KLINIK, THERAPIE UND EPIDEMIOLOGIE DES PLATTENEPITHELKARZINOMS DER HAUT EINE 20 JAHRESSTUDIE

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1 Aus der Universitäts-Hautklinik der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg i. Br. KLINIK, THERAPIE UND EPIDEMIOLOGIE DES PLATTENEPITHELKARZINOMS DER HAUT EINE 2 JAHRESSTUDIE I N A U G U R A L D I S S E R T A T I O N zur Erlangung des Medizinischen Doktorgrades der Medizinischen Fakultät der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg i. Br. Vorgelegt 28 von Jörg Peter Dünkel geboren in Freiburg i. Br.

2 2 Dekan: Prof. Dr. C. Peters 1. Gutachter: PD Dr. M. Mockenhaupt 2. Gutachter: Prof. Dr. C. Ihling Jahr der Promotion: 28

3 Meinen Eltern 3

4 4 INHALTSVERZEICHNIS ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS...5 A EINLEITUNG...6 A.1 VORWORT... 6 A.2 FRAGESTELLUNGEN... 6 A.3 DAS PLATTENEPITHELKARZINOM DER HAUT... 7 A.4 METHODEN... 7 B ERGEBNISSE... 1 B.1 EPIDEMIOLOGIE...11 B.2 LOKALISATIONEN...14 B.3 OP-UMFANG UND OP-TECHNIK...19 B.3.1 OP-UMFANG...19 B.3.2 OP-TECHNIK...21 B.4 REZIDIVE UND METASTASEN B.4.1 Rezidive...24 B.4.2 METASTASEN...3 C DISKUSSION...35 C.1 EPIDEMIOLOGIE C.2 LOKALISATIONEN C.3 OP-UMFANG UND OP-TECHNIK C.3.1 OP-UMFANG...44 C.3.2 OP-TECHNIK...45 C.4 REZIDIVE UND METASTASEN C.4.1 REZIDIVE...48 C.4.2 METASTASEN...6 D ZUSAMMENFASSUNG...72 E AUSBLICK...73 F ANTWORTEN AUF DIE WICHTIGSTEN FRAGEN...73 G REFERENZEN...75 H DANKSAGUNGEN:...84

5 5 ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS Abs.: Absolute Zahlen DNA: Desoxyribonukleinsäure DDG: Deutsche Dermatologische Gesellschaft EV: Epidermodysplasia verruciformis f. A. fehlende Angabe(n) Ges.: Gesamt(e) HE: Histologisch-kontrollierte Exzision HPV: Humanes-Papilloma-Virus J: Jahre k. A.: keine Angabe(n) K-H-R: Kopf-Hals-Region K-M-S: Kaplan-Meier-Schätzer M: Monate M. : Morbus MMS: Mohs Micrografic Surgery NB: Nachbeobachtungszeit OE: Obere Extremität Op: Operation p53: Tumor Supressor Gen p53 Pat.: Patienten PEC: Plattenepihelkarzinom/e der Haut RCT: Randomised Controlled Trial (Randomisiert-kontrollierte-Studie) PUVA: Psoralen plus UV-A (Kombination aus langwelligem UV-Licht und Psoralenen) s.: siehe SA: Sicherheitsabstand UE: Untere Extremität USA: United States of America UV: Ultraviolett(e) UVA: Ultraviolettes Licht im Bereich: nm (Bräunungsstrahlen) UVB: Ultraviolettes Licht im Bereich: nm (Melanozytestimulierung) Vers.: Version vs: versus Ø: im Durchschnitt

6 6 A EINLEITUNG A.1 VORWORT Das Plattenepithelkarzinom der Haut ist der zweithäufigste Hautkrebs der hellhäutigen Bevölkerung, dessen Inzidenz in den letzten Jahrzehnten einen starken Anstieg verzeichnete. 6,133 Die Erstbeschreibung geht auf Percivall Pott zurück, welcher im Jahre 1775 die Häufung von Hautkrebs am Skrotum von Schornsteinfegern beobachtete und einen Zusammenhang von Krebserkrankung und dem Ruß der Kamine vermutete. 85 Inzwischen existiert eine Vielzahl von Behandlungsmöglichkeiten für das Plattenepithelkarzinom der Haut, von denen jedoch nicht alle zufrieden stellende Ergebnisse erzielen können. Die Studie gibt mittels Datenanalyse von 1344 Fällen eine Übersicht der Epidemiologie und Klinik des Plattenepithelkarzinoms der Haut und zeigt die therapeutischen Ergebnisse im Hinblick auf die Behandlung mit einer Histologisch-Kontrollierten Exzision (HE). Die große Patientenzahl und ausgewogene Datenlage ermöglicht eine Beurteilung des therapeutischen Goldstandards der HE, bezüglich der Rezidiv- und Metastasenhäufigkeit. Die Daten wurden aus den Patientenakten der Hautklinik Kassel im Zeitraum von erhoben. Die hohen Patientenzahlen ermöglichen eine Analyse von Epidemiologie, Klinik, Behandlung und Rezidiv- und Metastasenverhalten der dort behandelten Tumoren. Zur Bearbeitung der Fragestellungen wurden die Patienten in drei Gruppen eingeteilt: - Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der Haut als Gesamtkollektiv - Patienten mit rein operativ behandelten Plattenepithelkarzinomen der Haut - Patenten mit Plattenepithelkarzinomen der Haut, welche rein operativ behandelt und im Klinikum Kassel nachbeobachtet wurden A.2 FRAGESTELLUNGEN Im Folgenden sollen die wichtigsten Fragen aufgelistet werden. Die entsprechenden Antworten werden am Ende der Arbeit zusammengefasst. 1. Wie ist die Epidemiologie des Plattenepithelkarzinoms der Haut an der Hautklinik Kassel im Zeitintervall von ? 2. Wo sind die häufigsten Lokalisationen des Plattenepithelkarzinoms der Haut? 3. Welche Operations-Techniken (Op-Techniken) wurden eingesetzt? 4. Bestehen Zusammenhänge von Rezidiv- bzw. Metastasenhäufigkeit in Bezug auf Geschlecht, Sicherheitsabstände der Exzisionen, Op-Technik und den TNM-Klassifikationen? 5. Welche Rezidiv und Metastasenraten zeigen sich bei der histologisch-kontrollierten- Exzision?

7 7 A.3 DAS PLATTENEPITHELKARZINOM DER HAUT Das Plattenepithelkarzinom der Haut ist eine maligne Neoplasie, welche von den epithelialen Keratinozyten der Haut ausgeht, invasiv und lokal destruierend wächst, sowie die Fähigkeit zur Metastasierung aufweist. 16,39,67,91,14,114,12 Das klinische Erscheinungsbild des Plattenepithelkarzinoms ist variantenreich: Hautfarbene oder erythematöse, glatte oder hyperkeratotische Papeln oder Plaques, Ulzerationen oder schlecht heilende Wunden. 3,28 A.4 METHODEN A.4.1 Datenerhebung und Dokumentation Die Patientendaten wurden von 1979 bis 1999 in der Hautklinik Kassel unter der Leitung von Prof. Dr. J Petres dokumentiert. Anschließend erfolgte die elektronische Verschlüsselung der Patientenakten in ein Microsoft Access Format durch Mitarbeiter der Datenverarbeitung im Klinikum Kassel. Auswertung Aus den Daten von ca. 15 Tumoren wurden die für diese Dissertation relevanten Plattenepithelkarzinome der Haut (PEC) verwendet. Zur statistischen Analyse weiterer Unterschiede wurden diese mittels Eingabe in ein Datenenanalyseprogramm (SPSS) übertragen. Die weitere Auswertung erfolgte durch Erstellung von Microsoft Word Tabellen und Grafiken, in welche die Ergebnisse eingesetzt wurden. A.4.2 Statistische Methoden Die statistische Beratung erfolgte durch das Institut für Medizinische Biometrie und Medizinische Informatik Freiburg, Abteilung Medizinische Biometrie und Statistik, durch Herrn Prof. Dr. Schulte Mönting. Hierbei wurden das Vorgehen bei der Datenauswertung sowie die statistischen Methoden der Datenanalyse festgelegt. Die Auswertung wurde dann selbständig vorgenommen. DAS AUSWERTUNGSPROGRAMM DER DATENANALYSE SPSS SPSS bezeichnet ein modular aufgebautes Programmpaket zur statistischen Analyse von Daten, welche die gleichnamige Softwarefirma entwickelt hat und vertreibt. Die aktuelle Bezeichnung dafür ist Statistical Product and Service Solution.

