nova Schweiz Med Forum 2007;7: Trastuzumab (Herceptin ) hat seit seiner Zulassung 1998 eine neue Ära der Krebstherapie eröffnet.

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1 Trastuzumab Christa K. Baumann a, Monica Castiglione-Gertsch b a Klinik und Poliklinik für Medizinische Onkologie, Inselspital, Bern, b International Breast Cancer Study Group, Bern Einleitung Trastuzumab (Herceptin ) hat seit seiner Zulassung 1998 eine neue Ära der Krebstherapie eröffnet. Dies zeigt der folgende «NOVA retard»- Beitrag. Die Identifizierung eines EGF-Rezeptors (Epidermal Growth Factor receptor) und eines strukturell verwandten HER2/neu-Rezeptors (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2) sowie die Entdeckung des dazugehörenden Gens weisen darauf hin, dass Wechselwirkungen mit Wachstumsfaktorrezeptoren auf Tumorzellen deren Proliferationsausmass beeinflussen. Rund 25 bis 30% aller Mammakarzinome haben ein abnormal amplifiziertes und überaktives HER2-Gen, was zu einer Überexpression von HER2/neu an der Tumorzellenoberfläche führt. Es hat sich gezeigt, dass Trastuzumab ein Antikörper mit spezifischer Wirkung auf den Tumor und seine genetische Information darstellt. Es erfüllt insofern die Idealvorstellung einer Tumortherapie, als es eine prognostisch schlechte Krankheit gezielt bekämpft. Wirkungsmechanismus Trastuzumab ist ein humanisierter muriner Antikörper. Er bindet an die extrazelluläre Domäne des membrangebundenen ErbB2-Proteins (= HER2/neu) und kann durch diese Bindung das Tumorwachstum hemmen. Die Bindung von Trastuzumab an den HER2/neu-Rezeptor kann eine Internalisierung und Zerstörung des Rezeptors, eine Blockierung von Dimerisierungen mit anderen Rezeptoren und eine Förderung der Tetramerbildung zur Folge haben. Das Tetramer hat keine Kinaseaktivität und somit die Fähigkeit verloren, der Tumorzellen-DNA die Botschaft der Zellproliferation zu vermitteln (Abb. 1x ) [1]. Wirkstoff und galenische Form Trastuzumab wird unter Verwendung von «Chinese hamster ovary»-zellen gentechnologisch hergestellt. Sein molekulares Gewicht beträgt 145 kda. Es steht als Lyophilisat zur Herstellung eines Infusionskonzentrates, das intravenös verabreicht wird, zur Verfügung. Internalisierung Bewirkt: Proliferation Apoptose Indikationen In der Schweiz ist Trastuzumab für die Behandlung von Patientinnen mit Brustkrebs zugelassen. Die Voraussetzung ist, dass HER2/neu überexprimiert ist (Überexpression immunhistochemisch mit 3+ oder HER2-Genamplifikation molekularbiologisch nachgewiesen). Trastuzumab darf bei einem metastasierten Mammakarzinom als Erstlinientherapie in Kombination mit einer Taxanchemotherapie oder als Zweit- oder Mehrlinienmonotherapie eingesetzt werden. Für das Mammakarzinom im Frühstadium ist Trastuzumab im Anschluss an eine Operation und nach einer neoadjuvanten oder adjuvanten Chemotherapie zugelassen. Pharmakokinetisches Profil Abbildung 1 Wirkungsmechanismus von Trastuzumab: A Die Bindung des Antikörpers Trastuzumab an die Her2/neu-Rezeptoren kann zur Internalisierung und Zerstörung der Rezeptoren führen. B Die Bindung des Antikörpers kann zur räumlichen Verhinderung einer Bildung eines aktiven Heterodimers führen. C Das aktive Heterodimer führt durch seine Kinaseaktivität ungestört zu einer Signaltransduktion in Richtung Zellkern, was zur Proliferationszunahme und zur Apoptoseverhinderung der Tumorzelle führt. Die Bindung des Antikörpers kann das Gleichgewicht vom aktiven Heterodimer in Richtung Tetramerbildung verändern und so die proliferative Tumorzellaktivität verhindern. Wenn Trastuzumab mit einer initialen Ladedosis von 4 mg/kg und darauf folgend mit der wöchentlichen Erhaltungsdosis von 2 mg/kg intravenös verabreicht wird, beträgt das Verteilungsvolumen 2,95 Liter und die Clearance 0,225 Liter pro Tag. Die Halbwertszeit beträgt im Schnitt 28,5 Tage. So wird nach ungefähr 20 Wochen ein «steady state» von Trastuzumab zwischen 66 mg/l und

