Inzidenz: ca. 1:1000 1:50 Auto-Antikörper gegen ein Epitop des GP IIa/IIIb Komplexes EDTA Konformationsänderung Exposition des Epitops Thrombozyten-Bestimmung in Citrat- oder Heparin-Blut (Beutler et al, Hematology, 5th ed, McGraw-Hill, New York, 1995.)

9 Arzneimittelinduzierte Thrombozytopenie

10 Immunthrombozytopenie (ITP) Primäre ITP: erworbene Thrombozytopenie unklarer Ätiologie mit normaler/gesteigerter Megakaryopoese Ausschlussdiagnose Sekundäre ITP: bekannte Grunderkrankung (Lymphome, Autoimmunerkrankungen, HIV, Medikamente, nach KMT) (begrenzte) Suche nach einer Grunderkrankung Therapie: akut: IVIG 2g/kgKG über 2-3 d + Methylprednisolon 1-2g für 3 d Primärtherapie: Prednison 1-2 mg/kgkg/d für 2 Wochen Rezidivtherapie: Splenektomie, Immunsuppressiva, Thrombopoetika

11 Diagnostischer Algorithmus bei Thrombozytopenie PLTs < /µl Hb und Leukos Klinischer Verdacht auf hämatologische Systemerkrankung normal pathologisch Plättchenaggregate: Pseudothrombozytopenie Peripherer Blutausstrich KM-Aspiration u. Stanze Normaler zytologischer Befund / PLTs normal oder vergrößert Fragmentozyten In Betracht zu ziehen: -Medikamentenassoziierte Thrombozytopenie -Infektassoziierte Thrombozytopenie -ITP Mikroangiopathische hämolytische Anämie -TTP -HUS -DIC (modifiziert aus Harrisons Innere Medizin, 17. Auflage, McGraw-Hill und ABW Wissenschaftsverlag, 2008)

12 Weitere Diagnostik (1) Laboruntersuchungen: Vit. B ng/dl, Folsäure 328 ng/dl Differenzialblutbild: normale Zellverteilung. Einzelne Riesentrombozyten. Keine Fragmentozyen. Keine Thrombozytenaggregate. Hämolyseparameter: Haptoglobin 127 mg/dl, freies Hb i. Plasma 3.18 mg/dl, Coombs Test negativ. Serum-El pho: geringe Hypergammaglobulinämie mit 22.2% Thrombozytäre Autoantikörper: neg. Virusserologien: CMV IgM neg., EBV VCA IgM neg., HHV-6 IgM neg., HBs-Ag neg., anti-hbs neg., anti-hbc neg., anti-hcv neg., HIV Ag/Ak neg. Autoantikörper: ANAs neg., Anti-Phospholipid-AK neg.

13 Weitere Diagnostik (2) Sonographie-Abdomen: Leber: grenzwertig groß (15.6 cm in MCL), Oberfläche glatt, homogenes Binnenmuster, normale Gefäßstrukturen. Milz: vergrößert (19.7 cm x 12.9 cm x 7.7 cm), verplumpt, normale Parenchymstruktur. GK-CT: Thorax: am ehesten unspezifische axilläre Lymphknoten bis 1.1 cm Größe. Abdomen: Leber homogen, leicht vergrößert. Ausgeprägt inhomogen kontrastierte Milz mit fraglich hypodensen Läsionen, vergrößert (18.5 cm). Interaortokaval Lymphknoten bis 1.4 cm Größe. Deutliche Dichteanhebung der femoralen Markräume. bei V.a. hämatologische Systemerkrankung KMP

14 Weitere Diagnostik (3) 1. KMP Punctio sicca ( PLTs 6.000/µl) Therapieversuch mit IVIG: 1g/kgKG für 2 Tage binnen 2 Tage Anstieg der Thrombozyten auf /µl keine Steroid-Gabe! 2. KMP Punctio sicca, KM-Stanze Zytologie: Abrollpräparat zur suffizienten Diagnostik nicht ausreichend. Histologie: (OA Dr. Adam)

15 Pathologie

16 Weiterer Verlauf (1) ambulante Wiedervorstellung 10 Tage nach Entlassung erneuter Thrombozytenabfall auf /µl stationäre Wiederaufnahme PLTs 8.000/µl IVIG 1g/kgKG für 2 Tage, Anstieg der PLTs auf /µl hochgradiger V.a. splenisches Lymphom mit sekundärer ITP Indikation zur diagnostischen ggfs. therapeutischen Splenektomie