8 8 KAPLAN-MEIER-SCHÄTZER Der Kaplan-Meier-Schätzer (auch Produkt-Limit-Schätzer) dient zum Schätzen der Wahrscheinlichkeit, dass bei einem Versuchsobjekt ein bestimmtes Ereignis innerhalb eines Zeitintervalls nicht eintritt. Der Kaplan-Meier-Schätzer ist definiert durch: mit und d i = Versuchobjekte bei den das Ereignis zum Zeitpunkt t (i) eingetreten ist n i = Versuchsobjekte zum Zeitpunkt t (i) unter Risiko 88 Aufgrund der unterschiedlichen Nachbeobachtungszeiträume wurden in dieser Studie die Rezidivund Metastasenraten auch mit Hilfe der Methode der Kaplan und Meier berechnet. MEDIAN Der Erwartungswert einer Verteilung stellt manchmal keine gute Maßzahl für das Zentrum einer Verteilung dar. Aus diesem Grunde wird oftmals der Median als Maßzahl herangezogen. Ist Z eine reellwertige Zufallsvariable, so heißt jede Zahl µ m mit P (Z µ m ) ½ und P (Z µ m ) ½ ein Median von Z (oder von der Verteilung von Z). µ m ist durch diese Bedingung nicht notwendig eindeutig bestimmt. Gibt es ein Intervall [a, b] mit P (Z b) = ½ und P (Z a) = ½, so ist jede Zahl zwischen a und b ein Median. Dies ist dann aber auch der einzige Fall ohne Eindeutigkeit. Ist Z symmetrisch um eine Zahl c verteilt, d. h. gilt P (Z c+ t) = P (Z c- t) für alle t, so ist c ein Median. Für symmetrische Verteilungen mit endlicher Erwartung ist, wie man leicht prüft, EZ = c. 95 Der Median einer geordneten Stichprobe von n Messwerten berechnet sich als

9 9 Bei einer Stichprobe ist also der Median definiert als jeder Beobachtungswert, bei dem die Werte jeweils mindestens in der Hälfte der Beobachtungen kleiner oder gleich und die Werte mindestens der Hälfte größer oder gleich diesem Wert sind. 72 MITTELWERT (AUCH ARITHMETISCHES MITTEL) Liegen von einem Merkmal n Beobachtungen vor, errechnet sich das Mittel der Stichprobe als Summe über n Beobachtungen (Totalwert) geteilt durch n: DIE IRRTUMSWAHRSCHEINLICHKEIT P DER SIGNIFIKANZTEST Nach unseren bisherigen Erfahrungen sind wir zum Vertrauen berechtigt, dass die Natur die Realisierung des mathematisch denkbar Einfachsten ist. Albert Einstein, deutscher Physiker und Nobelpreisträger ( ) Signifikanztests sind wichtige Methoden der induktiven Statistik. Ein Ziel der Testtheorie ist es, aufgrund von Schätzwerten Aussagen über die wahren Werte zu machen und Entscheidungen zu treffen. Die Testtheorie hat dabei die Aufgabe, eine Verbindung zwischen Stichproben und der Grundgesamtheit, also zwischen Experiment und Wirklichkeit herzustellen. Die Prüfstatistik hat Verfahren entwickelt, die aus den gegebenen Stichproben bzw. den daraus resultierenden Kennwerten nach bestimmten Formeln so genannte Prüfgrößen berechnet. Diese Prüfgrößen folgen bestimmten theoretischen Verteilungen, welche die Berechnung der so genannten Irrtumswahrscheinlichkeit erlauben. Die Wahrscheinlichkeiten werden in Größen zwischen und 1 bzw. % und 1% angegeben. Sie werden mit p bezeichnet, wobei p für das lateinische probabilitas bzw. engl. Probability steht. Es ist üblich, die verschiedenen Signifikanzen durch die Angabe von ein, zwei oder drei Sternchen zu markieren. 145 Tabelle für den einheitlichen Sprachgebrauch der Irrtumswahrscheinlichkeit: Irrtumswahrscheinlichkeit Bedeutung Symbolisierung p >,5 nicht signifikant ns p <=,5 signifikant * p <=,1 sehr signifikant ** p <=,1 höchst signifikant *** 145

10 1 B ERGEBNISSE Im Rahmen dieser Datenanalyse untersuchten wir 1344 Plattenepithelkarzinome (ab T1-Stadium) über einen Zeitraum von 2 Jahren bei insgesamt 121 Patienten. Es wurden epidemiologische- und klinische-daten, wie Geschlechterverteilung, Alter bei Erstdiagnose, Tumorstadium und Lokalisation, sowie Daten zur Behandlung der einzelnen Tumoren, wie Behandlungsart, Op-Technik und Sicherheitsabstände bei Exzision erhoben. Für alle operativ behandelten Patienten erfolgte eine ausführliche Nachbeobachtung hinsichtlich Rezidiven und Metastasen. Bei der Operationstechnik handelte es sich dabei immer um die histologisch-kontrollierte Technik (HE). Unter Berücksichtigung der unterschiedlichen Nachbeobachtungszeiten, wurden alle Rezidiv- und Metastasen-Raten auch mit Hilfe des Kaplan-Meier-Schätzers berechnet. Patientendatenblatt der zusammengestellten Daten aus der Access Tabelle Patienten Nummer Tumorart Mehrfachtumor Tumor Nummer Grob Lokalisation Fein Lokalisation Erst-Tumor-Code TNM- Stadium Probeexzision Behandlungsart Nachexzision Op-Umfang Alter bei Diagnose Geschlecht Datum Erstdiagnose Rezidive Behandlungsart der Rezidive Metastasen Behandlungsart der Metastasen Neck Dissection Ende der Nachbeobachtungszeit Patient verstorben Patient am Tumor verstorben

11 11 B.1 EPIDEMIOLOGIE GESCHLECHTSVERTEILUNG 35,9% 64,1% M (861) W (483) Abbildung 1 In dem untersuchten Patientengut traten fast zwei Drittel aller Plattenepithelkarzinome bei männlichen Patienten auf.

12 12 ALTERSVERTEILUNG BEI ERSTDIAGNOSE Der Altersmedian bei Erstdiagnose eines Plattenepithelkarzinoms der Haut beträgt im vorliegenden Patientengut 76 Jahren und der Mittelwert liegt bei 74,5 Jahren. Nach Geschlechtern unterteilt ergeben sich folgende Mediane (M) und Mittelwerte (D): Männlich: 75 Jahre (M) 72,7 Jahre (D) Weiblich: 8 Jahre (M) 77,6 Jahre (D) Männlich Geschlecht Weiblich Alter bei Erstdiagnose Häufigkeit Abbildung 2 Wie aus der Grafik hervorgeht, sind Männer früher betroffen als Frauen. So liegt der Altersmedian bei Männern bei 75 Jahren und bei Frauen bei 8 Jahren.