2 110 mg/l erreicht. Bei einer Verabreichung in dreiwöchigen Abständen, zum Beispiel für die Behandlung des Mammakarzinoms im Frühstadium, kann eine minimale Plasmakonzentration von 63 mg/l im 13. Zyklus gemessen werden. Für die Elimination von Trastuzumab nach Behandlungsende muss mit 18 bis 24 Wochen gerechnet werden. Deshalb ist in dieser Zeit Vorsicht geboten mit der Verabreichung von Medikamenten, deren Nebenwirkungsprofil in Kombination mit Trastuzumab beeinflusst wird (z.b. die Kardiotoxizität von Anthrazyklinen). Es existieren keine Studien über die spezifische Pharmakokinetik bei älteren Patientinnen mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion. Ein Einfluss von Serumkreatinin auf die pharmakologische Disposition konnte nicht gefunden werden. Applikation und Dosierung Trastuzumab wird intravenös in einer Dosis von entweder 2 mg/kg wöchentlich oder 6 mg/kg alle drei Wochen verabreicht. Bei beiden Applikationen wird eine Ladedosis von 4 bzw. 8 mg/kg verabreicht. Die Infusion wird über eine Dauer von 90 Minuten verabreicht. Wirksamkeit (untersuchte zugelassene Indikationen) Palliative Therapie bei metastasierendem Mammakarzinom Als Monotherapie zeigt Trastuzumab Ansprechraten um 30% [2]. In Kombination mit einer Chemotherapie verdoppeln sich die Ansprechraten. Es wurden mehrere Kombinationen geprüft, zum Beispiel mit Docetaxel, Paclitaxel, Vinorelbin, Capecitabin und Carboplatin. Eine der ersten Studien prüfte Trastuzumab mit der damals als Standard geltenden Anthrazyklin- oder Taxanchemotherapie. Bei jenen Patientinnen, die zusätzlich Trastuzumab erhielten, liess sich eine signifikant verlängerte progressionsfreie Überlebenszeitfeststellen (7,4 vs. 4,6 Monate mit Trastuzumab allein, p <0,001),und auch die Gesamtüberlebensdauer stieg an (25,1 vs. 20,3 Monate, p = 0,01). Der grosse Nachteil der Kombination von Trastuzumab und einem Anthrazyklin war die Entwicklung einer Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III oder IV), die im Vergleich zur Taxangruppe in der Anthrazyklingruppe doppelt so häufig beobachtet wurde (27 vs. 13%). Die meisten Herzinsuffizienzsymptome konnten medikamentös behandelt werden und waren reversibel [3]. Trastuzumab, mit Vinorelbin kombiniert, konnte Ansprechraten um 90% erzielen. Das progressionsfreie Überleben betrug 9,9 Monate und das mittlere Überleben 23 Monate [4]. So ist es heute selbstverständlich, dass eine Patientin mit einem Her2/neu-positiven metastasierenden Mammakarzinom mit Trastuzumab behandelt wird, sei es in Kombination mit einer Chemotherapie oder sekundär mit einer Monotherapie. Es gibt einige retrospektive Daten, die zeigen, dass Trastuzumab als «Erhaltungsmonotherapie» nach einer Chemotherapie das Gesamtüberleben verlängern kann, sogar wenn eine Tumorprogression unter Chemotherapie/Trastuzumab vorlag. Randomisierte Studien gibt es nicht. Eine Phase-III-Studie musste wegen der zu geringen Zahl rekrutierter Patientinnen frühzeitig abgebrochen werden. Das Auftreten von Hirnmetastasen (im Sinne einer Progression der fortgeschrittenen, metastasierenden Erkrankung) ist bei Patientinnen, die Trastuzumab erhalten und darauf ansprechen, häufig. Das Risiko liegt hier bei 25 bis 48%. Eine mögliche Erklärung ist, dass Trastuzumab mit seinen 145 kda die Blut-Hirn-Schranke nicht durchdringt und die Patientinnen dank Trastuzumab insgesamt länger leben. Adjuvante Therapie beim Mammakarzinom im Frühstadium Nach den Erfolgen bei der metastasierten Krankheit wurde Trastuzumab sehr bald in der adjuvanten Situation untersucht. In Tabelle 1 p sind die fünf Studien zusammengefasst, die in den letzten zwei Jahren publiziert wurden und insgesamt mehr als Patientinnen einschlossen. Trotz der