Refresherkurs. Mammakarzinom Systemtherapie / Tumornachsorge Karin Kast

Transkript

1 Refresherkurs Mammakarzinom Systemtherapie / Tumornachsorge Karin Kast Universitätsfrauenklinik Dresden Direktorin: Prof. Dr. med. P. Wimberger

2 Adjuvante Therapiesituation Welche Therapie?

3 Systemische Therapie beim Mammakarzinom Alle Frauen mit Mammakarzinom sollten einer systemischen Therapie zugeführt werden: -bei Hormonrezeptorpositivität endokrine Therapie -bei erhöhtem Risiko (zusätzlich) Chemotherapie Steigerung der Überlebenswahrscheinlichkeit durch targeted therapy : - Bei Überexpression des Her2-Rezeptor: Herceptin (Antikörper)

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5 Risikoklassifikation St. Gallen Niedriges Risiko Mittleres Risiko Hohes Risiko Hormonsensibel N0, ER/PR+ plus (alle Fakt.) N0, ER/PR+ plus (ein Faktor) ER/PR+, N+(>4) pt<2cm, pt>2cm, oder G1, >35J., V0, Her2 neg. oder G2/3, <35J. oder N+(1-3), V0, Her2 neg. N+(1-3) und V1, Her2 pos. pt<1cm, G2 Endokrine Therapie Chemotherapie Nicht Hormonsensibel ER/PR Gleiche Faktoren

6 GEPAR-TRIO-Studie ER+ und/oder PR+ mit Herceptin 50%! Her2 negativ G3 G1+G2 triple-positive

7 Neo-adjuvante Chemotherapie 6-8 Zyklen à 3 Wochen = Wochen Anstreben einer brusterhaltenden Operation (BET) Ziel: pathologische Komplettremission (pcr) Monitoring nach 2 und 4 Zyklen, ggf. Clip-Markierung Bei inflammatorische Mammakarzinom Inoperabilität z.t. in Studien Tumorboard!

8 neoadjuvante /adjuvante Chemotherapie Anthrazykline Taxane N 4 und triple negtiv: dosisdichte, intensivierte CTx TC oder CMF Schema: bei Kontraindikationen für Anthrazykline

9 Früh-und Spättoxizität von Chemotherapie beim Mammakarzinom Allgemeine Frühtoxizitäten: Übelkeit, Erbrechen, Haarausfall (febrile) Neutropenie etc. Anthrazykline z.b. Epirubicin, Doxorubicin: Herzinsuffizienz(Echocardiographie!) Dosisreduktion = reduzierte Wirkung! Taxane z.b. Paclitaxel, nabpaclitaxel Sensibiltätsstörung an Händen und Füßen Spättoxizität: Leukämie (Anthrazykline), Subfertilität, Fatigue

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11 in low-risk ER-positive disease treated with effective endocrine therapy any further risk reduction from adding chemotherapy cannot, in absolute terms, be large, and patients not helped by chemotherapy are harmed by its toxicity. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG), Lancet 379: , 2012

12 10-Jahres-krankheitsfreies Überleben mit und ohne Chemotherapie Gesamtüberleben

13 10-Jahres-krankheitsfreies Überleben mit und ohne Chemotherapie Gesamtüberleben

14 targeted therapy Herceptin Trastuzumab Pertuzumab Her2-Überexpression Tyverb Lapatinib Kadcyla - T-DM1

15 Her2 Rezeptor Humaner epithelialer Wachstumsfaktor- Rezeptor Normale Zelle Tumorzelle mit Überexpression bei ca. 20 % der Mammakarzinome Trastuzumab = Herceptin Rekombinanter monoklonaler Antikörper Senkung des relativen Risikos für ein Rezidiv um 52 % durch i.v. Therapie für 1 Jahr nach Chemotherapie.

16 Her2neu / ErbB2 -Rezeptor Zelloberfläche EGFR Her 2 Trastuzumap und Pertuzumab wirken außerhalb der Zelle am ErbB2 Rezeptor Ras TYVERB (Lapatinib) wirkt innerhalb der Zelle und blockiert beide Rezeptoren: ErbB1 and ErbB2 Raf PI3K MEK1/2 ERK1/2 (MAPK) AKT Apoptose WACHSTUM

17 EMILIA Studie T-DM1 -Kadcyla Zulassung USA (FDA) Februar 2013 Second-line mbc nach Therapie mit Trastuzumab (Herceptin) und Taxanen Verlängertes Gesamtüberleben durch ado-trastuzumab Emtansine im Vgl. zu Capecitabine/Lapatinib 5,8 Monate Weniger Grad 3-4 Toxizitäten 43,1 vs 59,2

18 Aktuelle Fragen Her2-gerichtete Therapie Kombiniert Trastuzumab + Pertuzumab / Trastuzumab + Lapatinib Kombiniert Trastuzumab mit Zytostatikum Stellenwert von T-DM1 Verzicht auf Chemotherapie bei mittlerem Risiko nach Genexpression und neuen Proliferationsmarkern Oncotype DX, Ki67 upa/pai1 Studien

19 Antihormonelle Therapie 60% der Tumorebesitzen Rezeptoren für Östrogen und/oder Progesteron in unterschiedlich starker Ausprägung Bei positivem Hormonrezeptorstatus (ER oder PR > 1%) ist die endokrine Therapie immer indiziert. Keine antihormonelle Therapie bei negativem Status! Die 5-10-jährige Hormontherapiekann eine Chemotherapie ersetzen oder verstärkt den Effekt der Chemotherapie. Die endokrine Therapie beginnt nach Abschluß der Chemotherapie. Zwei Gruppen stehen zur Verfügung: SERM(Selektive Östrogen Rezeptor Modulatoren): Tamoxifen Aromatasehemmer: Arimidex, Aromasin, Femara

20 Endokrine Therapie Prämenopause (Menstruation / E+FSH-Spiegel): Tamoxifen für 5-10 Jahre ggf. <40LJ GnRH Analoga (z.b. Zoladex ) für 2-3 Jahre Postmenopause: Aromatasehemmer (AI) für 5 Jahre (Arimidex, Aromasin, Femara ) Tamoxifen für 5 Jahre oder Switch auf AI nach 2 Jahren.