13 13 HÄUFIGKEIT NACH TNM-STADIEN Definition des TNM-Systems: Das TNM-System Auszug aus der Definition des deutschen Krebsforschungszentrums Krebsinformationsdienstes (dkfz): Um Untersuchungs- und Forschungsergebnisse zu Krebserkrankungen besser miteinander vergleichen zu können, haben Ärzte und Wissenschaftler international gültige Regeln vereinbart, nach denen sie bösartige Tumoren hinsichtlich ihrer anatomischen Ausbreitung klassifizieren und verschiedenen Stadien zuordnen. Das inzwischen am weitesten verbreitete Verfahren zur Tumorklassifikation ist das TNM-System (für engl. "tumor", "node", "metastasis"). Ein Codesystem aus Buchstaben und Zahlen steht dabei für bestimmte Merkmale wie zum Beispiel den Primärtumor (T), das Fehlen oder Vorhandensein von Lymphknotenmetastasen (N) oder das Vorhandensein von Fernmetastasen (M). So kann zum Beispiel ein Hausarzt aus dem Befundbericht einer Klinik schnell und eindeutig die wichtigsten Angaben über das Ausmaß der Tumorerkrankung seines Patienten entnehmen. Die UICC (Union Internationale contre le Cancer, Internationale Vereinigung gegen Krebs ) legte in den 5er Jahren des letzten Jahrhunderts die Kriterien für diese Einteilung fest und hat sie zwischenzeitlich mehrfach ergänzt und aktualisiert. Die TNM-Einteilung der untersuchten Tumoren wurde nach der Klassifizierung für Plattenepithelkarzinome der Haut aus der Leitlinie Plattenepithelkarzinom der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft (DDG), Vers. 12 2/25 vorgenommen. 17 TNM-Stadien 1 91,9 8 % ,4,7,4,1,2,1,1 2 T1NM (1235) T2NM (59) T3NM (1) T4NM (5) T1N1M (2) T2N1M (3) T3N1M (2) T2NxM (1) TxNxMx (27) Abbildung 3

14 14 91,9% der Plattenepithelkarzinome befanden sich bei Erstdiagnose im T1NM-Stadium. Das T2NM-Stadium hat einen Anteil von 4,4%, und die verbleibenden Stadien liegen alle jeweils unter 1% (außer das TxNxMx-Stadium hier liegt der Anteil bei 2,%). B.2 LOKALISATIONEN Lokalisationen ,6 % Kopf-Hals- Region (115) 8,3 Obere Extremität (111) 2,5 2 1,6 Untere Extremität (34) Stamm- Region (27) Genital- Region (22) Abbildung 4 Plattenepithelkarzinome der Haut traten bei mehr als 85 % der Patienten der Kopf-Hals-Region auf. DIFFENZIERUNG NACH GESCHLECHTER Geschlecht Gesamt Männlich Weiblich Lokalisation Obere Extremität Anzahl % von Geschlecht 5,7% 12,8% 8,3% Genitalregion Anzahl % von Geschlecht 1,9% 1,2% 1,6% Kopf-Hals-Region Anzahl % von Geschlecht 88,7% 79,9% 85,6% Stammregion Anzahl % von Geschlecht 1,7% 2,5% 2,% Untere Extremität Anzahl % von Geschlecht 2,% 3,5% 2,5% Gesamt Anzahl Tabelle 1

15 15 Lokalisationen ,7 79,9 % Kopf-Hals-Region p=, Obere Extremität p=, 12,8 5,7 2 3,5 1,7 2,5 1,9 1,2 Untere Extremität p=,84 Stammregion p=,325 Genitalregion p=,393 M W Abbildung 5 Bei beiden Geschlechtern sind die meisten Tumoren im Kopf-Hals-Bereich zu finden. Mit deutlichem Abstand folgen dann die weiteren Lokalisationen, wobei der Kopf-Hals-Bereich und die Obere Extremität (OE) höchst signifikante Werte aufweisen. Alle weiteren Lokalisationen sind nicht signifikant.

16 16 Sublokalisationen der Kopf-Hals-Region Aus: Petres J., Rompel R.[1996] Operative Dermatologie, Abb Abbildung ,3 18,8 % ,4 12,2 1,6 1,5 9 5 Ohr (233) Unterlippe (216) Wange (154) Stirnregion (14) Nase (122) Behaarte Kopfhaut (121) Temporalregion (14) Augenregion (19) 1,7 1,3 1,2 Hals, Nacken (15) Oberlippe (14) Kinn (6),5,5 Enoral (6) Abbildung 7 In der Gesamtanalyse führen das Ohr (2,3%) und die Unterlippe (18,8%) hinsichtlich der Lokalisationen der Plattenepithelkarzinome die Statistik an. Ihnen folgen die Wange (13,4%), die Stirnregion (12,2%), die Nase (1,6%), die behaarten Kopfhaut (1,5%) und die Temporalregion (9,%). Alle weiteren Sublokalisationen weisen deutlich geringere Anteile (jeweils < 2%) auf.

17 17 NACH GESCHLECHT AUFGETEILT Geschlecht Gesamt Männlich Weiblich Kopf-Region Augenregion Anzahl % von Geschlecht,8% 3,4% 1,7% Behaarte Kopfhaut Anzahl % von Geschlecht 15,1% 1,6% 1,5% Oberlippe Anzahl % von Geschlecht,9% 1,8% 1,2% Unterlippe Anzahl % von Geschlecht 21,9% 12,7% 18,8% Kinn Anzahl % von Geschlecht,4%,8%,5% Enoral Anzahl % von Geschlecht,7%,3%,5% Nase Anzahl % von Geschlecht 7,6% 16,6% 1,6% Ohr Anzahl % von Geschlecht 26,7% 7,5% 2,3% Stirnregion Anzahl % von Geschlecht 8,6% 19,2% 12,2% Temporalregion Anzahl % von Geschlecht 8,4% 1,4% 9,% Wange Anzahl % von Geschlecht 7,9% 24,4% 13,4% Hals, Nacken Anzahl % von Geschlecht 1,2% 1,6% 1,3% Gesamt Anzahl Tabelle 2 Beim männlichen Geschlecht dominieren das Ohr (26,7%), die Unterlippe (21,9%) und die behaarte Kopfhaut (15,1%). Bei den Frauen hingegen sind die Wange (24,4%), die Stirnregion (19,2%), die Nase (16,6%) und die Unterlippe (12,7%) am häufigsten betroffen. Deutliche Unterschiede zwischen Männern und Frauen zeigen sich v. a. am Ohr (M: 26,7% vs W: 7,5%), an der Wange (M: 7,9% vs W: 27,4%) und an der behaarten Kopfhaut (M: 15,1% vs W: 1,6%). Alle geschlechterspezifischen Domänen sind höchst signifikant (p <,1).

18 18 Sublokalisationen der Kopf-Hals-Region % ,7 24,4 21,9 19,2 16,6 15,1 12,7 1,4 7,9 8,6 8,4 7,5 7,6 3,4 1,6,8 1,2 1,6 1,8,9,4,8,7,3 Ohr p=, Unterlippe p=, Wange p=, Stirnregion p=, Nase p=, Behaarte Kopfhaut p=, Temporalregion p=,577 Augenregion p=,3 Hals, Nacken p=,742 Oberlippe p=,271 Kinn p=,472 Enoral p=,325 M W Abbildung 8 BEHANDLUNGSARTEN PLATTENEPITHELKARZINOME ALLER KÖRPERREGIONEN Alle Lokalisationen 1 93,8 8 % ,8 1,5 Op (126) Konservativ (64) Op + Konservativ (2) Abbildung 9 Bei über 9% der Fälle erfolgte eine HE. Durchgehend nicht-operativ wurden 4,8% der Fälle behandelt, und eine Kombinationstherapie aus Operation und konservativer Behandlung erhielten 1,5% der Patienten.

19 19 B.3 OP-UMFANG UND OP-TECHNIK In der weiteren Analyse wurden die ausschließlich 126 operativ-behandelte Tumoren ausgewertet. B.3.1 OP-UMFANG Alle Lokalisationen 1 93,8 8 % ,8 SA < 3 cm (1174) SA >= 3 cm (86) Abbildung 1 93,2% der Tumoren wurden mit einem Sicherheitsabstand (SA) < 3 cm exzidiert und bei nur 6,8% wurde der SA > 3 cm gewählt. Kopf-Hals-Region (p=,) 1 94,7 8 % ,3 SA < 3 cm (122) SA >= 3 cm (57) Abbildung 11 An der Kopf-Hals-Region wurde in 94,7% ein SA < 3 cm gewählt. Der Anteil der SA > 3 cm behandelten Fälle beträgt 5,3%. Beide Werte sind höchst signifikant.

20 2 Obere Extremität (p=,18) % ,6 12,4 SA < 3 cm (92) SA >= 3 cm (13) Abbildung 12 An der oberen Extremität liegt der Anteil des SA < 3 cm bei 87,6%. Der SA > 3 cm hat einen Anteil von 12,4%. Beide Werte sind signifikant. Untere Extremität (p=,) % ,4 22,6 SA < 3 cm (24) SA >= 3 cm (7) Abbildung 13 Der Anteil des SA 3 cm wächst im Bereich der unteren Extremität auf 22,6% an. Der Anteil des SA < 3 cm liegt bei 77,4%. Beide Werte sind höchst signifikant. Stammregion (p=,372) 1 88,9 % ,1 SA < 3 cm (24) SA >= 3 cm (3) Abbildung 14 Der Anteil des SA < 3 cm liegt in der Stammregion bei 88,9%. Der Anteil des SA > 3 cm beträgt bei 11,1%. Beide Werte sind nicht signifikant.