noch kurzen Beurteilungszeit und der unterschiedlichen Patientinnenpopulationen zeigten diese Studien ähnliche Resultate. Die Rückfallrate konnte mit Trastuzumab annähernd halbiert werden. Das krankheitsfreie Überleben war in allen Studien signifikant verlängert, wenn Trastuzumab im Anschluss an eine adjuvante Chemotherapie oder bereits während der laufenden Chemotherapie sowie im Anschluss daran verabreicht wurde. Drei Untersuchungen zeigten bereits eine Verlängerung des Gesamtüberlebens. Der Herceptin Adjuvant Trial (HERA) ist die grösste dieser Studien und beinhaltet drei Therapiearme: A: Standardchemotherapie, gefolgt von Beobachtung; B: Standardchemotherapie, gefolgt von Trastuzumab als Infusion alle drei Wochen während eines Jahres; C: Standardchemotherapie, gefolgt von Trastuzumab als Infusion alle drei Wochen während zweier Jahre. Die in Tabelle 1 dargestellten Zahlen gelten für den Vergleich von Arm A und B. Die Daten des dritten Arms mit der länger dauernden Trastuzumabtherapie sind noch nicht publiziert [5, 6]. Die Breast Cancer International Research Group Study 006 (BCIRG 006) ist besonders interessant, da einer der drei Therapiearme mit Trastuzumab, das ebenfalls während eines Jahres im Anschluss an eine Chemotherapie verabreicht wurde, im Vergleich zum Therapiearm ohne Trastuzumab keine erhöhte Kardiotoxizität zur Folge hatte. Es ist der Therapiearm, der kein Anthrazyklin beinhaltete [7].

3 Tabelle 1. Zusammenfassung der fünf Studien Studie Patientinnen Krankheitsfreies Gesamtüberleben Herzinsuffizienz NYHA III Zahl Überleben und IV ohne mit ohne mit ohne mit Trastuzumab Trastuzumab Trastuzumab Trastuzumab Trastuzumab Trastuzumab HERA 5090 nach 3 Jahren nach 3 Jahren nach 3 Jahren nach 3 Jahren nach 1 Jahr nach 1 Jahr 74.3% 80.6% p< % 89.7% p< % 0.6% BCIRG nach 4 Jahren nach 4 Jahren nach 4 Jahren nach 4 Jahren nach 4 Jahren nach 4 Jahren 77% 83% p< % 92% p = % 2% bzw. bzw. bzw. bzw. bzw. 82% # p = # 91% # p=0.017 # 0.4%! # Intergroup 2766 nach 4 Jahren* nach 4 Jahren* nach 4 Jahren* nach 4 Jahren* nach 3 Jahren nach 3 Jahren N9831 0% 2.9% NSABP B % 85.3% p< % 91.4% p=0.015 nach 3 Jahren nach 3 Jahren 0.8% 4.1% FinHer 232 nach 3 Jahren nach 3 Jahren nach 3 Jahren nach 3 Jahren HER2/neu 77.6% 89.3% p= % 96.3% p=0.15 positive: 131 * gepoolte Analyse von Intergroup N9831 und NSABP B-31. # 2 verschiedene Therapiearme mit Trastuzumab. Der zuerst erwähnte Arm: Doxorubicin und Cyclophosphamid x4 gefolgt von Docetaxel x4 gefolgt von Trastuzumab. Der zweite erwähnte Arm: Docetaxel und Carboplatin x6 und Trastuzumab. Resultate gelten nur für die 131 Patientinnen mit HER2/neu-positiven Tumoren. Herzinsuffizienz NYHA III: Beschwerden schon bei leichter körperlicher Belastung, NYHA IV: Beschwerden in Ruhe. Fett gedruckt sind die signifikanten Resultatverbesserungen durch Trastuzumab. Weitere bestätigende Aussagen konnten aus der gepoolten Analyse zweier amerikanischer Studien abgeleitet werden, und zwar aus der National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-31 Study (NSABP B-31) und der Intergroup- N9831-Studie. Die Therapiearme umfassten vier Zyklen Doxorubicin und Zyklophosphamid, gefolgt von vier Zyklen Paclitaxel als Chemotherapie entweder mit oder ohne Trastuzumab. Trastuzumab wurde in den nun analysierten Therapiearmen synchron zu der Paclitaxelbehandlung verabreicht und anschliessend während eines Jahres weitergeführt [8]. Die FinHer-Studie ist die kleinste der hier diskutierten Untersuchungen,ist aber trotzdem erwähnenswert, da hier Trastuzumab nur während neun Wochen nach einer Chemotherapie (Vinorelbin oder Docetaxel) verabreicht wurde. Trotz der kurzen Therapiezeit konnte das krankheitsfreie Überleben unter Anwendung von Trastuzumab signifikant verlängert werden. Das Gesamtüberleben stieg jedoch nicht signifikant an [9]. Mit