21 Endokrine Therapie in der Postmenopause Initial adjuvant z.b. ATAC Tamoxifen Aromataseinhibitor Switching z.b. ARNO, IES Studie 2-3 Jahre vorher Tamoxifen Tamoxifen Aromataseinhibitor Eweiterte adjuvante z.b. MA17 Studie 5 Jahre vorher Tamoxifen Aromataseinhibitor Placebo 0 Zeit (Jahre) 5

22 Nebenwirkungen der endokrinen Therapie Symptome des Hormonentzuges Wechseljahresbeschwerden Hitzewellen Trockene Schleimhäute (Vagina, Augen) Konzentrationsstörung Gelenkbeschwerden Tamoxifen : Thrombose, Endometriumhyperplasie Aromatasehemmer: Osteoporose

23 Mammakarzinom-Therapie nach Operation und ggf. Chemotherapie Radiatio (6 Wochen)» Radiatio der Brust / Thoraxwand, evtl. Lymphabflusswege Antihormonelle Therapie (5 Jahre) 60% ER / PR positiv» Tamoxifen, Aromatasehemmer» GnRH- Analoga bei prämenopausalen Frauen Immuntherapie (1 Jahr)» Herceptin (Trastuzumab) AK gegen Wachstumsrezeptor Her 2 neu positiv 20%

24 Metastasierte Therapiesituation

25 Therapiesituation Kurativ einzelner Knoten oder multizentrisches Karzinom mit/ohne LK-MET, aber keine Fernmetastasen!!!! Palliativ Fernmetastasen (kontralaterale axilläre LK,cervikale LK, Knochen, Leber, Lunge, Gehirn) Überlebenszeit im Median 2 Jahre Ggf. sehr lange Verläufe bei oss. MET und endokriner Therapieoption Bisphosphonate RANK-ligand Inhibitoren, q28d

26 EMILIA Studie T-DM1 -Kadcyla Zulassung USA (FDA) Februar 2013 Second-line mbc nach Therapie mit Trastuzumab (Herceptin) und Taxanen Verlängertes Gesamtüberleben durch ado-trastuzumab Emtansine im Vgl. zu Capecitabine/Lapatinib 5,8 Monate Weniger Grad 3-4 Toxizitäten 43,1 vs 59,2

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28 Nachsorge

29 Zeitpunkt des Rückfalls Mammakarzinom kurativ: 1428 ER/PR und/oder Her2 positiv 180 triple negativ andere triple negativ andere triple negativ Lokalrezidiv oder Fernmetastasen Brustkrebsspezifisches Überleben Dent et al. Clin Cancer Res 2007

30 Mammakarzinom- Nachsorge Charakteristika: Systemische Erkrankung, Spätmetastasierung möglich Höchstes Rezidivrisiko 2-3 Jahre postoperativ, danach lebenslang gleich (Prognose gut bei Nodalnegativität! - nie Heilung ) Fernmetastasierung = chronische Erkrankung Risiko für kontralaterales Mammakarzinom 2,5-5%, Risiko für Zweitkarzinom des Kolon RR 3, Endometrium RR 1,6, der Ovarien RR ca. 1,5 (BRCA1, BRCA2: proph. OX!) Rezidivverdacht bei -Lymphödem und Induration der Thoraxwand -Rückenschmerzen -Reizhusten /Dyspnoe, Abdominaldruck, Kopfschmerzen -Tumormarkeranstieg: CA15-3

31 Nachsorgeintervall beim Mammakarzinom: Jahr: 3-monatlich körperl. Untersuchung, Anamnese, 6-monatlich Mammographie ipsilateral nach BET, jährlich kontralaterale Mammographie Jahr: 6-monatlich körperliche Untersuchung, Anamnese, jährlich Mammographie bds. Die Diagnose von asymptomatischen Fernmetastasen führt zu einem verkürztem krankheitsfreien Intervall ohne nachweisbaren Effekt auf das Gesamtüberleben.

32 Symptomkontrolle therapieassoziierter Morbidität -Lymphödem nach Axilladissektion, Schulter-Kontraktur: Physiotherapie -Hilfsmittel-Rezept: Epithese, BH, Badeanzug, Kompressionsstrumpf -Wechseljahresbeschwerden: Remifemin bis 6x1 Tbl., Vagisan autorin/lymphoedem_bei_brust krebs.pdf -Skelettbeschwerden wg Aromatasehemmer / Osteoporose: Ibuprofen, Bisphosphonate p.o. -Fatigue / Depression: Selbsthilfegruppe Psycholog. Betreuung, Antidepressiva raceforthecure/frankfurt.htm

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35 Mammakarzinom Systemtherapie / Tumornachsorge Zusammenfassung Immer Systemtherapie Meist (neo-)adjuvante Chemotherapie (Prognosemarker) Besonders günstig: Antihormonelle Therapie Gezielte Therapien sind wirksam! Weniger Therapie ist manchmal mehr Studien! Nachsorge mit Mammographie Heilmittel-Richtlinie des GBA Ossäre MET z.t. mit langem Verlauf