21 21 Genitalregion (p=,) % ,7 33,3 SA < 3 cm (12) SA >= 3 cm (6) Abbildung 15 In dieser Lokalisation findet man einen Anteil des SA > 3 cm von 33,3%. Der Wert des SA < 3 cm liegt bei 66,7%. Beide Werte sind höchst signifikant. B.3.2 OP-TECHNIK Alle Regionen ,5 39,8 3 % 2 17,5 1 Dehnungs- / Mobilisations- Plastik (472) Lokale Lappenplastik (51),9 Regionale Lappenplastik (11) Freie Transplantate (22) 4,4 f. A. (56) Abbildung 16 Am häufigsten wurden lokale Lappenplastiken (39,8%) sowie Dehnungs- und Mobilisationsplastiken (37,5%) eingesetzt. Es folgen die freien Transplantate (17,5%) und die regionalen Lappenplastiken (,9%). Die fehlenden Angaben belaufen sich auf 4,4%.

22 22 Kopf-Hals-Region ,3 42,4 3 % Dehnungs- / Mobilisations- Plastik (392) p=,43 Lokale Lappenplastik (457) p=,,9 Regionale Lappenplastik (1) p=,617 Freie Transplantate (173) p=,1 4,4 f. A. (47) p=,71 Abbildung 17 Am häufigsten wurden in der Kopf-Hals-Region lokale Lappenplastiken bei der Defektdeckung zum Einsatz gebracht (42,4%), gefolgt von den Dehnungs- und Mobilisationsplastiken (36,3%). Freie Transplantate weisen einen Anteil von 16% auf und regionale Lappenplastiken zeigen mit nur,9% den geringsten Anteil. Bei 4,4% fehlen die Angaben. Obere Extremität 5 49,5 4 3 % 2 1 Dehnungs- / Mobilisationsplastik (52) p=,8 16,2 Lokale Lappenplastik (17) p=, 1 Regionale Lappenplastik (1) p=,927 27,6 Freie Transplantate (29) p=,4 5,7 f. A. (6) p=,51 Abbildung 18 Am häufigsten wurden die Dehnungs- und Mobilisationsplastiken (49,5%) verwendet. Freie Transplantate haben einen Anteil von 27,6% und lokale Lappenplastiken kommen noch auf 16,2%. Regionale Lappenplastiken zeigen einen Anteil von 1% und bei 5,7% der Fälle fehlen die Angaben.

23 23 Untere Extremität % ,3 Dehnungs- / Mobilisationsplastik (1) p=,545 9,7 Lokale Lappenplastik (3) p=,1 58,1 Freie Transplantate (18) p=, Abbildung 19 Die freien Transplantate haben im Bereich der unteren Extremität einen Anteil von 58,1%, gefolgt von den Dehnungs- und Mobilisationsplastiken (32,3%). Der Anteil der lokalen Lappenplastiken beträgt 9,7%. Stammregion % ,9 Dehnungs- / Mobilisations-plastik (14) p=,119 4,7 Lokale Lappenplastik (11) p=,916 7,4 f. A. (2) p=,451 Abbildung 2 Der Anteil der Dehnungs- und Mobilisationsplastiken am Stamm beträgt 51,9%. Die lokalen Lappenplastiken zeigen einen Anteil von 4,7% und bei 7,4% fehlten die Angaben. Genitalregion 8 72,2 6 % ,2 Dehnungs- / Mobilisations-plastik (4) p=,179 Lokale Lappenplastik (13) p=,5 f. A. (1) p=,818 5,6 Abbildung 21 Die lokalen Lappenplastiken sind im Genitalbereich mit einem Anteil von 72,2% vertreten. Einen wesentlich geringeren Anteil zeigen die Dehnungs- und Mobilisationsplastiken mit 22,2%, und bei 5,6% fehlten die Angaben.

24 24 B.4 REZIDIVE UND METASTASEN NACHBEOBACHTUNGSZEIT DER OPERATIV-BEHANDELTEN TUMOREN Von 126 Tumoren wurden 828 Fälle über einen Zeitraum von 2 Jahren im Klinikum Kassel nachbeobachtet. Mittlere Nachbeobachtungszeit: 2,35 Jahre Alle in der Auswertung als Nicht-Nachbeobachtet aufgeführten Fälle, wurden in Kooperation mit niedergelassenen Fachärzten in den jeweiligen Facharztpraxen nachbeobachtet, fallen jedoch so aus den Daten, welche im Klinikum Kassel erhoben worden sind, heraus. Man kann jedoch davon ausgehen, dass beim Auftreten von Rezidiven oder Metastasen diese Patienten wieder in das Klinikum Kassel zurück überwiesen worden wären. Um statistisch korrekt zu arbeiten, werden die nicht dokumentierten nachbeobachteten Fälle jedoch ausgeschlossen. Zur Betrachtung des gesamten Studienzeitraumes wird der Kaplan-Meier-Schätzer verwendet. Bei 37 aller nachbeobachteten und rein operativ behandelten Patienten traten Rezidive und bei 26 Patienten Metastasen auf, wobei pro Patient immer nur das erste Rezidiv/ die erste Metastase ausgewertet wurde, falls mehrere Rezidive/ Metastasen auftraten. B.4.1 Rezidive GESCHLECHTERVERTEILUNG Rezidivrate (2,35 J) K-M-Schätzer (1J) 1 8 8,2 7 % 6 4 4,8 3,8 2 M (26/539) W (11/289) Abbildung 22 Die Rezidivrate bei Männern beträgt 4,8% (K-M-S: 8,2%) und bei Frauen 3,8% (K-M-S: 7%). Die Rezidivraten für die mittlere Nachbeobachtungszeit von 2.35 Jahren sind entsprechend geringer. ZEITRAUM BIS ZUM AUFTRETEN DES REZIDIVS

25 25 Anzahl Rezidive im 1. Jahr im 2. Jahr im 3. Jahr Abbildung 23 Im vorliegenden Patientengut traten alle Rezidive innerhalb der ersten drei Jahre auf. So verteilten sich fast 9% der Rezidive auf die ersten beiden Jahre und 13,5% der Rezidive entwickelten sich im dritten Jahr. Der Mittelwert liegt bei,65 Jahren. LOKALISATIONEN DES PRIMÄRTUMORS MIT REZIDIV Rezidivrate (2,35 J) K-M-Schätzer (1J) 1 8 8,2 7,8 7,1 % 6 4,6 4,5 4,8 4 2 Kopf-Hals-Region (33/712) Obere Extremität (3/66) Untere Extremität (1/21) Abbildung 24 Die Rezidivraten sind an allen Lokalisationen trotz der unterschiedlichen Fallzahlen annährend gleich hoch. Lokalisationen ohne Rezidivbildung sind nicht aufgeführt.

26 26 GESCHLECHTERVERTEILUNG LOKALISATIONEN M Rezidivrate (2,35 J) K-M-Schätzer (1J) % ,8 8,5 6,3 7,8 11,1 14,3 Kopf-Hals-Region (23/478) p=,971 Obere Extremität (2/32) p=,698 Untere Extremität (1/9) p=,376 Abbildung 25 W Rezidivrate (2,35 J) K-M-Schätzer (1J) 1 8 7,9 % 6 4 4,3 2,9 5,6 2 Kopf-Hals-Region (1/234) p=,394 Obere Extremität (1/34) p=,78 Abbildung 26 Die K-M-Schätzer für 1 Jahre an der Kopf-Hals-Region liegen bei Männern bei 8,5% und bei Frauen bei 7,9%. An der Oberen Extremität zeigen Männer einen Anteil von 12% und Frauen einen Anteil von 5,6%. An der Unteren Extremität offenbaren Männer einen K-M-Schätzer von 14,3% und Frauen von %, weshalb auf eine graphische Darstellung verzichtet wurde. Die Rezidivraten für 2,35 Jahre fallen wie ausgewiesen entsprechend niedriger aus. Lokalisationen ohne Rezidivbildung sind hier ebenfalls nicht aufgeführt.