dieser Studie wird die Frage der idealen Dauer der Trastuzumabtherapie aufgeworfen. Hätte eine Verabreichung von weniger als einem Jahr eine gleichwertige Wirkung? Ob zwei Jahre besser sind als eines wird sich mit der Auswertung der Daten der HERA-Studie zeigen. Neoadjuvante Therapie beim Mammakarzinom im Frühstadium Eine präoperativ verabreichte Therapie ist Standard bei nichtoperablen, lokal fortgeschrittenen Mammakarzinomen. Auch in dieser Situation konnte der Vorteil für den Zusatz von Trastuzumab zu einer Chemotherapie gezeigt werden: eine wesentlich höhere Zahl von pathologischen kompletten Remissionen (65% mit Trastuzumab vs. 26% ohne) [10]. Nach drei Jahren wurde bei den mit Trastuzumab behandelten Patientinnen noch kein Rückfall beobachtet [11]. Die Resultate weiterer neoadjuvanter Studien stehen noch aus. Unerwünschte Wirkungen Trastuzumab, in palliativer Absicht verabreicht, bewirkt in 2% (bis 15%, wenn simultan Anthrazykline verabreicht werden) eine schwere Herzinsuffizienz. In der adjuvanten Situation lag das Risiko, durch Trastuzumab eine schwere Herzinsuffizienz zu entwickeln, in der NSABP-B-31- Studie bei 4,1% und in der HERA-Studie bei 0,5% (Tab. 1) [12]. In diesen Studien wurden nur Patientinnen mit einer normalen linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) eingeschlossen. Das Risiko, eine Herzinsuffizienz zu entwickeln, ist multifaktoriell bedingt. Die vorgängige Verabreichung von Anthrazyklinen oder der konkomitierende Einsatz von Trastuzumab und einer Chemotherapie scheinen die Häufigkeit der kardialen Toxizität zu erhöhen. Weitere Risikofaktoren für die Entwicklung einer Herzinsuffizienz sind eine arterielle Hypertonie und das Alter. In der Regel bildet sich eine Verschlechterung der linksventrikulären Auswurffraktion sechs Monate nach Absetzen der Trastuzumabtherapie zurück. Weitere Nebenwirkungen sind Überempfindlichkeit gegenüber Trastuzumab, was sich als anaphylaktische Reaktion äussert und häufig (bis 50%) im Anschluss an die erste Infusion auftritt. Aus diesem Grund wird routinemässig bei der ersten Infusion zusätzlich ein Antihistaminikum verabreicht. Weitere, seltenere Nebenwirkungen

4 Korrespondenz: Dr. med. Christa K. Baumann Oberärztin Klinik und Poliklinik für Medizinische Onkologie Universitätsklinik Inselspital CH-3010 Bern sind: periphere Ödeme (10%), Schlafstörungen (14%), Husten, Dyspnoe im Rahmen obengenannter Überempfindlichkeitsreaktionen, gastrointestinale Störungen wie Nausea, Diarrhoe und Erbrechen (20 30%) sowie Hautausschläge (18%). Interaktionen Es sind keine Interaktionen mit anderen Medikamenten bekannt. Risikogruppen und Vorsichtsmassnahmen Vor jeder Behandlung mit Trastuzumab müssen eine kardial orientierte Anamnese, ein EKG und eine Echokardiographie durchgeführt werden. Bei Patientinnen mit bekannter Herzinsuffizienz und nach Vorbehandlung mit Anthrazyklinen ist Vorsicht geboten. Sie sollten klinisch und echokardiographisch regelmässig überwacht werden, falls man sich für eine Trastuzumabtherapie entscheidet. Je nach Herzinsuffizienzgrad und -verlauf sind Echokardiographien alle sechs bis zwölf Wochen empfohlen. Auch bei «herzgesunden» Patientinnen wird bei laufender adjuvanter Trastuzumabtherapie alle drei Monate zu einer Echokardiographie geraten. Das Nebenwirkungsprofil einer adjuvanten Trastuzumabtherapie bei über 60jährigen Patientinnen mit Mammakarzinomen im Frühstadium ist noch wenig untersucht, da sie in den erwähnten Studien in der Zahl untervertreten waren und die Beobachtungszeit insgesamt noch relativ kurz ist. Literatur 1 Hudis CA. Trastuzumab mechanism of action and use in clinical practice. N Engl J Med. 2007;357; Vogel CL, Cobleigh MA, Tripathy D, et al. Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first-line treatment of HER2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2002;20: Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med. 2001;344: Chan A, Martin M, Untch M, et al. Vinorelbine plus trastuzumab combination as first-line therapy for HER 2-positive metastatic breast cancer patients: an international phase II trial. Br J Cancer. 2006;95: Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, et al. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2005;353: Smith I, Procter M, Gelber RD, et al. 2-year follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer: a randomised controlled trial. Lancet. 2007;369: Slamon DJ, Eiermann W, Robert N, et al. BCIRG 006: 2nd interim analysis phase III randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel (AC T) with doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel and trastuzumab (AC-TH) with docetaxel, carboplatin and trastuzumab (TCH) in HER2 positive early Angaben zur Zweckmässigkeit und Wirtschaftlichkeit Die adjuvante Trastuzumabtherapie hat bei Patientinnen mit HER2/neu-überexprimierendem Mammakarzinom trotz der kurzen Beobachtungszeit bereits eine signifikante Rückfallverhinderung gebracht. Die Rückfallquote konnte ungefähr halbiert werden. Es wird sich in den nächsten Jahren zeigen, ob der Effekt der adjuvanten Trastuzumabbehandlung anhalten wird. Die alleinigen Medikamentenkosten für ein Jahr Trastuzumab sind exorbitant und betragen in der Schweiz für eine 65 Kilo schwere Patientin bis Franken [13]. Zusammenfassende Bewertung Trastuzumab ist ein Musterbeispiel einer sogenannten gezielten Therapie («targeted therapy»), der ein molekularer Mechanismus zugrunde liegt, den man partiell zu verstehen glaubt. In der palliativen Situation beim metastasierten Mammakarzinom hat sich gezeigt, dass die gezielte Therapie auch Nebenwirkungen hat. Im Vordergrund steht die Kardiotoxizität. Der Einsatz in der adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms hat einen neuen grossen Indikationenbereich eröffnet und eine relevante Rückfallreduktion für diese Patientinnen ermöglicht. In den letzten Jahren sind aber bereits neue Substanzen bei Patientinnen mit HER2/neu-überexprimierendem Mammakarzinom eingesetzt worden, zum Beispiel Lapatinib, ein Tyrosinkinasehemmer, der mit der intrazellulären Domäne von HER1 und HER2/neu interagiert. Ihre Stellung im Armamentarium für die Behandlung von Mammakarzinomen in der metastatischen oder adjuvanten Situation muss aber noch definiert werden. breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat 2006; General Session 2: abstract Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2005;353: Joensuu H, Kellokumpu-Lehtinen PL, Bono P, et al. Adjuvant docetaxel or vinorelbine with or without trastuzumab for breast cancer. N Engl J Med. 2006;354: Buzdar AU, Ibrahim NK, Francis D, et al. Significantly higher pathologic complete remission rate after neoadjuvant therapy with trastuzumab, paclitaxel, and epirubicin chemotherapy: results of a randomized trial in human epidermal growth factor receptor 2-positive operable breast cancer. J Clin Oncol. 2005;23: Buzdar AU, Valero V, Ibrahim NK, et al. Neoadjuvant therapy with paclitaxel followed by 5-fluorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide chemotherapy and concurrent trastuzumab in human epidermal growth factor receptor 2-positive operable breast cancer: an update of the initial randomized study population and data of additional patients treated with the same regimen. Clin Cancer Res. 2007;13: Suter TM, Procter M, van Veldhuisen DJ, et al. Trastuzumab-associated cardiac adverse effects in the herceptin adjuvant trial. J Clin Oncol. 2007;25; Garrison LP, Jr., Lubeck D, Lalla D, et al. Cost-effectiveness analysis of trastuzumab in the adjuvant setting for treatment of HER2-positive breast cancer. Cancer. 2007;110;