17 Verdachtsdiagnose - Splenisches Marginalzonen-Lymphom Epidemiologie: < 5% aller NHL, Altersmedian 65 Jahre, m=w Pathogenese: unklar, Ausgang von Post-Keimzentrums-Memory-B-Zellen Klinik: Splenomegalie, Lymphozytose, Zytopenien (Hypersplenismus, sek. ITP) häufig geringe monoklonale Gammopathie, leichtgradiger KM-Befall selten Lymphadenopathie oder extralymphatischer Befall selten B-Symptome oder LDH-Erhöhungen Diagnose: klinisch + Differenzial-BB + KM-Histologie oder histologisch nach Splenektomie Therapie & Prognose: - indolenter Verlauf, medianes OS 10 Jahre - wait & see, Therapie bei Symptomen - Splenektomie (häufig sehr gutes Ansprechen mit Langzeit-Überleben) - Radiatio - Chemotherapie

18 Weiterer Verlauf (2) Durchführung der Splenektomie am zwischenzeitlich erneuter Abfall der Thrombozyten auf /µl Intraoperative Gabe von 4 Pool-TKs Komplikationsloser postoperativer Verlauf Prompter Anstieg der Thrombozytenzahlen auf /µl noch am OP-Tag Weitere Normalisierung der Thrombozytenzahlen bis auf /µl Erstmalig pathologisch erhöhte LDH 297 U/l Erneuter Thrombozytenabfall, /µl am Entlasstag, LDH 354 U/l

19 Weiterer Verlauf (3) Stationäre Wiederaufnahme Labor: PLTs /µl, Hb 8.3 mg/dl, Leukozyten /µl, LDH 490 U/l Therapiestart Splenektomie (initiales Labor: Hb 11.2 g/dl, PLT /µl)

20 Weiterer Verlauf (4) Staging GK-CT: axilläre Lymphknoten im Vgl. zur VU etwas größenprogredient mit vermehrter KM-Aufnahme und rundlicher Konfiguration und erscheinen somit suspekt. Zunehmende Hepatomegalie. KMP Zytologie: Hyperzelluläres KM, alle drei Zellreihen reifen weitgehend regelgerecht aus. Daneben finden sich am ehesten lymphatische Zellen (35%) mit schmalem Zytoplasmasaum, teils mit Nukleoli. KM-Infiltration durch ein NHL. Histologie (Milz, KM): (OA Dr. Adam)

21 Pathologie

22 hepatosplenisches - T-Zell-Lymphom (Epidemiologie) extrem selten < 5% aller peripheren T-NHL 1 erstmals zu Beginn der 90er Jahre beschrieben 2 m>>w Altersmedian 34 Jahre 3 1 Jaffe ES, WHO classification of tumors, Farcet JP, Blood, Belhadj K, Blood, 2003

23 hepatosplenisches - T-Zell-Lymphom (Pathogenese) Immunsuppression (post transplantation lymphoproliferative disorder) 1,2,3 Autoimmunerkrankungen (SLE 4, M. Behcet 5 ) chronische Antigenstimulation (EBV, Malaria) 4 1 Roncella S, Haematologica, Khan WA, Am J Clin Pathol, Ambramson JS, NEJM, Belhadj K, Blood, Amado A, Leuk Lymphoma, 2008

24 hepatosplenisches - T-Zell-Lymphom (Klinik) Splenomegalie (97.5%, 39/40) Thrombozytopenie (85%, 35/41) Anämie (84%, 32/38) Hepatomegalie (80%, 32/40) KM-Infiltration (72%, 26/36) LDH-Erhöhung (62%, 16/26) Lymphozytose (50%, 16/32) 1 Weidman E, Leukemia, 2000

25 hepatosplenisches - T-Zell-Lymphom (Therapie) (Belhadj K, Blood, 2003)

26 Bisherige und geplante Therapie Eskalation CHOP-14 (ggfs. mehrere Zyklen) DHAP + Leukapherese HD-BEAM + PBSCT ggfs. allogene Stammzelltransplantation

27 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!