27 27 OP-UMFANG BEI DER THERAPIE DES PRIMÄRTUMORS Rezidivrate (2,35 J) K-M-Schätzer (1J) % 4 4,6 8 3,2 5,6 2 SA < 3cm (35/765) SA >= 3cm (2/63) Abbildung 27 Bei 8,% (K-M-S für 1 Jahre) der Tumoren entwickelte sich mit einem SA < 3 cm ein Rezidiv, und bei 5,6% (K-M-S für 1 Jahre) der Fälle entstand trotz eines SA 3 cm ein Rezidiv. Entsprechend geringer fällt die Rezidivrate für 2,35 Jahre aus. OP-TECHNIK BEI DER THERAPIE DES PRIMÄRTUMORS Rezidivrate (2,35 J) K-M-Schätzer (1J) 2 15,5 15 % 1 11,1 9,4 5,8 5 1,8 3,7 3,5 Dehnungs-/ Mobilisations- Plastik (6/339) Lokale Lappenplastik (11/312) Regionale Lappenplastik (1/9) Freie Transplantate (13/138) Abbildung 28 In dem untersuchten Patientengut zeigen freie Transplantate das höchste Risiko, ein Rezidiv zu entwickeln (9,4% / K-M-S: 15,5%). Die Dehnungs- und Mobilisatiosplastiken haben ein sehr geringes Rezidivrisiko (K-M-S für 1 Jahre: 3,7%). Bei den lokalen Lappenplastiken ist die Rezidivrate ebenfalls relativ gering (K-M-S für 1 Jahre: 5,8). Die Regionale Lappenplastik ist aufgrund der geringen Fallzahlen nicht auswertbar, wobei der K-M-S für 1 Jahre bei 5% liegt und nur vollständigkeitshalber aufgeführt wird. Bei sechs Rezidiven fehlten die Angaben über die Op-Technik.

28 28 TNM-KLASSIFIKATION DES PRIMÄRTUMORS Rezidivrate (2,35 J) K-M-Schätzer (1J) ,9 % 1 7,1 5,8 5 3,8 T1NM (29/757) T2NM (3/42) T3N1M (1/2) Abbildung 29 Die meisten Plattenepithelkarzinome (PEC) befanden sich bei Diagnosestellung im T1NM- Stadion. Es wird dennoch deutlich, dass höher-gradige Tumorstadien zu einer höheren Rezidivzahl führen. Die Daten für das T3N1M-Stadium sind nicht weiter auswertbar und zeigen bei der Rezidivrate für 2,35 Jahre einen Wert von 5. Bei 17 Tumoren fehlt die TNM-Einteilung, wobei dort 4 Rezidive auftraten. REZIDIVRATE Zeitraum (Rezidive / Tumoren Ges.) Rezidivrate Ø 2,35 Jahre (37/828) 4,5% Kaplan-Meier-Schätzer für 1 Jahre (37/828) 7,8% Kaplan-Meier-Funktion für 1 Jahre 1, Überlebensfunktion Zensiert,8 Kum. Rezidive,6,4,2, Monate Abbildung 3

29 29 SUBLOKALISATIONEN DER KOPF-HALS-REGION Eine Unterteilung der Kopfregion ist insofern interessant, als oftmals über so genannte Risikolokalisationen diskutiert wird. Die Analyse muss jedoch auch unter dem kritischen Aspekt gesehen werden, dass teilweise geringe Gesamtfallzahlen die Ergebnisse beeinträchtigen können. In der Diskussion muss daher noch geklärt werden, wie solche Aussagen bei anderen Autoren zustande gekommen sind, und wie diese dann mit unseren Ergebnissen verglichen werden können. 2 Rezidivrate für 2,35 Jahre Kaplan-Meier-Schätzer für 1 Jahre ,8 12,4 12,5 % 1 7,5 7,8 7,8 7,5 1,5 6,8 7,1 7,8 5 2,5 1,6 5 3,3 3,2 4,5 Unterlippe (2/216) Nase (6/122) Ohr (7/233) Stirnregion (3/14) Temporalregion (5/14) behaarte Kopfhaut (5/121) Oberlippe (1/14) Wange (3/154) REZIDIVRATE (37/828) Abbildung 31 Risikolokalisationen für Rezidive sind die Nase (K-M-S für 1 Jahre: 12,8%), die behaarte Kopfhaut (K-M-S für 1 Jahre: 12,4%) und die Temporalregion (K-M-S für 1 Jahre: 1,5%). Ohr, Stirn und Wange liegen im Bereich der Gesamtrezidivrate. Die Unterlippe schneidet besonders günstig im Bezug auf Rezidive ab, obwohl diese Sublokalisation die zweit-häufigste Anzahl von Tumoren aufweist. Die Enoralregion weist bei sechs Tumoren ein Rezidiv auf. Eine weitergehende Auswertung wurde jedoch aufgrund der geringen Fallzahlen nicht vorgenommen.

30 3 B.4.2 METASTASEN GESCHLECHTERVERTEILUNG Metastasenrate (2,35 J) K-M-Schätzer (1J) 8 6,2 6,3 6 % 4 3,2 3,1 2 M (17/539) W (9/289) Abbildung 32 Die Geschlechter weisen keine Unterschiede bezüglich der Metastasenraten auf. Die Ergebnisse sind nicht signifikant. ZEITRAUM BIS ZUM AUFTRETEN DER METASTASEN 2 Anzahl Metastasen im 1. Jahr im 2. Jahr im 3. Jahr im 4. Jahr im 5. Jahr Abbildung 33. Die Hälfte der Metastasen trat im ersten Jahr nach Entfernung des Primärtumors auf; Nach drei Jahren hatten sich im beobachteten Zeitraum von fünf Jahren 9% der Metastasen gebildet. Der Mittelwert liegt bei,92 Jahren.

31 31 LOKALISATION DES PRIMÄRTUMORS Metastasenrate (2,35 J) K-M-Schätzer (1J) ,1 11, % 6 5,3 5,8 4,8 5,3 4 2,9 3 2 Kopf-Hals-Region (21/712) Obere Extremität (2/66) Untere Extremität (1/21) Stamm-Region (1/19) Genital-Region (1/1) Abbildung 34 Regionen mit geringen Häufigkeiten von Plattenepithelkarzinomen erreichen beim Auftreten von wenigen Metastasen schon einen hohen Schätzwert, was z. B. auch die vergleichsweise hohen Anteile der unteren Extremität, des Stammes und des Genitalbereiches erklärt. Die K-M-S liegen im Genitalbereich bei 1%, im der Stammregion bei 11,1%, an der unteren Extremität bei 9,1%, in der Kopf-Hals-Region bei 5,3% und an der oberen Extremität bei 5,8%. Die Rezidivraten für 2,35 Jahre fallen entsprechend geringer aus. OP-UMFANG DES PRIMÄRTUMORS Metastasenrate (2,35 J) K-M-Schätzer (1J) 8 6 6,5 % 4 3,3 2,9 2 1,6 SA < 3cm (25/765) SA >= 3cm (1/63) Abbildung 35 Die K-M-Schätzer für 1 Jahre liegen beim SA < 3 cm bei 6,5% und beim SA > 3 cm bei 2,9%.

32 32 OP-TECHNIK DES PRIMÄRTUMORS Metastasenrate (2,35 J) K-M-Schätzer (1J) 1 9,1 7,6 % 5 3,9 3,8 4,3 2,1 Dehnungs-/ Mobilisations- Plastik (7/339) Lokale Lappenplastik (12/312) Freie Transplantate (6/138) Abbildung 36 Die freien Transplantate zeigen hinsichtlich der Metastasenrate einen Anteil von 4,3% (K-M-S für 1 Jahre: 9,1%), gefolgt von den lokalen Lappenplastiken (3,8% [K-M-S für 1 Jahre: 7,6%]) und den Dehnungs- und Mobilisationsplastiken (2,1% [K-M-S für 1 Jahre:3,9%]). Bei 39 Tumoren fehlen die Angaben, wobei bei einem ein Rezidiv auftrat. TNM-KLASSIFIKATION DES PRIMÄRTUMORS Metastaserate (2,35 J) K-M-Schätzer (1J) 35 33, % 15 11,9 16, ,5 5 T1NM (19/757) T2NM (5/42) T3NM (1/6) Abbildung 37 Das T1NM-Stadium zeigt eine niedrige Rezidivrate, das T2NM-Stadium hingegen eine deutlich höhere Metastasenrate. Das T3NM-Stadium weist eine deutlich überhöhte Metastasenrate bei sehr niedriger Fallzahl auf. Im Stadion T3N1M trat bei zwei Tumoren ein Rezidiv auf. Aufgrund der geringen Fallzahl wurde auf eine weitere Auswertung verzichtet.