5 Fragen an die Herstellerfirma 1. Welchen Stellenwert könnte Trastuzumab im Hinblick auf folgende konkurrierende Medikamente in Zukunft haben? Das oral applizierbare Lapatinib, ein Tyrosinkinasehemmer mit einer Wirkung auf HER1 und HER2, und Pertuzumab, ein alternativer Antikörper gegen HER2. Trastuzumab ist heute der Standard in der Behandlung des adjuvanten und metastasierten HER2-positiven Brustkrebs. Über die zukünftigen Entwicklungen kann nur spekuliert werden. Der Stellenwert neuer Therapien wird letztlich von den Ergebnissen randomisierter Studien abhängig sein. 2. Welche Rolle spielt die adjuvante Therapie mit Trastuzumab bei risikoarmen, zum Beispiel sehr kleinen, nodal-negativen Tumoren? Wie wirksam ist eine adjuvante Trastuzumabbehandlung ohne vorgängig verabreichte Chemotherapie, die man in solchen risikoarmen Situationen eher nicht einsetzen will? HER2-Positivität ist ein Risikofaktor, der auch bei nodal-negativen und kleinen Tumoren das Rückfallrisiko drastisch erhöht. Norris et al. [1] haben gezeigt, dass auch Patientinnen mit kleinen (T1), nodal-negativen Tumoren ein signifikant höheres Rückfallrisiko aufweisen, wenn die Tumorzellen HER2-positiv sind. Die Subgruppenanalysen der Joint Analysis [2] und der HERA-Studie [3] haben ergeben, dass das Rückfallrisiko durch Trastuzumab unabhängig von Tumorgrösse und Nodalstatus um ungefähr die Hälfte reduziert wird. Absolut betrachtet zeigte die aktualisierte Auswertung der Joint Analysis am ASCO 2007 beispielsweise für die Subgruppe der Tumoren <2 cm eine verminderte Rückfallrate von 9,2%. Welchen Effekt Trastuzumab ohne vorherige Chemotherapie hat, unterliegt der Spekulation, da keine klinischen Studien vorliegen. Aus der metastasierten Situation ist jedoch bekannt, dass Trastuzumab in Kombination mit einem Aromatasehemmer die Zeit bis zur Krankheitsprogression verdoppelt [4]. Diese Ergebnisse führten vermutlich dazu, dass sich an der Konsensuskonferenz in St. Gallen im März dieses Jahres 58% der Brustkrebsexperten dafür aussprachen, Trastuzumab bei Hormonrezeptor-positiven Tumoren auch ohne Chemotherapie in Kombination mit einer endokrinen Therapie einzusetzen. 3. Welchen Sinn ergibt eine palliative Therapie mit Trastuzumab im metastasierten Stadium, nachdem Trastuzumab bereits in adjuvanter Absicht verabreicht wurde? Diese Frage wird durch die internationale RHEA- Studie beantwortet werden, deren Rekrutierung noch nicht abgeschlossen ist. Diese Studie untersucht bei Patientinnen, die nach der adjuvanten Therapie mit Trastuzumab einen Rückfall erlitten haben, die Wirksamkeit von Trastuzumab allein oder von Trastuzumab in Kombination mit einem Taxan (Docetaxel oder Paclitaxel) in der Erstlinientherapie. Eine erste Zwischenanalyse verlief positiv, eine Publikation der ersten Daten wird auf Ende 2007 erwartet. Literatur 1Norris B, Chia S, Cheang M, et al. Poor 10 yr breast cancer specific survival and relapse free survival for HER2 positive T1N0 tumors, Breast cancer research and treatment [ ], 2006;100;Suppl. 1;S90. Korrespondenz: 2Perez E, Romond E, Suman V, et al. Updated results of the combined analysis of NCCTG N9831 and NSABP B-31 adjuvant chemotherapy with/without trastuzumab in patients Roche Pharma Schweiz AG Schönmattstrasse 2 with HER2-positive breast cancer. Journal of Clinical Oncology, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 25, CH-4153 Reinach switzerland.oncology@roche.com No. 18S (June 20 Supplement), 2007: Smith I, Procter M, Gelber RD, et al, 2-year follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer: a randomised controlled trial. Lancet. 2007;369(9555): Kaufman B, Mackey J, Clemens M, et al. Trastuzumab plus anastrozole prolongs progression-free survival in postmenopausal women with HER2-positive, hormone-dependent metastatic breast cancer (MBC) Ann Oncol. 2006;17 (Suppl 9).