33 33 METASTASENRATE Zeitraum (Metastasen/Tumoren Ges.) Metasasenrate Ø 2,35 Jahre (26/828) 3,1% Kaplan-Meier-Schätzer für 1 Jahre (26/828) 6,2% Kaplan-Meier-Funktion für 1 Jahre 1, Überlebensfunktion Zensiert,8 Kum. Metastasen,6,4,2, Monate Abbildung 38 Sowohl bei der Metastasenrate für 2,35 Jahre, als auch beim K-M-S für 1 Jahre, ergeben sich relativ niedrige Metastasenraten. Die Überlebensfunktion zeigt entsprechend ein sehr flaches Profil.

34 34 SUBLOKALISATIONEN DER KOPF-HALS-REGION Metastasenrate für 2,35 Jahre Kaplan-Meier-Schätzer für 1 Jahre 15 12,5 1 9,1 8,5 % 5 4,8 3,1 2,1 1,3 2,8 3,3 5,8 5,3 3,5 2,7 3,1 6,2 Unterlippe (6/216) Ohr (3/233) Nase (1/122) Stirnregion (3/14) Wange (5/154) behaarte Kopfhaut (2/121) Oberlippe (1/7) METASTASENRATE (26/828) Abbildung 39 Die höchsten K-M-Schätzer für 1 Jahre zeigen die Unterlippe (9,1%), die Wange (8,5%) und die Stirnregion (5,8%). Die behaarte Kopfhaut, die Nase und das Ohr weisen niedrigere K-M-Schätzer bezüglich des Metastasenrisikos auf (2,8% - 3,5%). Die Oberlippe zeigt bei sehr geringen Fallzahlen eine sehr hohe Metastasenrate. So beträgt der K-M-S für 1 Jahre 33,3%, was aus darstellungstechnischen Gründen außerhalb des Grafikbereichs liegt.

35 35 C DISKUSSION C.1 EPIDEMIOLOGIE Die Tumoren verteilen sich im eigenen Patientengut zu 64,1% auf das männliche Geschlecht und zu 35,9% auf das weibliche Geschlecht. Somit sind fast zwei Drittel der Plattenepithelkarzinome bei männlichen Patienten zu finden. Weitere Vergleichstudien in der Übersicht: Tabelle 3 Autor Studienzeitraum Fallzahl M W Lokalisationen M/W Eigene Studie ,1% 35,9% Alle 28,2% Dinehart et al ,3% 22,7% Alle 54,6% Dzubow et al ,4% 25,6% Alle 48,8% Møller et al ,8% 33,2% Alle 33,3% Baker et al % 27% Kopf und Hals 46% Holmkvist et al % 14% Nur Lippe 72% Friedman et al % 27% Nur Stamm und Extremitäten 46% 8,37,4,58,77,119 M W % ,1 Eigene Studie (1344) 35,9 73 Baker et al. (227) Holmkvist et al. (5) 14 77,3 Dinehart et al. (365) 22,7 Friedman et al. (63) 73 74, ,6 Dzubow et al. (414) 66,8 Moller et al. (211) 33,2 Abbildung 4 Im Vergleich mit den anderen Studien zeigen sich vor allem in der Differenz von Männern und Frauen deutliche Unterschiede. Mögliche Ursachen hierfür sind in den geringeren Fallzahlen und den teilweise selektierten Lokalisationsanalysen zu sehen. Zusätzlich könnte auch der Studienzeitraum eine Rolle spielen. Geht man davon aus, dass in erster Linie die UV-Strahlung für die Karzinomentstehung verantwortlich ist, so kann angenommen werden, dass Männer eine erhöhte Exposition mit der schädlichen UV-Strahlung aufweisen. Cohn und Takemiya et al. postulieren, dass für die Entstehung von Plattenepithelkarzinomen v. a. die Sonnenbrände in der frühen Kindheit verantwortlich sind. 27,141 Schon in diesem Lebensabschnitt

36 36 könnten Mädchen von der stärkeren und i. d. R. längeren Kopfbehaarung im Vergleich zu Jungen profitieren. Es kommt hinzu, dass Männer häufig schon in frühen Jahren von androgenetischen Haarausfall betroffen sind und in höherem Alter oftmals die Kopfbehaarung weitgehend verloren haben. Frauen mit spärlichem Haarwuchs bedecken den Kopf aus kosmetischen Gründen. Den Effekt, dass wiederholte UV-Belastungen die Entstehung eines Plattenepithelkarzinoms der Haut beschleunigen, wurde in Tierexperimenten nachgewiesen. 1,48,68,7,74,75,96-99,132 Da Männern oftmals eine berufsbedingte zusätzliche UV-Belastung aufzeigen, welche dazu beiträgt, dass die Gesamtstrahlendosis frühzeitig ein kritisches Niveau erreicht, begünstigt daher die Entstehung von Plattenepithelkarzinomen der Haut. ALTERSVERTEILUNG BEI ERSTDIAGNOSE Der Altersmedian liegt in dieser Studie bei 76 Jahren. Nach Geschlechtern unterteilt ergeben sich folgende Mediane: Männer: 75 Jahre; Frauen: 8 Jahre. Wie aus der Alterspyramide und den unterschiedlichen geschlechterspezifischen Medianen hervorgeht, erkranken Männer früher als Frauen an einem Plattenepithelkarzinom der Haut. Andere Studien geben leider keine geschlechterspezifische Altersverteilung an, so dass hier vergleichbare Daten fehlen. Im Bezug auf den Altersmedian beider Geschlechter, zeigt der Vergleich mit anderen Studien, dass sich der Altersmedian der vorliegenden Studie sehr gut mit den Ergebnissen vieler weiterer Autoren deckt. Einzig die Leitlinie Plattenepithelkarzinom der DDG gibt einen doch recht niedrigen Altersdurchschnitt an, wobei unklar ist, auf welche Daten sich diese Angabe stützt. Vergleichsstudien in der Übersicht: Studie Fallzahl Altersdurchschnitt (D)/ Altersmedian (M) Eigene Studie ( ) ,5 J (D) / 76 J (M) Leitlinie Plattenepithelkarzinom DDG - 7 J (D) Griffiths et al. (199-95) J (D) / 74 J (M) Baker et al. (199-95) J (D) Holmkvist. et al. ( ) 5 67 J (D) nur Lippenkarziome Petter G. & Haustein U-F ,5 J (D) Dinehart et al J (D) 8,17,37,69,77,123 Tabelle 4

37 37 Altersdurchschnitt Jahre , , Eigene Studie Leitlinie Plattenepithelk... Griffiths et al. Baker et al. Holmkvist et al. Petter et al. Dinehart et al. Abbildung 41 Holmkvist et al. und Dinehart et al. kommen auf einen vergleichsweise niedrigen Altersdurchschitt. Ein möglicher Grund für dieses Ergebnis bei Holmkvist et al. liegt sicherlich an der Tatsache, dass der Anteil an männlichen Patienten bei dieser Studie bei 86% lag, die Gesamtfallzahl sehr niedrig war, und dass es sich ausschließlich um Lippenkarzinome handelte. Wie aus den eigenen Daten hervorgeht, erkranken Männer oftmals früher als Frauen, was den niedrigen Altersdurchschnitt erklären könnte. Auch bei Dinehart et al. ist der Altersdurchschnitt relativ niedrig, was ebenfalls durch den hohen Anteil an männlichen Patienten in dieser Studie erklärt werden kann. Das durchschnittliche Alter bei Erstdiagnose in den weiteren Vergleichsstudien passt sehr gut zu der vorliegenden Untersuchung. Eine geschlechterspezifische Analyse wurde in keiner anderen Studie vorgenommen, womit direkte Vergleichsdaten fehlen. Wie schon erwähnt, kann davon ausgehen, dass Männer schon früher eine höhere kumulative Gesamtstrahlendosis erreichen als Frauen und somit früher und häufiger von einem Plattenepithelkarzinom der Haut betroffen sind. TNM-STADIEN 91,9% der Fälle befanden sich bei Erstbehandlung im T1NM-Stadium. Aufgrund dieser Verteilung muss die Frage gestellt werden, ob es sich hier um ein vorselektiertes Patientengut handelte, oder ob grundsätzlich die meisten Plattenepithelkarzinome in einem so frühen Stadium entdeckt und behandelt werden. Der Vergleich mit anderen Studien zeigt jedoch, dass die meisten Plattenepithelkarzinome der Haut in einem frühen TNM-Stadium entdeckt und behandelt werden können.

38 38 Bisher liegen nur sehr wenige Untersuchungen zur TNM-Einteilung des Plattenepithelkarzinoms der Haut vor, wie die nachfolgende Tabelle zeigt: Vergleichbare Studien sind: T-Stadium Eigene Studie ( ) Petter und Haustein Breuninger et al. (1988?) $ (1999?) # T1 91,9% (1235 Fälle) 82,6% (152 Fälle) 82% (261 Fälle) T2 4,4% (59 Fälle) 16,9% (31 Fälle) 16% (51 Fälle) T3,7% (1 Fälle),5% (1 Fall) 2% (6 Fälle) # :( Berechnung aus den Daten, da in der Veröffentlichung gleich nach metastasierten, rezidivierten und nichtmetastasierten/ nichtrezidivierten Tumoren unterteilt war, ohne das Gesamtkollektiv anzugeben./ Mittlerer NB-Zeitraum: 3J/ Beobachtungszeitraum unbekannt) $ ø NB-Zeitraum: 5J/ Beobachtungszeitraum unbekannt Tabelle 5 T1 T2 T ,9 82,6 82 % ,4 16,9 16,7,5 2 Eigene Studie (134) Petter & Haustein (184) Breuninger et al. (318) Abbildung 42 Unter der Voraussetzung, dass bei Petter und Haustein sowie Breuninger et al. die Tumoren immer im Stadium N und M waren, ist ein Vergleich mit den T1/2/3NM- Stadien möglich. Die meisten Tumoren in der vorliegenden Studie befanden sich im T1-Stadium, was die Annahme unterstützt, dass Plattenepithelkarzinome der Haut sich bei Erstdiagnose meist in einem sehr frühen Tumor-Stadium befinden. Die aktuelle Leitlinie Plattenepithelkarzinom der DDG steht jedoch der TNM-Einteilung kritisch gegenüber und bezeichnet diese als vereinfacht, da sie die Möglichkeiten für die Prognoseeinschätzung nicht ausnutze. Sie besagt, dass sich fast die Hälfte aller Tumoren in der T1 Kategorie und weniger als 1% in der T3 Kategorie befindet, was für die Prognoseeinschätzung nicht geeignet wäre. 17 Dies wird in der Rezidiv- und Metastasenanalyse nochmals ausführlicher diskutiert werden müssen. In der vorliegenden Studie beansprucht das T3NM-Stadium nur einen Anteil von,7%, was durchaus der Aussage der DDG im Bezug auf die Stadienverteilung bei Erstdiagnose entspricht.

39 39 C.2 LOKALISATIONEN Die häufigsten Lokalisation für Plattenepithelkarzinome in der vorliegenden Studie sind die Kopf- Hals-Region (85,6%), gefolgt von der Oberen Extremität und Unteren Extremität (8,3%/ 2,5%), der Stammregion (2%) und der Genitalregion (1,6%). Viele andere Studien geben ebenfalls den Kopf-Hals-Bereich als häufigste Lokalisation an, ebenso wie diverse Reviews und Leitlinien verschiedener Länder und Vereinigungen. 3,8,4,62,66,85,89,19,113,119,14 So beschreiben Johnson et al. in einem Clinical review aus dem Jahre 1992 unter Berufung auf weitere Autoren (Glass et al., Karjalainen et al., Lynch et al., McKnight et al., Swanbeck et al.) die Lokalisationshäufigkeiten wie folgt: Die Kopf- Hals-Region ist die am häufigste betroffene Region. Ihr folgen die Extremitäten und dann der Körperstamm. 62,85,89,19,113,14 Dies deckt sich sehr gut mit den eigenen Ergebnissen. Weitere vergleichbare Studien: Eigene Studie ( ) * M: 64,1% / W: 35,9% Møller et al. (195-59) 119 M: 66,8% / W: 33,2% Dinehart et al. ( ) 37 M: 77,3% / W: 22,7% Lokalisation % Fälle % Fälle % Fälle Kopf-Hals-Bereich 85, ,7% ,8% 36 Alle Extremitäten 1, % 4 12,6% 46 Stamm 2, 27 3,3% 7 1,9% 7 f. A ,7% 6 Gesamt * ohne Genitalregion 98,4* % 211 1% 365 Tabelle 6 Kopf-Hals-Bereich Alle Extremitäten Stamm ,6 83,8 77,7 % ,8 12,6 2 1,9 3,3 Eigene Studie (1322) Dinehart et al. (365) Moller et al. (211) Abbildung 43 Der Vergleich mit den oben aufgeführten Studien zeigt ein ähnliches Verteilungsmuster wie in der vorliegenden Untersuchung, obwohl diese weit weniger Fallzahlen vorzuweisen haben. Insgesamt ergibt sich ein Trend zu Lasten des Kopf-Hals-Bereiches, welcher mit zunehmenden Fallzahlen häufiger betroffen ist. Auch hier sind die sonnenexponierten Bereiche - auch schon bei geringen Fallzahlen - eindeutig in der Überzahl, was wiederum Rückschlüsse auf den hauptsächlichen Auslöser für das Plattenepithelkarzinom der Haut die UV-Belastung - zulässt.

40 4 GESCHLECHTERVERTEILUNG DER LOKALISATIONEN Die meisten Tumoren befanden sich in unserer Studie bei beiden Geschlechtern im Kopf-Hals- Bereich. Jedoch weisen Frauen fast 1% weniger Tumoren im Kopf-Hals-Bereich auf als Männer***, dafür aber 7,1% mehr Tumoren an der Oberen Extremität***. Beide Werte sind höchst signifikant. Andere Studien mit lokalisationsspezifischen Geschlechterverteilungen sind aufgrund der meist sehr geringen Gesamtfallzahl nur selten zu finden. Aus dem Jahre 1979 liegt eine Studie von Møller et al. vor, bei der die 211 Fälle auch nach Geschlecht unterteilt wurden, jedoch keine Unterteilung in OE und UE vorgenommen wurde. Dies führte zu folgendem Ergebnis: Eigene Studie ( ) * Møller et al. (195-59) 119 Region Männer % (Fälle) Frauen % (Fälle) Männer % (Fälle) Frauen % (Fälle) Kopf-Hals-Region 88,7% (764) 79,9% (386) 81,6% (115) 7,6% (49) Alle Extremitäten 7,7% (66) 1,8% (79) 15,6% (22) 25,7% (18) Stamm 1,7% (15) 2,5% (12) 2,8 % (4) 4,3% (3) Gesamt * ohne Genitalregion 98,1% (845) * 93,2% (477) * 1% (141) 1% (7) Tabelle 7 Auch hier sind die meisten Tumoren sowohl bei den Männern als auch bei den Frauen im Kopf- Hals-Bereich zu finden. Männer zeigen jedoch einen größeren Anteil an Kopf-Hals-Tumoren, und einen geringeren Anteil an Extremitäten-Tumoren als Frauen und vice versa. Die Verteilung entspricht dabei in der Kopf-Hals-Region annährend unserem Ergebnis. Unterschiede zeigen sich vor allem im Bereich der Extremitäten. Mögliche Ursachen hierfür könnten die sehr niedrigen Fallzahlen sein, welche schnell zu einer starken prozentualen Verschiebung führen. Eine statistische Signifikanzanalyse fehlt bei der Vergleichsstudie. Es ist jedoch interessant festzustellen, dass sich selbst bei der geringen Fallzahl, ähnliche Verteilungen wie in unserer Studie ergaben. Mann kann annehmen, dass im Kopf-Hals-Bereich die UV-Belastung am höchsten ist, was sich auch deutlich in der Verteilung der Lokalisationen der Tumoren widerspiegelt. Bei der geschlechterspezifischen Analyse fallen höchst signifikante Unterschiede bei Männer und Frauen, bezüglich der Kopf- Hals-Region und der Oberen Extremität auf. Mögliche Ursachen hierfür könnten wiederum in der unterschiedlichen Körperbehaarung der beiden Geschlechter, und in der erhöhten berufsbedingten UV-Exposition bei Männern gesehen werden. Zudem sollte man auf die unterschiedlichen Bekleidungsgewohnheiten von Männer und Frauen hinweisen. Frauen tragen häufiger ärmelfreie Kleidungsstücke als Männer, was eine zusätzliche UV-Belastung an der Oberen Extremität zur Folge

41 41 hat. Um diese Thesen zu bestätigen, müsste man jedoch soziologische Studien über die geschlechterspezifischen Lebensgewohnheiten hinzuziehen. Mit den signifikanten Werten der eigenen Studie können jedoch eindeutige Unterschiede der geschlechterspezifischen Verteilungen aufgezeigt werden, welche auch bei der Studie von Møller et al. zu erkennen sind. SUBLOKALISATIONEN DER KOPF-HALS-REGION Regionen, die besonders häufig von einem Plattenepithelkarzinom betroffen waren, sind das Ohr (2,3% / 233 Fälle), die Unterlippe (18,8% / 216 Fälle), die Wange (13,4% / 154 Fälle), die Stirnregion (12,2% / 14), die Nase (1,6% / 122) und die behaarte Kopfhaut (1,5% / 121 Fälle). Andere Studien zeigen folgende Verteilungen: Tabelle 8 Eigene Studie Dinehart et al. 37 Baker et al. 8 Sublokaisation % Fallzahl % Fallzahl % Fallzahl Behaarte Kopfhaut 1,5% 121 6,2% 19 2% 45 Stirnregion 12,2% 14 12,4% 43 1% 23 Schläfe 9% 14 3,6% 11 5% 11 Ohr 2, % 49 26% 59 Praeaurikulär - - 7,2% Retroaurikulär - - 2,6% Augenregion 1,7 19 7,2% Wange 13, ,1% 34 14% 32 Lippen 2% 23(Unter+Oberlippe) 6,2% 19 6% 13(nur Unterlippe) Nase und Perinasalregion 1, ,3% 62 3% 7 Kiefer und Nacken - - 5,6% 17 5% 11 Andere % 26 Gesamt % 227 1: Nur vergleichbare Lokalisationen aufgeführt 2: Neuberechnung aus den Daten, da keine Sublokalisationsauftrennung vorlag

42 42 Eigene Studie Dinehart et al. Baker et al % ,5 6,2 12,212, ,6 5 2,3 16 1,7 7,2 13, ,1 2 6,2 6 2,3 1,6 3 5,6 5 Behaarte Kopfhaut Stirnregion Schläfe Ohr Augenregion Wange Lippen Nase & Perinasal Kiefer & Nacken Abbildung 44 Die am häufigsten betroffenen Sublokalisationen sind die behaarte Kopfhaut und das Ohr. Beim Ohr findet man große Übereinstimmung mit den Vergleichsstudien, wohingegen die Daten bei der behaarten Kopfhaut deutlich abweichen. Des Weiteren zeigen sich große Unterschiede bei den Lippen. Diese haben in der vorliegenden Studie einen Anteil von 2%. Die Vergleichsstudien weisen wesentlich niedrigere Werte aus. Die am seltensten betroffenen Sublokalisationen in der Kopf-Hals-Region sind Kinn, Oberlippe, Hals- und Nacken- und Augenregion. Die enorale Lokalisation wurde aus der Analyse ausgeschlossen, da das Patientengut für diese Lokalisation nicht repräsentativ ist. Diese Hautareale sind aufgrund der Gesichtsanatomie vor den UV-Strahlen geschützt und deshalb weniger anfällig für Plattenepithelkarzinome der Haut. Auch hier liegen mögliche Ursachen für die teilweise sehr großen Unterschiede in den stark abweichenden Fallzahlen sowie auch in der Geschlechterverteilung (Beide Vergleichsstudien weisen einen höheren Anteil an männlichen Patienten auf). SUBLOKALISATIONEN NACH GESCHLECHT AUFGETEILT Bei einem Patiengut, das zu zwei Dritteln aus Männern besteht, kann man annehmen, dass sich die Sublokalisationsverteilung der Gesamtgruppe zu den männlichen Domänen verlagert. Es stellt sich die Frage, ob sich bei einer geschlechterspezifischen Analyse die Sublokalisationsverteilungen ändern.

43 43 Die häufigsten Sublokalisationen bei Männern und Frauen in der Übersicht: Tabelle 9 M W Sublokalisation Anteil % (Fälle) Anteil % (Fälle) Anteil % (Fälle) Behaarte Kopfhaut*** 15,1% (115) 1,6% (6) 13,5% (19) Stirnregion*** 8,6% (66) 19,2% (74) 1,6% (8) Ohr*** 26,7% (24) 7,5% (29) 19,2% (175) Wange*** 7,9% (6) 24,4% (94) 16,5% (34) Unterlippe*** 21,9% (167) 12,7% (49) 9,2% (118) Nase*** 7,6% (58) 16,6% (64) 9% (6) Gesamt: 87,8% (67) 82% (316) 5,8% (354) Die aufgeführten Sublokalisationenverteilungen sind alle höchst signifikant. Wie die Analyse zeigt, weisen Männer und Frauen deutliche Unterschiede bei Sublokalisationsverteilung auf: Die deutlichsten Unterschiede sind am Ohr und an der Wange festzustellen. Das Ohr ist deutlich häufiger bei Männern, die Wange deutlich häufiger bei Frauen betroffen. Auch die behaarte Kopfhaut und die Stirnregion zeigen eine über 1%ige Differenz zwischen den Geschlechtern. Unterlippe und Nase liegen knapp unter 1% im Unterschied. Die Haare spielen dabei als Schutzfaktor vor schädlichen UV-Strahlen sicherlich eine große Rolle, da Männer schon im frühen Alter von der androgenetischen Alopezie betroffen sein können. Frauen hingegen besitzen oft dichteres und längeres Haar, was sich offensichtlich auf die Tumorrate an dieser Sublokalisation auswirkt. Wie aus der Analyse ersichtlich ist, scheinen die Ohren ebenfalls von der weiblichen Kopfbehaarung zu profitieren. Männer tragen traditionell eher einen Kurzhaarschnitt, und somit sind die Ohren meist schutzlos den Sonnenstrahlen ausgesetzt. Bei der Unterlippe fördern auch noch weitere Einflüsse, wie z. B. der Nikotinabusus, zusätzlich zu der ohnehin schon prominenten Lage als Sonnenterasse die Entstehung von Plattenepithelkarzinomen der Haut. So liegt der Anteil der Unterlippentumoren von Frauen immerhin bei 12,7%, da auch hier schädliche Umwelteinflüsse wie z. B. Nikotinabusus eine Rolle spielen können. Es stellt sich die Frage, warum beim weiblichen Geschlecht vor allem die Wange, die Stirnregion und die Nase betroffen sind. Hier könnte wiederum der erhöhte Anteil an freiwilligen Sonnenbädern eine Rolle spielen, da in den letzten Jahrzehnten sonnengebräunte Haut als schick und jugendlich galt. Die häufigsten Lokalisationen bei Frauen sind somit vor allem im frontalen Gesichtsbereich zu finden, während bei Männern Sublokalisationen häufiger vorkommen, welche in der horizontalen Ebene den UV-Strahlen ausgesetzt sind. Dies könnte als Indiz für eine erhöhte unfreiwillige UV- Belastung bei Männern, und eine absichtliche und gezielte Sonnenbelastung bei Frauen gewertet werden. Dies bleibt jedoch vorerst Spekulation, da die Sonnengewohnheiten der Patienten nicht erfasst wurden.